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La présente invention a pour objet des alpha, alpha-diphényl- bêta-amino-propanols répondant à la formule générale 1 annexée (dans laquelle chacune des lettres R1 et R2 désigne un atome dhydrogène ou d'halogène, ou un groupe hydroxylique, un groupe alcoylique ou alcoxylique à bas poids moléculaire ou un groupe benzyloxylique et -Ne: représente un noyau hétérocyclique hydrogéné) et les sels d'addition d'acides à ces composés; elle a également pour objet un procédé de préparation de ces corps.
On a déjà proposé de préparer des gamma-tertio-amino-alpha. alpha-diphényl-propanols, qui constituent des antispasmodiques importants, en faisant réagir des esters bé'ta-tertio-amino-propio- niques avec un halogénure de phényl-magnésium ( voir le brevet
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français no. 883.539 en date du 26 mai 1942). De plus, on a déjà proposé de préparer ces composés par transformation d'esters di- alcoyl-amino-carboxyliques ( voir le brevet français no. 828.495 en date du 5 décembre 1936).
Or,la demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir des composés précieux pour la thérapeutique en faisant réagir un halogénure de phényl-magnésium, de la manière connue, avec une phényl-éthyl- cétone ou un ester propionique à substituant basique dans la posi- tion alpha, en l'espèce un radical hétérocyclique saturé, les radicaux phényliques des composés utilisés pouvant comporter des substituants tels qu'un atome d'halogène, un groupe alcoylique ou alcoxylique à bas poidsmoléculaire ou un groupe benzyloxylique, et, le cas échéant, en séparant le radical benzylique des substituants benzyloxyliques pouvant être éventuellement présents.
Les phényl-éthyl-cétones à substituant basique que l'on utilise comme matières premières dans le procédé objet de l'invention peuvent être obtenues, par exemple, par traitement de propiophénones avec du brome puis réaction des produits obtenus avec une base hétérocyclique. Les radicaux phényliques des propiophénones peu- vent comporter différents substituants dans des positions diver- ses. Comme radicaux phényliques, on mentionnera,à titre d'exemples, les radicaux phényliques, ortho, méta et para-chloro-phényliques, ortho,méta et para-hydroxy-phényliques, 3 et 4-toluyliques, 2.4-diméthoxy et 3.4-diméthoxy-phényliques, 3-éthoxy-phénylique et 4-benzyloxy-phénylique.
Comme baes hjtérocycliques, entrent en ligne de compte, par exemple la pipéridine, la pyrrolidine, la morpholine et la 1.2.3.4.-tétra- hydro-isoquinoléine.
Ainsi qu'il a été dit plus haut,, on fait réagir les phényl-éthyl- cétones à substituants basiques avec des composés de Grard.
Un autre mode d'exécution du procédé objet de l'invention consiste à utiliser, comme matière première, un ester propionique à
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substituant basique que l'on peut obtenir, par exemple, en faisant réagir un ester alpha-bromo-propionique avec une des bases hétéro- mentionnées cycliques/ci-dessus et en soumettant cet ester à la réaction de Grignard.
Comme composés de Grignard, on peut se servir d'halogénures de phényl magnésium avec ou sans substituants, les radicaux phényli- ques de ces composés pouvant porter les substituants mentionnés ci-dessus.
Si les composés obtenus selon le procédé de l'invention sont substitués dans les radicaux phényliques par des groupes benzyloxy- liques, on peut séparer les groupes benzyliques, par exemple, par réduction catalytique avec formation des composés hydroxy-phény- liques correspondants.
Les bases obtenues sont susceptibles d'être transformées en sels correspondants par réaction avec des acides minéraux ou organiques.
Comme acides minéraux, on mentionnera, par exemple, des hydracides halogénés tels que l'acide chlorhydri que, l'acide bromhydrique et l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide amidosulfonique. Comme acides organiques,on utilisera, par exemple, les acides formique, acétique, malonique, lactique, maléique, malique, citrique, benzoïque, salicylique, para-amino salicylique, acéturique, phénol-sulfonique, hydroxy-éthane sulfo- nique et éthylène diamine tétracétique.
Les composés obtenus selon le procédé de la présente invention constituent des médicaments précieux qui se distinguent par leur excellente action calmante sur la toux. Ces composés toutefois, fait suprenant, n'exercent aucun effet analgésique, cornue on aurait dû le supposer vu les publications antérieures.
Quant à leur action calmante sur la toux, les composés obtenus selon l'invention sont supérieurs à ceux d'une structure analogue, par exemple les composés correspondants appartenant à la série des étn@@ols. C@tte efficacité particulière, en association avec une
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faible toxicité, dépend de la structure des produits obtenus selon l'invention,cornue il résulte de l'essai comparatif suivant du -2 chlorhydrate de l.l-diphénylpipéridino-éthanol-(l) et du chlorhy-
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drate de 1.1-diphényl-2"pipéridino-propanol-(1).
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Préparation <SEP> : <SEP> Toxicité <SEP> pour <SEP> la <SEP> souris <SEP> en <SEP> : <SEP> Action <SEP> calmante
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<tb> : <SEP> injection <SEP> intraveineuse, <SEP> sur <SEP> la <SEP> toux <SEP> (chez
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<tb> : <SEP> dose <SEP> mortelle <SEP> minimum <SEP> le <SEP> chat; <SEP> injection
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<tb> Voir <SEP> formule: <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 3 <SEP> mgfkg
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<tb> 2 <SEP> : <SEP> suppression <SEP> à <SEP> peu
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<tb> :pres <SEP> complète <SEP> de
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<tb> l'irritation <SEP> de <SEP> la
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Voir <SEP> formule: <SEP> 30 <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg
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<tb> 3 <SEP> :adoucissement <SEP> de
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<tb> :1'irritation <SEP> de <SEP> la
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<tb> :toux.
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La présence d'un groupe méthylique additionnel dans la position 2 provoque déjà une forte réduction d'activité et entraîne une toxicité plus élevée.
@ application @ remèdes, les produite nouveaux ne font @ l'invention.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans, toutefois, la limiter: EXEMPLE 1 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 14 grammes de magnésium et 94 grammes de bromobenzène dans 500cm3 d'éther,on ajoute 65 grammes d'alpha-pipéridino-propiophénone. Après chauffage à l'ébullition pendant 4 heures à reflux, on verse le mélange réaction- nel sur de l'eau glacée et on sépare la solution éthérée. On élimine l'éther en excès par distillation et on fractionne, sous une pression réduite, le résidu, dont le point d'ébullition est de 182 sous une pression de 2mm de mercure.
Par neutralisation avec de l'acide chlorhydrique alcoolique,, on obtient le chlorhydrate de l.l-diphényl-
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2-pipsriàino-propanol-(1) ayant un point de fusion de 198 .
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L'alpha-pipéridino-propiophénone a été préparée de la manière suivante:
On dissout 134 grammes de propiophénone dans 300 cm3 de chlorure de méthylène et, pour permettre la bromuration, on traite la solu- tion obtenue avec 160 grammes de brome et on la mélange ensuite avec une solution de 170 grammes de pipéridine dans 100 cm3 d'eau.
Après agitation pendant plusieurs heures, on sépare la couche aqueuse on épuise la solution de chlorurde méthylène avec de l'acide chlor- hydrique dilué, on la sépare et on la rend alcaline avec une solu- tion d'hydroxyde de sodium. On reprend dans de l'éther la base qui se sépare, on élimine l'éther par distillation et on distille le résidu sous une pression réduite. Le point d'ébullition est de 154 sous une pression de 10 mm de mercure.
EXEMPLE 2 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 157 grammes de bromobenzène et 24 grammes de magnésium dans 500 cm3 d'éther, on ajoute, goutte à goutte.,et tout en refroidissant, 58 grammes d'alpha-pipéridino-propionate d'éthyle. Ensuite,on chauffe le mélange à l'ébullition pendant plusieurs heures à reflux. Le chauf- fage terminé, on verse le mélange réactionnel sur de la glace, on avec de l'acide chlorhydrique dilué. Il se sépare du chlorhydrate isole la solution éthérée et on l'épuise/de 1.1-diphényl-2-pipéri-- dino-propanol-(l) fondant à 1980.
EXEMPLE 3 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 16 grammes de magnésium et 107 grammes de bromobenzène dans 600 cm3 d'éther)on ajoute une solution de 100 grammes de para-benzyloxy-alpha-pipéri- dino-propiophénone dans 400 cm3 d'éther.
Après chauffage à l'abul- lition pendant 4 heures à reflux, on verse le tout sur de la glace, on sépare la solution étharée et on élimine l'éther en excès par distillation. On obtient un résidu cristallin fondant à 85-86 , que l'on neutralise avec de l'acide chlorhydrique alcoolique et on
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1#iydr.>zlne ensuite avec du palladium et de l'hydrogène, ,L-Dr,s ab- sor ûi:arz clé lé quantité d'hydro-4nqlcalculée, on 41inïne le ;[1.(>1; nge du
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catalyseur par filtration et on concentre la solution. On recristal- li,se le résidu dans de l'alcool et on obtient le chlorhydrate de
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1-phényl-1-(para-hyàroxy-phényl)-2-pipéridino-propanol-(1) fondant à 194-196 .
La pra-benzyloxy-alpha-pipéridino-propiophénone utilisée comme matière première s'obtient de la manière suivante : on dissout 150 grammes de para-benzyloxy-propiophénone dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, on brome la solution ainsi obtenue avec 100 grammes de brome et on la fait réagir avec un mélange de 125 grammes de pipé- ridine et 100 cm3 d'eau. Après chauffage à l'ébullition pendant plusieurs heures à reflux, on isole la solution de.chlorure de méthy-
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lène et on l'évapore. On obtient la para-benzY1xy-Jpha-pipéridino- propiophénone sous la forme d'un résidu fondant à 81-82 ,après re- cristallisation dans de l'éther de pétrole.
EXEMPLE 4 : préparé préparée
A une solution de Grignard à partir de 8,4 grammes de magnésium et 56 grammes de bromobenzène dans 300 cm3 d'éther sec, on ajoute 36,4 grammesd'alpha-pyrrolidino-propiophénone tout en refroidissant et en agitant. Après chauffage à l'ébullition pendant 4 heures à ré- flux, on verse le mélange réactionnel sur de la glace, on sépare la solution éthérée et on la sèche. On élimine l'éther en excès par Distillation et on neutralise le résidu avec de l'acide chlorhydrique
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alcoolique, On obtient le chlorhydrate de 1.1-diphényl-2-pyrrolidina- propanol-(1) fondant à 203 @@rès avoir été recristallisé dans de l'isopropanol.
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L'alpha-pyrrolidino-propiophénone bouillant à 152-154 sous une pression de 12 mm de mercure a été préparée, comme il est indiqué dans l'exemple l,par réaction de brome et traitement subséquent avec de la pyrrolidine.
EXEMPLE 5 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 8,4 grammes de
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\11l1}'1ési1.u et 5ô,4 grammes de bromobenzène dans 300 cm3 d'éther, on
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ajoute 40 grammes d'alpha-morpholino-propiophé.none. Après chauf- fage à l'ébullition pendant 4 heures à r@flux, on verse le mélange réactionnel sur de la glace et on isole la solution éthérée. On élimine l'éther en excès par distillation et on distille le résidu sous une pression réduite (point d'ébullition 210 sous une pression de 3 mm de mercure).
On neutralise la base obtenue avec de l'acide chlorhydrique alcoolique avec formation du chlorhydrate de 1.1-diphé- nyl-2-morpholino-propanol-(1), que l'on obtient sous forme de cristau#ondant à 205-206
L'alpha-morpholino-propiophénone bouillant à 171-173 sous une pression de 12 mm de mercure a été pr paréecomme il est indique dans l'exemple 1; par réaction avec du bromeet traitement subséquent de la morpholine.
EXEMPLE 6 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 60,6 grammes de
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1-chloro-4-bromobenz,ène et 7,6 grammes de magnésium aans 400 cm3 d'éther,,on ajoute, tout en-refroidissant et en agitant, 34,3 grammes d'alpha-pipéridino-propiophénone dissoute dans 100 cm3 d'éther.
Ensuite ,)on chauffe le mélange de réaction à l'ébullition pendant 4 à 5 heures à reflux. On verse le produit de réaction obtenu sur de la glace et on l'épuise à l'éther. On sèche avec du sulfate de sodium la solution éthérée et isolée et on élimine l'éther en excès par distillation. On distille le résidu restant sous une pression
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réduite. Le -phényl-1-(°'-chlorophényl)-2-pipéridino-propanol-(1) distille à 197-198 sous une pression/de 2 mm de mercure. Le chlor- hydrate correspondant fond à 210-212 après,avoir été recristallisé dans de l'alcool isopropylique.
EXEMPLE 7 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 72,5 grammes de bromobenzène et 11,1 grammes de magnésium dans 400 cm3 d'éther,
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on ajoute une solution de 64 grammes de 3.4-d-iNéthoxy-alpha-pipéridiiie propiophénone et on cnauffe le mélange à l'ébullition pendant 4
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heures à reflux. Ensuite,on verse le mélange-,,réactionnel sur de la .. et on poursuit le traitement comme il est décrit dans l'exmple
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0. Le 1-phényl-1-(3'.4r-diméthoxy-phényl)-2fpipéridino-gropanol-(1) distille à 210-214 sous une pression de 0,01 mm de mercure. Le chlorhydrate correspondant fond à 176-177 .
La 3. 4-diméthoxy-alpha- pipéridino-propiophénone utilisée-comme matière première a été prépa- rée de la manière suivante : On brome une solution de 62 grammes de
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3,°diméthoxy-propiophénone dans 100 cm3 de chlorure de méthylène avec 51 grammes de brome et on la fait réagir avec 55 grammes de pipéri- dine. La 3.4-dimétho)cy-alpha-pipéridino-propiophénone est utilisée de nouveau commeproduit brut.
EXEMPLE 8 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 79,5 grammes de
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3-éthoxy-1-bromo-benzène et 9,5 grammes de magnésium dans 400 cm3 d'éther,on ajoute, goutte à goutte, tout en refroidissant et en agitant, 43 grammes 4'alphàépipéridino-propiophénone. Après chauffage à l'ébullition pendant 4 heures, on poursuit le traitent du mélange réactionnel comme il est décrit/dans l'exemple 6. Le 1-phényl-1-
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(3'-étho,x3r-phênyl)-2pipéridino-propanol-(1) obtenu distille à 178- 1800 sous une pression de 0,01 mmde mercure. Le chlorhydrate corres- pondant fond à 170-171 après avoir été recristallisé dans de l'isopropanol.
EXEMPLE 9 : préparée
A une solution de Grignard/à partir de 100 grammes de 2-méthoxy- 1-bromo-benzène et 12,8 grammes de magnésium dans 400 cm3 d'éther, on ajoute 58 grammes d'alpha-pipéridino-propiophénone tout en refroi- dissant et en agitant. On chauffe le mélange réactionnel à l'ébulli- tion pendant 4 heures à reflux et on. le verse ensuite sur de la glace. On poursuit le traitement comme il est décrit dans l'exemple
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6. Cn obtient le 1-pÀ4nyl-1-(2'-méthoùcy-phényl)-2-pipéridino- propanol- (1) qui se solidifie pour former des cristaux fondant à 116-118 . Le chlorhydrate correspondant fond à 217-218 .
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EXEMPLE 10 :
Aune solution de Grignard préparée à partir de 70 grammes de 3-méthyl-1-bromo-benzène et 9,8 grammes de magnésium dans 300 cm3 d'éther,on ajoute 44,5 grammes d'alpha-pipéridino-propiophénone tout en refroidissant et en agitant. Après chauffage à eébullition pendant plusieurs heures,,on poursuit le traitement du mélange réactionnel comme il est décrit dans l'exemple 6. La base obtenue, le
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1-phényl1-(3-méthyl-phényl)-2-pipéridino.propanol-(1), distille à 190-193 sous une pression de 2 mm de mercure. Le chlorhydrate correspondant fond à 214-216 après avoir été recristallisé dans de l'éthanol.
EXEMPLE 11 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 100 grammes de
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°..méthoxy-bromo-benzène et 12,8 grammes de magnésium dans 500 em3 d'éther, on ajoute 58 grammes d'alpha-pipéridino-propiophénone, tout en refroidissant et en agitant, Après chauffage à l'ébullition pen- dant 5 heures, oh poursuit le traitement du mélange comme il est décrit dans l'exemple 6. On distille la base obtenue, le 1-phényl-
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1-(4'-méthoxy-phényl)-2-pipéridino-propanol-(1) sous pression réduite (point d'ébullition = 2@2- 216 sous une pression de 2 mm de mercure). Le chlorhydrate correspondant fond à 205-207 après avoir été recristallisé dans de l'isopropanol.
EXEMPLE 12 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 55 grammes de on ajoute bromobenzène et 8,5 grammes de magnésium dans 300 cm3 d'éther,/°7
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gramme s d'alpha-(1.2.3.4)-tétrahydro-i soquinoléino-propiophénone.
Après chauffage à l'ébullition pendant 4 heures on poursuit le traitement du mélange réactionnel comme il est décrit dans l'exemple
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6.On obtient le 1.1-diphényl-2-(11.,2'.3t.4t)-tétrahydro-îsoouînoléino- propanol-(l) sous la forme d'un résidu; que l'on neutralise avec de l'acide chlorhydrique alcoolique. Le chlorhydrate correspondant fond à 214-215 après avoir été recristallisé dans de l'éthanol,
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L'alpha-t1.2.3.4)-tétrahydro-isoquinoléino-propiophénone utilisée comme matière première a été préparée de la manière suivante.
A une solution de 40 grammes de propiophénone dans 120 cm3 de chlorure de méthylène,on ajoute, goutte à goutte, tout en refroi- dissant, 48 grammes de brome,La bromuration terminée, on élimine le chlorure de méthylenyen excès par distillation et on mélange le
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résidu avec 80 grammes de (1.2.,3.4)-te"trahydro--isoquinol'éine et 50 cm3 d'eau, On continue l'agitation du mélange réactionnel pendant plusieurs heures, on dilue'avec de l'éther la solution de chlorure de méthylène isolée et on épuisse la solution avec de l'acide chlor- hydrique dilué, A partir de la solution chlorhydrique isolée, on
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libère l'alphaL(1.2,3.4)-Éétrahyàro-isoquinoléino-propiophénone avec du carbonate de potassium et on la distille sous pression réduite.
Elle bout à 190-193 sous une pression de 3 mm de mercure, EXEMPLE 13 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 88 grammes de bromobenzène et 13,5 grammes ' de magnésium dans 400 cm3 d'éther} on
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ajoute 65 grammes d'alpha-(alpha')-méthylpipéridino-propiophénone tout en refroidissant et,en agitant. Après chauffage à l'ébullition pendant plusieurs heures,on poursuit le traitement du mélange réactionnel comme il est décrit dans l'exemple 6. On distille le 1.1-diphé-
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nyl-2-(alpha-méthyl)-plpérldino-propanol-(l) sous . - pression ré- duite. Il bout à 188-189 sous une pression de 2 mm de mercure.
Le chlorhydrate correspondant fond à 1990 après avoir été recristal- lisé dans de l'isopropanol.
L'alpha-méthyl-pipéridino-propiophénone utilisée comme matière premiere a été préparée de la manière suivante:
On dissout 50 grammes de propiophénone dans 150 cm3 de chlorure de méthylène et on brome la solution avec 50 grammes de brome. Après réagir élimination du chlorure de méthylène par distillation, on fait/le résidu avec une solution de 80 grammes d'alpha-méthyl-pipéridine dans
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100 em3 de chlorure de méthylène. On obtient l'alpha-(alpha')-méthyl-
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pipéridino-propiophénone qui bout à 137-139 sous une pression de 2 mm de mercure,.