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PROCEDE POUR L'OBTENTION D'UNE NOUVELLE IMIDAZOLINE ET DE SES SELS,
ET PRODUITS CONFORMES A CEUX OBTENUS PAR CE PROCEDE.
La présente invention a pour objet l'obtention de la 2-([alpha]-phényla- minoéthyl)-imidazoline, de formule :
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ainsi que de ses sels.
Ces nouveaux composés se distinguent par leur action particuliè- re sur le coeur; c9est ainsi qu'en les faisant agir sur le coeur des homéo- thermes, on observe une forte dilatation des vaisseaux coronaires et une accé- lération du rythme cardiaque, ces composés peuvent trouver des applications thérapeutiques
On connait déjà différentes 2-phénylaminoalcoylimidazolines, par exemple la 2-phénylaminométhyl-imidazoline qui est en premier lieu comparable au nouveau composé faisant l'objet de la présente invention. Il est connu, que cette imidazoline exerce une forte action sur la pression artérielle et sur les vaisseaux. A cet égard la nouvelle imidazoline de la présente invention ne possède cette propriété que dans une mesure plus faible.
Par contre la de- manderesse a constaté que son action sur le coeur,en ce qui concerne la dila- tation des vaisseaux coronaires,est quatre fois plus forte que celle de la 2-phényl-aminométhyl-imidazoline et quelles est dix fois plus forte en ce qui concerne la tachycardieo
Le procédé de préparation de la nouvelle imidazoline conforme à la présente invention est caractérisé en ce qu'on fait agir un ester réactif de la 2-[alpha]-oxyéthyl)-imidazoline sur l'aniline ou sur l'un de ses dérivés N- métalliques, tels que ses dérivés N- alcalins, par exemple son composé de N-sodium ou de N-lithiumo
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Comme esters réactifs de la (o( oyéthyl)imidazoh.ne9 on emploie- ra particulièrement ceux d'acides forts, minéraux ou organiques,
par exemple ceux des hydracides halogénés, ou des acides alcoyl= ou aryl-sulfoniques.
Ces esters peuvent être utilisés aussi bien sous forme de bases que sous for- me de leurs sels, La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absen- ce de diluants et/ou d'agents de condensation ou de catalyseurs, tels que l'io- dure de sodium.
Une variante du procédé de l'invention est caractérisée en ce qu'on
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fait réagir l'acide Q(=phénylamino=propionique ou l'un de ses dérivés à la fonc- tion acide, avec,l'éthylène=.diamine, ou avec un composé pouvant être transfor- mé en éthylène-diamine par- aetion de l'ammoniaqueou avec un N-dérivé réactif de l'éthylènediamine, avec formation directe ou par degrés du noyau imidazoli-
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nique.
Comme dérivés fonctionnels de l9acde O(phénylaminopropion.quey on peut employer ses imidoéthers, ses imidohalogénures, ses thioimidoéthers, ses thio-
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amides, ses amides, ses esters9ses. halogénures, ses amidines et son nitrileo Au lieu d'utiliser les dérivés à la fonction acide eux-mêmes comme produits- initiaux, on peut aussi opérer, suivant l'invention, de telle façon que ces dérivés se forment au cours de la réactiono Si l'on fait réagir directement le nitrile sur l'éthylènediamine ou sur ses dérivés, on effectue la réaction de préférence en présence d'hydrogène sulfuré ou de substances pouvant donner de l'hydrogène sulfuré, tel que le sulfure de carbone.
La réaction du nitri-
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le avec l'éthylënediamine peut aussi être effectuée en utilisant cette derniè- re sous formW-û9ün de ses monoseiso ''Somme composés transformables en éthylè- nediamine par action de l'ammoniaque? on peut mentionner par exemple l'aminoé- thanol et ses esters, et les dihalogénures d'éthylène. Dans ce mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention, on doit travailler, selon les composés réagissants, en présence d'ammoniac ou de substances pouvant donner de l'ammo- niac.
Les N-dérivés réactifs de l'éthylènediamine utilisés suivant le procédé de la présente invention sont ceux qui réagissent avec formation d'i- midazolines non substituées à l'azote, par exemple l'éthylène-uréeo Lorsqu'on effectue le procédé- de la présente invention par degrés,. on transforme par
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exemple l'acide c(-phénylaminopropionique ou l'un de ses dérivés fonctionnels au groupe acide, par réaction, sur de l'éthylène-.diamine, en éthylènediamine acylée correspondante, à partir de laquelle on forme le noyau d'imidazoline par élimination d'eau, par exemple au moyen d'oxyde de calcium,
Les conditions opératoires peuvent différer selon les produits de départ utilisés.
Ainsi on peut effectuer la réaction en présence ou en l'absence de diluants et/ou d'agents de condensation, à des températures plus ou moins élevées et à différentes pressions. On peut alors éliminer en même temps les produits- secondaires formés., tels que l'eau, par distillation azéc- tropique. On peut aussi utiliser un excès de l'un des composés réactionnels,
Selon le mode de mise en oeuvre adoptée on obtient la nouvelle imidazoline soit sous forme de base, soit sous forme d'un de ses sels.
A par- tir de la base, on peut préparer les sels, par exemple- ceux des hydracides ha- logénés, des acides sulfurique, nitrique, phosphorique, thiocyanique, acétique, propionique, oxalique, malique, citrique, benzoïque, méthane-sulfonique, étha-
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nesulfonique, oxyéthanesulfonique, bensènesulfonique ou toluènesulfoniqueo
Les matières premières utilisées conformément au procédé de l'in- vention, sont en partie connues ou peuvent être préparées par des procédés en eux-mêmes connus
L'invention concerne aussi à titre de produits industriels nouveaux et dans la mesure ou ils ne sont pas employés en thérapeutique humaine : ci-dessus; a) les composés et leurs sels obtenus d'après le procédé défini
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b) la 2=( phénylaminoéthyl)mimidazoline, de formule :
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et ses sels.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples suivants.
Entre "parties en poids" et "parties en volume" existe le même rapport qu'en-
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tre le gramme et le centimètre-rube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
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25 parties en poids de dichlorhydrate de 19imidométhyléther de l'acide 0-phénylaminopropionique (obtenu par exemple par action de l'acide chlor- hydrique sur un mélange en quantités équivalentes du nitrile de l'acide [alpha]-phé- nylaminopropionique et d'alcool méthylique, en solution dans du chloroforme), sont introduites, en refroidissant à la glace,dans une -solution alcoolique de 6,5 parties en poids d'éthylène-diamineo Ce mélange est agité pendant une de- mi-heure à environ 10 , puis porté lentement à l'ébullition et maintenu une heure à cette température.
Après avoir refroidi, la masse est neutralisée à l'acide chlorhydrique'dans de l'alcool,, Par addition d'acétate d'éthyle ou
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d'éther, le chlorhydrate de la 2=(phénylami.noéthyl)=.midazoline formé cris- tallise en cristaux incolores, facilement solubles dans l'eau. Après recris- tallisation dans l'alcool isopropylique, ces cristaux fondent à 206 - 207 .
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Au lieu du dichlorhydrate de l'imidométhyléther de l'aeidc-o phé nylamino-propionique, on peut utiliser l'imidoéther d'un autre alcool, ou en- core un thioimidoéther., A la place du dichlorhydrate, on peut traiter l'imi- doéther à l'état de base libre, éventuellement en présence d'un sel de l'éthy- lènediamine, ou un autre sel de l'imidoéther, tel que dibromhydrateo
Exemple 2.
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16,9 parties en p'oids du chlorhydrate de la 2-( i( chloréthyl;-mi- dazoline sont. chauffées pendant 4 à 6 heures, au bain d'huile, à 135 - 145 , avec 23,2 parties en poids d'aniline et 1,0 partie en poids d'iodure de so-
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dium. Après refroidissement à environ 80 , on ajoute 150 parties en volume d'eauo Le liquide formé est neutralisé à froid, en présence de tournesol com- me indicateur, à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium, puis extrait à l'éther. La solution aqueuse restante est filtrée avec du charbon, puis éva- porée à sec dans le vide.
Du résidu on extrait par-dissolution dans l'alcool
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iso-propylique chaud, le chlorhydrate de la 2m(ophéylaminoéthyl)imidazoline formé, Par refroidissement, celui-ci se sépare sous forme de cristaux incolo- res, fondant à 206- 207 , identiques à ceux décrits dans l'exemple 1.
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Dans la réaction ci-dessus le chlorhydrate de la 2-t-chloréthyl)- imidazoline, peut être remplacé par un chlorhydrate d'une autre 2m(ot halogéne- éthyl)-imidazoline. On peut également utiliser la base libre ou un autre sel.
Exemple 3.
.20. parties en poids du chlorhydrate de l'amidine de l'acide[alpha]-phé-
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nylaminopropioniqus (F o l9?,ne,.7,98) ( obtenue/par action .de l'ammoniac sur l'i- mido-éther mentionné à l'exemple 1), sont chauffées pendant 6 heures à l'ébul- lition avec 6,5 parties en poids d'éthylènediamine en solution alcoolique.
Lorsque la réaction est terminée, la solution est neutralisée en présence de tournesol comme indicateur, à l'aide d'une solution alcoolique d'acide chlor- hydrique, puis est filtrée pour éliminer ce qui n'est.pas dissous, et on pré-
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cipite le chlorhydrate de la 2m(phénylaminoéthyl)mimidazoline sous forme cris- tallisée, par addition d'acétated-léthyle. Ge chlorhydrate est identique au composé obtenu dans les exemples 1 et 2.
Exemple
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18 parties en poids de la thîaâmîde de l'acide 0\-phénylaminLC- pr:opipniquEl1t'. 6,5 parties en poids d'éthylènediamine et 10 parties en volu- me d'alcool sont chauffées 3 heures à reflux au bain-marie, puis-deux heu- res sous pression réduite. La masse réactionnelle est faiblement acidulée
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par de l'acide chlorhydrique dilué, la solution est débarrassée d'une petite quantité de substance non dissoute, à l'aide de chlorure de méthylène, et la phase aqueuse est évaporée à sec sous vide. Par recristallisation du résidu dans de l'alcool isopropylique ou dans un mélange d'alcool et d'acétate d'é- thyle, on obtient le chlorhydrate de la 2-([alpha]-phénylaminoéthyl)-imodazoline (F206 - 207 ).
Exemple 5.
On introduit 2,2 parties en poids d'hydrogène sulfuré dans une solution, refroidie par un mélange de glace et de sel, de 29,2 parties en poids du nitrile de l'acide[alpha]-phénylaminopropionique, 15 parties en poids d'é- thylènediamine et 100 parties en volume d'alcool et l'on abandonne le tout dans un.récipient fermé, dans une atmosphère d'azote, à 25 - 35 , pendant 40 heures environ. Le solvant est ensuite séparé par distillation.et remplacé par de l'alcool frais qui est à nouveau distillé, finalement sous vide. On neutralise le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué et extrait à l'éther la. fraction non basique.
La solution aqueuse est évaporée sous vide et on ex- trait le chlorhydrate de l'imidazoline formée, par dissolution dans l'alcool.
Après évaporation du solvant et recristallisation du résidu dans un mélange d'alcool et d'acétate d'éthyle, on obtient le chlorhydrate de la 2-phényl- aminoéthyl)-imidazoline (F. : 206 - 207 ).
Dans cette-réaction il est possible de remplacer l'hydrogène sul- furé par une quantité correspondante de sulfure de carbone ou par tout autre produit capable de fournir de l'hydrogène sulfuré.
A la place de l'éthylènediamine et d'hydrogène sulfuré, on peut utiliser une quantité correspondante d'un de ses monosels, par exemple de mo- nochlorhydrate ou de monotoluènesulfonate, éventuellement en présence d'un peu d'éthylènediamine libre,.
REVENDICATIONS.
1. - Un procédé de préparation d'une nouvelle imidazoline et de ses sels, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un ester réactif de la'2- ([alpha]-oxyéthyl)-imidazoline sur l'aniline ou sur l'un de ses composés N-métalli- ques, ou que l'on fait réagir l'acide[alpha]-phénylaminopropionique ou l'un de ses dérivés fonctionnels à la fonction acide, sur l'éthylynediamine, ou sur un con- posé transformable, en éthylènediamine au moyen'.d'ammoniac, ou sur un dérivé à l'atome d'azote susceptible de -réagir de l'éthylènediamine;
avec formation di- recte ou par degrés du noyau imidazolinique et qu'on transforme le cas échéant le composé imidazolinique obtenu en ses sels.
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