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Publication number: BE541366A
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Description


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  Parmi lee coepoem 1113.1.1'&88 ioeao aswethésiques locaux figurent, en particulier, des esters para-amino benzoïques d'alcools aliphatiques inférieurs à groupement d'amine tertiaire ; ces esters sont administrés sous la forme de sels, le plus couramment sous la forme de chlorhydrates ; on utilise, en outre, en thérapeutique comme médicaments des arythmies cardiaques ou des   tachycardies   des corps très faiblement anesthésiques locaux qui dérivent des précédents 

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 et dans lesquels le groupement d'ester est remplacé par un groupement d'amide. 



   Or, la Demanderesse a trouvé que, par transforma- tion du groupement d'amine   juxtanucléaire   en groupement d'uréthane, il était possible d'augmenter considérablement le pouvoir anesthésique local des sels, en particulier des chlorhydrates, des bases à fonction d'éther-sel ou d'amide définies plus haut. 



   La présente invention comprend, en premier lieu, ¯à titre de produits industriels nouveaux, les bases répon- dant à la formule : 
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 ainsi que leurs sels, notamment leurs sels d'acides et plus particulièrement leurs chlorhydrates. 



   Dans la formule précédente, R1 désigne un radical alcoylique ou alcoylénique pouvant   .   comporter des substituants, notamment un radical phény- lique ou un atome de/chlore. 



  X désigne -0- ou -NH-, A .désigne un radical aliphatique saturé et bivalent, comportant au.moins deux atomes de carbone et dont la chaîne est droite ou ramifiée, R2 et R3 désignent des groupes alcoyliques inférieurs ou forment un hétérocycle avec N et Z désigne l'hydrogène ou un substituant tel qu'un groupe alcoylique inférieur. 



   Parmi les composés répondant à la formule précéden- te, l'invention comprend plus   particulièrement   ceux pour lesquels : - 
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 EMI3.1 
 
Les composés les plus importants pour la théra- peutique, en raison du pouvoir anesthésique local considé 1- blement exalté (5 à 20 fois plus grand selon les   case-le   mesure étant faite d'âpres le test de Régnier sur la cornée du lapin) par rapport à celui du composé correspondant à groupement d'amine primaire non transformé en groupement d'uréthane, sont les chlorhydrates des para-(carbututoxy, carbo-isobutoxy et carbo-bnezyloxy-amino) benzoates de ss-diéthylamino éthyle et des para-(carbobutoxy, carbo- isobutoxy et carbo-benzyloxy-amino benzoates de   @-dibutylami-   no   propyle.   En outre,

   les ss-diéthyl-amino éthylamides des acides para-(carbo-carbo-butoxy et carbo-benzyloxy-amino) benzoïques ont une action anesthésique locale supérieure à celle de la   procaine   alors que la prooaïne-amide dont ils dérivent est presque dépourvue de cette propriété. 



   D'une façon générale, les chlorhydrates sont des composés blancs, ,bien cristallisés, à point de fusion défini. 



  Ceux qui dérivent du chlorhydrate de   procaïne   par remplace-   @   ment du groupe'   juxtanucléaire   NH2 par le groupe   ROOCNH   ont une solubilité dans l'eau et dans l'alcool qui croit      

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 avec l'alourdissement du radical R1. Ainsi,   pour R   = CH3, le composé est peu soluble dans l'eau et dans l'alcool, tandis que le composé correspondant à R1 = CH3-(CH2)4CH2 est soluble dans l'eau et dans l'alcool en toutes propor- tions. Ceux qui dérivent de la "Butelline" (chlorhydrate du para-amino benzoate   de )6   -dibutylamino propyle) sont peu solubles dans 1 eau à froid et très solubles à chaud.

   Enfin, pour les chlorhydrates dérivant similairement du chlorhydrate de procaine-amide (chlorhydrate de   la;9     -diéthylamino   éthyl- amide de l'acide   p-aino   benzoïque), la solubilité dans l'eau, très faible pour R1 = CH3, augmente/rapidement avec l'alour- dissement du-radical R1; dans le cas de ces derniers composés, il est remarquable que le pouvoir anesthésique local, très fortement diminué lors du passage de la procaïne à la procaïne-amide, reprenne une valeur au moins égale et le plus souvent supérieure à celle de la procaïne lors de la transformation du   groupem ent     juxtanucléaire   d'amine primaire en groupement d'uréthane. 



   La présente invention comprend en outre un procédé de préparation de nouveaux,dérivés de bases anesthésiques lo- cales, qui peut être   àussi   regardé comme un procédé d'amélio- ration du pouvoir anesthésique local de ces bases, procédé suivant lequel on fait réagir, en solution' aqueuse, un chloro- carbonate   d'alcoyle'   R1-O-C-Cl avec un selsoluble dans 
0 l'eau, de préférence le chlorhydrate ou le sulfate, de la base 
 EMI4.1 
 produit de réaction le chlorhydrate de la base répondant à la formule donnée au début du présent mémoire. On peut aussi exécuter cette réaction en présence d'un solvant organique (tel que le benzène) chimiquement inerte à l'égard des réactifs et du produit de réaction, .

   On peut également fixer, d'une manière semblable,   ,, -) le   radical R1OCO sur l'acide para-amino benzoïque non estérifie 

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 et estérifier ensuite l'acide benzoïque à fonction uréthane ainsi obtenu. 



   Dans les deux cas, on peut transformer le groupe -NH2 (ou   NHZ)   en groupe d'isocyanate -NCO et faire agir ensuite   l'alcool   R1-OH. 



   Les exemples suivants illustrent   1''invention.   



  EXEMPLE 1 : 
 EMI5.1 
 Chlorhydrate du para-(carbobtoxy-amino) benzoate de ss-diéthylamino éthyle. 



   A une   solution   de   11   g (0,04 molécule-gramme) de chlorhydrate de procaïne   dans   40 cm3 d'eau chauffée à 45-50 , on ajoute 5,5 g (0,04 molécule-gramme) de chloro-      carbonate' de butyle. 



   On agite cette solution mécaniquement pendant   ,'eux   heures.La solution limpide es   -.lors   abandonnée deux h - es à la glacière : un précipité blanc, cristallisé, se sépare. 



   Après essorage, lavage à l'eau et séchage sur de l'anhydride phosphorique, on recueille 12,6 g d'un composé cristallisé et blanc qui, après une seule recristallisation dans l'eau, fond à. 157  % Ci calculé = 9,53   Analyse :   % Cl trouvé = 9, 29 EXEMPLE   2 :   
Chlorhydrate du para-(carbométhoxy-amino) benzoate de   -dibutylamino   propyle. 



   A une solution de 7,1 g (0,01 molécule-gramme) de sulfate de   "Butellinell   dans 30 cm3 d'eau chauffée à 50 , on ajoute 1,9 g   (0,02     molécule-gramme)   de   chlorocarbonate   de méthyle. 



   On agite mécaniquement pendant deux heures. Au bout de 20 minutes d'agitation, un compo'sé blanc apparaît au sein de la solution. Apràs un repos d'une heure à la glacière, 

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 on essore le composé formé, on le lave à l'eau et on le sèche sur de l'anhydride phosphorique. On recueille 7,1 g d'une substance cristallisée, légèrement jaunâtre, et qui, après une seule recristallisation dans 1'eau, fond à 179  
Analyse % Cl calculé : 8,86 
Analyse: % Cl trouvé : 8,90 
L'acide chlorhydrique dégagé au cours de la réaction déplace l'acide sulfurique par une réaction de double décomposition, le chlorhydrate étant très peu soluble dans l'eau à froid, le sulfate, par contre, y étant très soluble. 



  EXEMPLE 3      
 EMI6.1 
 Chlorhydrate de la -âiéthylamino-éthyla,:nxd2 de l'acide para-(carba- -ch'oréthoxy=^min benzoïque. 



   A une solution de 2,75 g (0,01 molécule-gramme) de chlorhydrate de procaine-amide dans 15 cm3 d'eau chauffée à 50 , on ajoute 1,5 g (0,01 molécule-gramme) de chloro- carbonate de ss-chloréthyle; on agite mécaniquement pendant deux heures et demie. 



   La solution devenue limpide est abandonnée deux heures à la glacière'sans qu'aucune précipitation ne se produise. 



   On chasse alors l'eau au bain-marié,, sous vide. 



  L'huile restante, triturée dans    quelques   cm3 d'alcool absolu, se solidifie en une masse cristallisée et blanche ;on l'esso- re, on la lave à l'alcool et on la sèche sur de l'anhydride phosphorique. 



   On recueille 2,7 g du composé qui, après une seu- le recristallisation dans l'alcool absolu, fond à 154 . 



   Analyse : % CI (ionisable) calculé =   9,64   % Cl (ionisable) trouvé = 9,53      

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 De la même manière, on peut préparer les chlor- hydrates dont les points de fusion sont indiqués dans le tableau suivant : les chlorhydrates y sont caractérisés par les significations des lettres de la première formule du début de la description., 
 EMI7.2 
 R X ; . A : R2 = R3-: Point de fusion -CH5 ; -0.. -CH .CH2- -c2x i99  -CH2.CH3 ; -id-; -id- -id- 1710 -CH2.CH2cl 1 @ -id- -id- -id- 159  -(CH2)3CH3 e -id- . -id- : -id- : 1570 ..

   (CR2) 3CH3 s -ia- .; -id- -id..; 1570 -CH2.CH(CH3)2: @ ooid- -id- .; -id- : 1440 -(CH2)4.CH3 : 1 * -id- -id- 'é -id- 1440 r:: . ,. -id- O -id- ' O 155  (CH 2) .CH3 : !"id- -id- : -id- 1330 -CH2.C&H : -id- -id- .; -id. 158  .... --- -CH 3 .@ o@ < 0 id ;...CH2.CH2.CH2..,; ,..c4H9;, 1790 -CH2.CH3 : -id- : -id- -id- : 154-15Ô  -CH2..CHCl . -id- '. -id- os -id- 1470 <j ': -ià- : j -ià- : , . -id- : . 152  -(CH2)3CH3 : -xd- : -id- -id- : 1520 -CH2CH (CH3) s -id- -id- -id- 1630 - (CH?)4.cH3 : : -id-, ,; " -iâ- -id- 1450 - (CH2) 5- CH3 Î - 1&-, >, -id- -zd- : 1290 -CH2.C6H5 'l -ià- -id- .;- -id- : . 1310 ..... 



  -CH3 .: -NH- : -CH2.CH2- -CH5 : 2230 -CH2.CH3 >µ * -ià- -id- -id- : 174-175  -cH2.cH2cl . -ia- -id- -ia- . 1540 - (CH2) 3 . CH3 . 1 * -id- .. -id- 1 . * -id- 1440 -CH2.CH(CH3)2: -id- : -id- . -id- : 1570 -CH2.C6H5 -id- :. -id.. -id-; 173..174  -CH @C H .... 173 1740 
 EMI7.3 
 Il est possible, , partir des chlorhydrates, de " 
 EMI7.4 
 libérer les bases, par exemple par traitement au carbonate de 

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 sodium, mais elles se présentent sous la forme de produits non distillables.

Claims

R E V E N D I C A T I O N S 1. Les bases répondant à la formule - EMI8.1 .dans laquelle : R1 désigne un radical alcoylique ou alcoylénique pouvant comporter des substituants, notamment un radical phé- nylique ou un atome de chlore, X désigne-0- ou-NH-, A désigne un radical aliphatique saturé et bivalent, com- portant au moins deux atomes de carbone et dont la chaîne est droite ou ramifiée, R2 et R3 désignent des groupes alcoyliques inférieurs @u forment un hétérocycle avec N et Z désigne H ou un substituant tel qu'un groupe alcoylique .inférieur, ainsi que les sels, notamment les sels d'acides et spéciale- , ment les chlorhydrates, de ces bases.

2..-Les. para-(carbo-butoxy, carbo-isobutoxy et carbo-benzyloxy-amino) benzoates de/3 -diéthylamino éthyle et leurs chlorhydrates.

3. Les parà-(carbo-butoxy, carbo-isobutoxy et carbo-benzyloxy-amino) benzoates de Ó-dibubylamino propyle et leurs chlorhydrates, 4. Les/3 -diéthylamino éthylamines des acides para-(carbo-butpxy et carbo-benzyloxy-amino) benzoïques et leurs chlorhydrates: 5. Procédé de préparation des chlorhydrates des 'bases répondant à la formule dans'la revendication 1, <Desc/Clms Page number 9> caractérisé par le fait qu'on fait réagir, en solution EMI9.1 aqueuse, un chloro-carbonate d'alcoyle R-0-Ç-Cl avec un 0 sel soluble dans l'eau, de préférence le chlorhydrate ou le R2 sulfate de la base HZN -rX-A-N'R3 ., puis on isole \#-/ R3 du produit de la réaction le chlorhydrate cherché.

6. Modification du procédé selon la revendication 5, caractériséepar le fait qu'on opère en présence d'un solvant organique inerte tel que le benzène.

7. Modification du procédé selon la revendication 5 ou la revendication 6, caractérisée par le fait qu'on EMI9.2 fait réagir d'abord le chloxo-carbonate R.-O-0-01 avec l'acide para-amino benzoïque HZN-' ¯.,,-OH, puis on 0 estérifie le dérivé d'acide benzoïque RI-0-C-N--u-C-OH 6 Z ainsi obtenu.

8. Modification du procédé suivant l'une quel- conque des revendications 5 à 7, caractérisée par le fait EMI9.3 qu'au lieu de faireôgir le eh3.oro.carbo:nate Rl.-0-C-Cl, on il transforme d'abord le groupe NH2 ou NHZ en groupe d'isocya- nate NCO selon une méthode connue, puis on fait réagir le phényl isocyanate obtenu avec l'alcool Rl-OH.

9. Procédé de préparation des bases définies dans la revendication 5, caractérisé par le fait qu'on fait réagir le chlorhydrate obtenu suivant l'une quelconque des revendi- cations 5 à 8 avec du carbonate de sodium.