BE546795A - - Google Patents

Description

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   La présente invention est relative à de nouveau   froides     4,6-diéniques   et, en particulier, aux 17 Ó-alcoyl 
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 ini 'rÉeur-17 /3 -it ' o-4 , 6-alidrostadien-3-one s de formule: /', "'.. H3/ " -OR 1 1 CH3 ,¯¯¯¯j[ 1 dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur et R' désigne de l'hydrogène ou un groupe acyloxy.   L'invention   est également relative à des composés intermédiaires et à des procédés pour la préparation des composés de formule I. Ces composés possèdent des propriétés hormonales et sont parti-   culièrement   utilisables comme agents anaboliques . 



   Dans la formule générale 1 donnée plus haut, R désigne un groupe alcoyle inférieur, de préférence un groupe comportant un à environ neuf   atomes;de   carbone et qui peut être à chaîne droite ou ramifiée, tel que l'un des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec:butyle,   tert.-butyle,     pentyle,   hexyle,   isohexyle,   heptyle, octyle, nonyle et analogues. 



   Dans la formule générale donnée plus haut, le groupe R' désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acyle. 



  Le groupe acyle est, de préférence, un groupe dérivé   d'un   acide carboxylique d'hydrocarbure comportant un à environ neuf atomes de carbone, y compris   legroupes   acyle dérivés d'acides   alcanoiques   inférieurs, d'acides   cycloalcane   car-   boxyliques   monocycliques, d'acides alcanoïques inférieurs 

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 substitués par un groupe cycloalcoyle, d'acides aromatiques monocycliques, d'acides arylalcanoiques et analogues. Ainsi, R' peut représenter des groupes tels que formyle, acétyle, 
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 propiohyle, butyryle, caproyle, octanoyle, cyclohexaneformy- le,   cyclohexylacétyle,     cyclohexylpropionyle,   cyclopentylpropionyle, benzoyle,   phénylacétyle   et analogues.

   Une classe particulièrement préférée de groupes acyle est la classe des radicaux   alcanoyle   inférieurs ayant de un à environ neuf atomes de carbone . 



   Les composés de formule générale I peuvent être préparés par déshydrogénation d'un 17 Ó-alcoyl inférieur- 17/3-R'O-androstène ayant une double liaison dans la position 4.,5 ou 5,6 et comme seul substituant additionnel un groupe 3-hydroxy ou un groupe 3-céto, et, au besoin, par oxydation du groupe 3-hydroxy en groupe 3-céto. Les agents de déshydrogénation peuvent être l'un de ceux communément utilisés pour l'extraction d'hydrogène du noyau stéroïde non saturé, tel que brome, bioxyde de manganèse,   benzoquinone   ou leurs dérivés, en présence d'alcoolates ou phénolates métalliques , et analogues . 



   La préparation des composés suivant l'invention est illustrée par des réactions représentatives suivantes : 
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 1) Halogénation d'une ï7 c(-alcoyl. infér2eur-173 -Rt 0-l-dro- stène-3-one (II) dans la position 6 avec un composé N-halogéné, suivie d'une déshydrohalogénation du dérivé   6-halgé-   né résultant (III) par chauffage avec une base   (1=halogène   peut être du chlore ou du brome,mais est, de préférence, du brome): 

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 2) Chauffage d'une 17 Ó-alcoyl   inférieur-17/.3   -R'O-4-androstène-
3-one   (II)   ou d'une 17 Ó-alcoyl inférieur 17ss-R'O-5-andro- stène-3-one (IV) ou d'un   17o(-alcoyl   inférieur-17ss -R'O-5- androstène-3-ol(V) avec du bioxyde de manganèse dans un solvant inerte, tel que le benzène :

   
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 3) Halogénation d'un 17 c-alcoyl lIlf'ériour-17;3 -lifO-5-andro-   sten-3-ol   (V) avec un   halogène   libre, de manière à donner le 
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 dérivé 5,6-diialogéné (VI), oxydation'de ce dernier compose avec de l'acide chromique, de manière à donner une 5,6-dihalo- .7 c(-alcoyl inférieur-1'7A -it 'o-andro stati-3-one (VII), déshydrohalogénation de ce dernier composé avec de l'acétate de - sodium pour donner une 6-halo-17 -alcoyl iniérieur-17fi -R.10-   4-androsten-3-one     (III)  et finalement nouvelle déshydrohalogénation comme dans (1), pour donner I (l'halogène peut être du chlore ou du brome, mais est, de préférence, du brome):

   
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 4) Chauffage d'une 17 d-alcoyl izxférieur-173 -Rt0-5¯,xdrosten- 3-one (IV) ou d'un 17 d-alcoyl infériaur-1?r/3 -R'o-5-androsten- 3-ol (V) avec de la   quinone,   en présence d'un phénolate ou alcoolate métallique, tel que le   tert.-butoxyde   d'aluminium .

   5) Déshydrogénation du cetal (VIII) d'une 17   c(-alcoyl     infé-   
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 rieur-17f-RfO-5-androsten-3-one (IV) par halogénation en position 7 avec un composé N-halogéné et déshydrohalogénation du composé 7-halogéné (IX) avec une base,   décêtalisation   du 5,7- diène résultant (X) avec de l'acide acétique, de manière à      
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 produire une 1 c(-alcoyl izxférieur-17/3 -Ht0-,7¯azzdrostadic.ne- 

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 3-one   (XI),   et finalement   rearragriollialit   de façon à obtenir I par chauffage avec une solution   chloroformique   de chlorure 
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   ' Les   matières de départ II, IV et V appartiennent à des classes généralement connues de composés.

   Elles sont aisément préparées à partir de dehydroepiandrostérone ; par exemple, une réaction entre ce dernier et un halogénure alcoyl(inférieur)magnésium ou un   alcoyl (inférieur)  lithium donne des composés du type V. L'oxydation du groupe   3-hydroxy   avec des agents tels que l'oxyde chronique ou le ter.-butoxyde d'aluminium donne les 3-céto-¯ 4 -composés du type II . Les 3-céto-¯ 5 -composés du type IV sont aisément prépares par   déshalogénation   du dérivé   5,6-dihalogéné   VII à l'aide de zinc et d'acide acétique.

   Un autre procédé pour préparer los matières de départ du type V, dans lesquelles R est un groupe alcoyle supérieur au groupe méthyle consiste à hydrogéner les composés correspondants dans lesquels R est un groupe hydro- 

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   carbure-   non   sature.   Ainsi, la déhydroéplamdrostéroes ou un dérivé de   celLe-ci,   tel que l'éther tétrahydropyranylieue, réagit avec le   bromure   d'allylmagnésium de manière à former un compose de formule V, dans laquelle R est un groupe allyle la réduction catalytique de ce dernier   compose     produisant   le composé correspondant, dans lequel R est un groupe propyle. 



     Similairement,   la déhydroépiandrostérone ou un dérivé de cel- le-ci réagit avec un dérivé de métal alcalin d'acétylène ou avec un acétylène alcoylé, de façon à donner un composé du type V, dans lequel R est un groupe éthynyle ou éthynyle alcoylé, qui peut être réduit   catalytiquement   en un composé, dans lequel R est un groupe alcoyle. 



   Si on désire des composés dans lesquels R' est un groupe acyle, l'estérification du groupe 17ss -hydroxy peut être effectuée soit ayant l'exécution de la réaction de déshy- drogénation, soit sur le produit diénique final. On préfère généralement exécuter l'estérification sur la matière de dé- part avant déshydrogénation, étant donné que la matière de dé- part est moins susceptible à donner des réactions secondaires nuisibles que le produit diénique.   L'estérification   est exé-   cutée en chauffant le composé 17-hydroxylé avec l'acide, l'anhydne d'acide ou l'halogénure d'acide approprié, ordinai-   rement en présence d'une base orgauique telle que la pyridine. 



   Le procédé préféré pour la préparation des compo-   sés suivant l'invention est le procédé (1) défini plus haut, à savoir le procédé consistant à halogéner le composé II dans   la position 6 à l'aide   d'un   composé N-halogéné, puis à effectuer une déshydrohalogénation. Le composé N-halogéné peut être n'importe quel composé capable d'chalogéner un composé oléfi-   nique   dans la position allyle.

   Les agents d'halogénation préférés sont les   N-bromoamides   ou N-bromoimides, telles que 

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 N-bromosuccinimide, N-bromoacéttt;llido, IJ-broaoplztha7.imi.de, N-bi^omolzydazttoine et analogues . un composé de formule Il. est chauffé avec au moins un équivalent molaire du composé'
N-bromé dans un milieu organique inerte dans les conditions   - de   la réactions, tel que chlorofbrme, tétrachlorure de car- bone,   , . éther   de pétrole et analogues. La réaction est, de pré- férence, exécutée à une température comprise entre 50 et 120 
C. 



   La   déshydrohalogénation   est effectuée par chauffa- ge du dérivé 6-halogéné (III) avec une base ou un accepteur d'acide capable de scinder les éléments de   l'halogénure   d'hydrogène des halogénures secondaires. Parmi ces bases, on peut citer les hydroxydes et alcoxydes de métaux alcalins, ainsi que les amines organiques. Si des hydroxydes ou alcoxydes de métaux alcalins sont utilisés, la réaction est exécutée dans un milieu inerte, aqueux ou non   aquettx.   Une classe préférée d'agents de déshydrohalogénation est celle constituée par les amines tertiaires liquides à point d'ébullition relativement élevé, telles que les pyridines alcoylées, conune les picoli- nes, lutidines,   collidines,   ainsi que la quinoléine et analo- gues, de même que leurs mélanges.

   Dans ce cas, l'aminé elle- même sert de milieu de réaction. La   déshydrohalogénation   avec   une   amine tertiaire a lieu à une température comprise entre
100 et 250 C et est le plus avantageusement exécutée au point d'ébullition de   l'aminé.   Il n'est pas nécessaire de purifier 
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 le composé 6-halogéné avant la déshydrohalogénation . 



   Les exemples suivants illustreront davantage l'invention, sans que celle-ci y soit limitée . 



   EXEMPLE 1.- 
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 (a) 6-broiio-17 d-méthyl-4-androsten-17Í -0l-3-on c (III; X = Br , R =' CH3 et R' = H ) '. 



  9,06 gr (0,0300 mole) de 17 cl-méthy1-Jt-androsten- 

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 l'y3 -ol-3-one ont été dissous dans 300 cc de tìrac!ii,orur..i de carbone et 50 cc de tétrachlorure de carbone ont été chassés par distillation pour assurer la siccité. La solution a été quélque peu refroidie, puis on a ajouté 5,61   gr     (0,0315   
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 mole) de N-bromosuccinimide et on a chauffé le mélange au reflux pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel a été filtré à chaud, la succinimide sur le filtre a été lavée avec 100 cc de chloroforme chaud et le filtrat ainsi que les liqueurs de lavage combinés ont été   concentrés   sous vide jusqu'à siccité.

   On a ajouté un peu de n-hexane au résidu et on a concentré sous vide jusqu'à siccité, de façon à éliminer le tétrachlorure de carbone résiduel éventuel. Le résidu a été trituré avec du n-hexane et le produit solide a été recueilli par filtration et recristallisé dans 700 cc d'éther. Une première récolte de produit se   montra   1,63 gr (P.F. 135-136 C) a été obtenue. Des récoltes supplémentaires de produit ont été obtenues en concentrant les liqueurs-mères, ce qui donne 
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 un supplément de 7,63 gr de 6-bromo-17 d-méthyl-4-ldrosteIl- .73..01-3-one fondant à 112-124 C. L'analyse de la première récolte a donné les résultats suivants: Analyse calculé pour C2:0HZ9Br02 : C=& 991; H= j, 67;ô; Br=0 ;,. 



  Trouvé : C=63 Z$;; H=7,53%; Br='1, 7$;s, En remplaçant dans la préparation précédente la 17 d-méthyl-4-androsten-17j3 -ol-3-oiie par un équivalent molaire des composés suivants: 17 o(-éthyl-4-atxdrosten-l'T' -oZ-3¯,ize 17 c(-propyl-l-atzdrostetz-17,3 -ol-3-one, 17 e(-isopropyl-4-andrj sten-17 -0l-3-one' 17 d -butyl-4-alidrosten-17p -oi-3-one 17 c(isobutyl-J-atzdrostetz-l'7-0l-3-oner 17 d -hexyl-4- andro st en- ii*; -  3   , 17 o(-nanyl-4-atzdrosterz-17/3 ¯ol-3-ano 17 c( -méthy1- 17 -formyloxy.-1-atzdrostetz-3-oe 17 c(-méthyl-17A -propionoxy- 4-androsten-3-one, 17 d.méthyl¯l'3 ..caprayloxy-l¯adrosten--3.- 

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 on.:, 17 o(-méthyl-17 -nonanoyloxy-4-ndrostoa-3-ono , lid d. -;;;6thy 1-17/0 ¯,e c.ycloh,.on:i,azzocj.lw..azzdrowtrtx-3-czz.e, c 17-mcthyl-l'-benzoyloxy-4-androsten-3-ORe, on obtient respectivement les composés suivants:

   6-bromo-17 c(-éthyl-/+androsten-1'i -ol-.3-one, 6-bromo-17 d-propyl-4-androsten-17/3ol-3-one, 6-bromo-17 jd -iSOPropyl-l-androsten.-17j3 -01-3"'01113, 6-bromo-17 c(-butyl-4-androsten-17-ol-3-one, 6-brohlo-17 ci isobut3rl-4-androsten-17 -ol-3-one, 6-bromo-17 c(-hexyl-4-androstez-l'7 -oZ-3-one 6-bromo-l'7 d-nonyl-4-androsten-1V -ol- 3-one , 6-bromo-17 d-méthyl-.l'f3 -for:lllyloxy-4-atidrosten-3-oiie, , 6-bromo-17 e(-méthyl-17/3-propionoxy-4-androsten-3-oue, 6 bromo- 17 (-Néthy 1-17/5 -caproyloxy-4-androsten-3-one, 6-bromo-174méthyl-l'lf3 -nonanoyloxy-4-androsten-3-one, 6-.bro;no--l'7 c(-méthyl- 17/&-(-cyclohexylpropionoxy)-4-androsten-3-one, et 6-bromo- 17 o(-méthyl-17/3 -benzoyloxy-4-androsten-.3-one. b j 17 -néthyl-4y6-a'idrostadien-17/ -ol-3-cne (1; R=OF;

   R' = H) Un mélange de 6, S5 gr de 6-bromo-17 c(-mëthyl-'4-adrosten-17/'3 -ol-3-one et de 50 ce de ganaua-collidine fraîche- ment distillée a été chauffé au reflux pendant   45   minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante et 'versé dans 400 cc   d'eau   contenant de la glace pilée et 25 cc 
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 d'acide sulfurique concentré* Le solide-janue-orauge forMé a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché à 50 C, en 
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 sorte qu'on a obtenu 4,9.'2gr d'un produit fondant à 179-1a3 C en se décomposant. Cette dernière matière a été dissoute dans 
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 400 cc de benzène et ohromotographiée sur une colonne de 200 gr d'oxyde d'aluminium.

   Le produit a été élue à l'aide de seize fractions de 400 ce de   benzène,   cinq fractions de   400   cc d'éther à 20% dans du benzène et huit fractions de 800 ce d'éther, qui ont été évaporées de manière à   fournir des   fractions   cris**   tallines fondant à environ 190-196 C. Ces fractions ont été 

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 combines et recristallisées d'abord dans 6-c l'actouo,puis dans de l'acétate dtétliyle, en sorte qu'on a obtenu de la 17 c(-nzthyl-.,ô-azzdrostadiezx-Z'l3 --0.-3--ozxe; P.r,. .9-17,s C ( corr. ) , E ::: 25991 à 2à3 mn (dans éthanol), [d f +36,2  0,3  (l dans chloroforme) . 



  Analyse Calculé pour C 20 li 2802: 0:::79, 957; H=9,39. 



  Trouvé : C'79, 9i; H=9,49i. 
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  En remplaçant dans la préparation précédente la 
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 6-bromo-17 <rÍ-méthyl-4-androsten-17j3 -pi-3-one par un équivalent molaire des composés suivants: Ó-bromo-17 c(-6thyl-4-aaidrosten-17fi -01-3-ont, 6-bromo-17 o(-propyl-4-androsten-17/3 ol-3-one, 6-bromo-17 c(-isopropyl-4-sndrosten-17/3 -ol-3-one, 6-bromo-17 c(-butyl-4-azxdrosteia-3.?3 -01-3-one, b-brczc-.'7 ciisobutyl-4-aixdrosten-1?3 -0l-3-one, 6-bromo-17 d -hexyi-1-androstell-17p -0l-3-one 6-bromo-17 d -nonyl-4-androsten-17fi -ol- 3-one, 6-bromo-17 C(-Métl'YI-1'7 h -formyloXtJ-4-androsten-3-one, b-brar.za-1? c(--métizyl-17/3 -prop.onoy-.-androstez3-3-azze, 6-bromo-17 <Í -méthYl-1f -caproyloxy-4-androsten-3-one, 6-bromo-'17-.

   méthy'1-1? -nonanoyloxy-4-androsten-3-one, 6-bromo-17 d -éthy> 1?3 -(3-cyclohexylpropzozzoxy)-.-azxdxOSteix-3-OZie, et 6-bromo- 17 c( -méthy3.-1?3 -benzoyloxy-4-androsten-3-one, on peut obtent respectivonent les composés suivants : 17 c{-éthyl-4,6-é:ndro- 7 / -ol-3-oiie, 17 -propyl-1,6-azidrostad:en-L13 - 01-3-ont, 17 d -isopropyl-.,6-androstadiezz-'!?/3 -0l.-3-ane, 17 Q -butyl-4,6-androstadien-17 j3 -ol-3-one, 17 d -.sob.it,-1- -,c-azxdrostadiezz-1?°3 -ol-3-one,17 o(-hexyl-4,6-androstadienlTl3 -0l-3-one, 17 c( -zxotxyl-t-azxdrostadien-17/3 -01-3-one, 17 c(-méthyl-.?,3 -formyloxy-4,6-mldrostadien-3-cne, 17 -r2cahyl.. 17 /3 -propiozxof xy-l,i-androstadiezz-3-ane, 17 c{-méthyl-17/3 -capra 'ylor-4, r 6-azzdrostadietx-3-one , 17 d -méthyl-.'73 -zaas,a.zzr yloxy-. 



  4 6-androstadieii-3-one , 17 c(-m(thy1-17P - Y' ..cyc10hexy.1.propio- 

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 n  .y)¯',c¯=itt<¯s :tadiett¯3-otm, et 1'1 t' --iutaltyl-13 -bettatr:¯.:r- , U-androstadien-3-ott<: . 



  ',P11 2. - 17 ct .=éLhv1 ¯h.,6-at,Zdrostadiett-1 /3 -01-3 -one (sans purification du dérivG C 'rúmé intermédiaire). 



   60,49 gr (0   ,..OU mole   de 17 d   -méthyl   -4-andro- sten-17ss   -ol-3-one   et 2500 cc de tétrachlorure de carbone sont mélangés et environ 25 cc de tétrachlorure de carbone   sont;   uhassés par distillation pour assurer la siccité.   Apres   avo,ir quelque peu refroidi, 71,2 gr   (0,400   mole) de   N-bromosuc.   



  . cinimide sont ajoutés et le mélange est chauffé sous reflux pendant 5 heures à l'obscurité (en le   recouvrant   d'un tissu foncé). La solution orange résultante, qui contenait de la matière solide en suspension, a été refroidie à environ 35 C et filtrée. La succinimide insoluble a été lavée avec deux fractions de 3ae cc de tétrachlorure de carbone chaud.. Le fil. trat et les liqueurs de lavage combinés ont été évaporés sous vide jusqu'à siccité, à l'aide d'un bain-marie maintenu à moins de 40 C. Au résidu solide de   6-bromo-17   Ó-méthyl-4- 
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 androsten-l7/3-ol-3-one, on a ajouté 300 cc de n-hexane et le mélange a été évaporé sous vide.

   Le résidu a alors été mélan- gé à 400 cc de   gamma-collidine   redistillée (collidine de gou- dron de houille; P.E. 161-174 C) et distillé jusqu'à ce que la température de la vapeur ait atteint   160 C.   Le mélange réac- '   tionnel   a alors été chauffé au reflux pendant vingt autres minutes à 160-165 C, puis refroidi et versé dans trois litres d'eau glacée contenant   175 ce   d'acide sulfurique concentré. A- près avoir bien   mélangé,   le solide brun foncé seml-cristal- lin a été recueilli par filtration et lavé vigoureusement à   l'eau.

   Le produit résultant a été séché à 50 C, -dissous dans @   700 ce d'acétone bouillante,traité avec 4 gr de charbon de 

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 bois activé,,'à des fins de décoloration et iil,r:, sorts quoi le filtrat a été évaporé jusqu'à un volume de 2;w cc il des fins de cristallisation Après rei'roili;;.encf:zzi; intense, les cristaux ont été recUQ;l 11is par -fili:¯ .: :3.z, lavés avec trois fractions de 2U cc d!'ac6tone froidç et recristallisé s dans de   l'acétone,   en sorte qu'on   obtient   21,82 gr de matière fondant à   191-195 G   sous forme de feuillets jaunes.

   Par con- centration des   liqueurs-mères     juqqu'à   un volume de 75 cc, fil- tration du produit et recristallisation dans l'acétone, on a obtenu o,57 gr supplément aires de matière fondant à 191-194 C. 



    . Une   recristallisation finale du produit total dans l'acétone 
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 a donné un rendement total de 26,zi gr de 17 c(-mathyl-4,candrostadien-173 -0l-3-ozae; P.F. : lHt-17, 5 C. ( corr. ) . 



  Exemple 3.- 17 -14éth 1-17 - roviono -lé 6-androstadien-3-one (1; R = CH3, R'= OCCH2CH3)
Un mélange de 2,10 gr (0,0070 mole) de 17 Ó -méthyl- 
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 ,6-azxdrostadierx-17 -0l-3-orxe, 4,55 gr (0,035 mole) d'anhy- dride propionique et 25 cc de pyridine a été chauffé au re- 
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 flux pendant 6 1/2 heures. Le mélan-se réactionnel a été mainte- nu à température ambiante pendant 15 heures, nuis versé dans de l'eau glacée contenant une petite quantité d'acide sulfuri- que. Le produit a été extrait au chloroforme et les extraits 
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 ch1oroforrniques ont été lavés à l'aide d'une solution saturée de carbonate de sodium et sèches sur du sulfate de sodium anhydre.

   La solution Cllloroformique a été concentrée ,iusqutà siccité et le résidu a été cristallisé dans (le 1 T hexane..I..s<:\ matière solide a été recueillie par filtration et on a constat;: qu'il   s'agissait   d'un peu de matière de déport récupérée. Les liqueurs-mères d'hexane ont donné, par concentration, me huile 
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 i..uutenatÍt it7 c{ -méthyl-l'V3 -propionoxy-4,Ó-androstadien-3-one. 

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  L'huile a été dissoute dans du l1-fwntDllc con;.etzrstz; lU, d'ther et chromatosraphice sur une colonne de 15u /';1' de tel de silice. 



  Pizza .colonne a cte éluée successivement avec 1(, d'uther dans du 11-Dl ntane, 15',j d'éther dans du n-pentatze et 25/,, d'cther dans du   n-pentane.   Le mélange de solvants mentionna en dernier lieu a donne   de 'la   matière cristalline, qui   après  deux recristallisations dans du méthanol dilué a fourni de la. 
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  17 ci-méthyl-17/3 -propiotzoxy-l,b-atzdrostadien-3-otze sous forme de feuillets jaune pâle; iJ,1". : T7-8(s C. 



  Exemple 4. - 17 c(-méthyl-17, cétoxy-4.,-androstadien-3-one (T; R = CH3, R' =   OCCH3).   
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  Un mélange de 10,27 gr (002yf3 mole) de 17 c( -méthy] -17/3 -acétoxy-lé-aliàrosten-3-oiie et de 5,36 gr (0,0301 mole) de N-bromo-succinimide dans 300 cc de tétrachlorure de carbone a été chauffé au reflux pendant 1 1/2 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante et la suc-   cinimide   a été séparée par filtration et lavée avec du tétrachlorure de carbone. Le filtrat et les liqueurs de lavage combinés ont été concentrés sous vide jusqutà siccité à 35- 
 EMI13.4 
 !0 C puis fuainténus -sous -vide pendant 1 1/2 heures à température ambiante, pour éliminer le solvant résiduel.

   Le résidu contenant de la 6-bromo-17 d -méthyl-l'/3 -acétoxy-4-androsten' 3-one a été dissous dans zoo cc de 2,4-lutidiue et 40 cc de   gamma-collidine   et la solution a été chauffée au reflux.pendant une heure. La solution a été refroidie et versée dans de l'eau glacée contenant   40   cc d'acide sulfurique concentré. Le produit a été extrait avec du dichlorure de méthylène et les extraits ont été lavés avec de l'acide sulfurique dilué, de l'eau et du bicarbonate de sodium en solution diluée, puis, 
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 séchés sur du sü.1fate de sodium anhydre.

   La solution de d3.chlo 

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 rure de méthylène a été concentra jusqu'à siccité et le rési- 
 EMI14.1 
 du obtenu a été dissous dans loo cc de n-hexane chaud, puis additionné de 400 cc de   n-pentane.   La solution obtenue a été chromatographiée sur une colonne de 300   gr   de bioxyde de si-   liciwll   pré-mouillé à l'aide de n-pentane. Le   résidu restant,   qui ne s'est pas dissous dans le n-hexane, a été extrait avec du n-hexane et la solution, additionnée de n-pentane, a été ajoutée à la colonne.

   La colonne a été éluée successivement a- vec du n-pentane et du n-pentane contenant des proportions graduellement croissantes   d'éther.   Les éluats provenant de npentane contenant 20 à 30% d'éther ont donné, par concentra-   tioli,   de la matière cristalline en une quantité cie 7,12   gr ;   
 EMI14.2 
 P.I<'. 125-l44 C. Le produit a été dissous dans 300 ce de nhexane bouillit, filtré à chaud et la solution a été concen- 'rée jUSqU'àllvolwne de 75 cc et refroidie.

   Le ,produit cristal- lisé a été recueilli par filtration, lavé à l'aide de n-hexane froid, séché à 70 C et recristallisé à deux reprises dans le méthanol, en sorte qu'on a obtenu de la 17 c(   -méthyl-17/3-        
 EMI14.3 
 acéi,oxy-.6¯a,Iidrostadielz-3-one sous forme d'aiguilles jaune pâle, P.F'. : 1.$¯15U C, L'échantillon analytique a été séché pendant 8 heures à IOU'U sous vide et avait un point de fusion corrigé de .149,5-152,5 0, -ci. J5= +45  (1,0 dans chloroforme), E max = 26630 à 284 mp (dans méthanol). dans chloroforme) Analyse : Calculé pour 02zH30U3 v C = 77,15.; H==8,03,v Trouvé:C = 'T'T 25;; H 8,91b. 



  Exemple 5.- "'} -Eth 7.-1,6-drostadien 17/3 0l 3 r,A (I; R= ùfi z cii 3 ' ltr¯H). un mélange de 10,U2 gr (U,U31? mole) de 1'1 ci. -éthyl- 4-androsten-17 /3 -ol-3-orie et de 5, '76 gr (O,u3l7 mole) de lq-   bromo-succinimide dans 200 cc de tétrachlorure de carbone a été chauffé au reflux pendant 40 minutes. Le mélange réactionnel a &té refroidi, filtré et le filtrat a été concentré sous   
 EMI14.4 
 vide à moins de 500C. ,Un, . ajoute du ll-hexane au résidu et 011 a -16- 

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 èvr.l1or-Ô à 30 (; sous vide.. Le résidu (1<±,1 gr) do u-bromo-17 c( -éthyl-4-anctrosten-l'1J -ol-3-one 1>rul;e et 1.<Jb ce d< -ammscollidine a été chauffe au reflux pend nul 1. heure. Le 1.I('1<:,n;: réactionnel a été refroidi et ajoute z un litre ûTe.;u placée contenant 5U cc d'acide sulfurique concentré.

   Le précipita 
 EMI15.2 
 forme a été recueilli par filtration et le] filtrat est extra 
 EMI15.3 
 à' J.T éther. Le précipité a été dissous dans les extraits éthé- 
 EMI15.4 
 rés et la solution a été lavée avec de l'acide sulfurique di- 
 EMI15.5 
 lué, de l'eau..et du carbonate de sodium 11 soLubiou, nuis ;:.chez sur sulfate de sodium anhydre. La solution éthérée o été concentrée jusqu'à faible volume et la .'l3tÍ&re cristalline séparée a té recueillie et recristul1.i.sCe succe..'%.'V-'I'ieilt dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, un ,i;1 ia n.gE. é  benzène et d'éther et de l'éthanol; après séchage à iù1J c sous vide pendant 6 heures, on a obtenu de la 17 ci -étl:yl-L..,6audros t adieiz--17/3 -ol--ozxe ; l'.F. 17'/ , 5 - l i12   c .

   ( c orr . ) l'Q 73 '9'.f'     ( 1>.é dans chloroforme), Emax==ZÓ200 à 255 IP.Xa .,G.21?S étha- 1 O 1. 95;;;). 



  Analyse : Calculé pour C . lI 3Ü C) '' C = bu,21i,,; h == 9,Ó:;, Trouvé : c uu,55;.; ài = ;,7';1". 



  Une quantité supplémentaire de produit a iéti ob'cenue en concentrant les liqueurs-mères et en Cl7.rGi,3w;t0;''r:''?.1".-'' une solution n-pentanique du résidu sur une colonne de silicate de magnésium. La colonne a été éluée avec du n-p,:1.t;¯'l1e 
 EMI15.6 
 contenant des quantités graduellement croissantes de dichlo- 
 EMI15.7 
 rure de méthylène jusqu'à )0/", puis avec du l1-pcntnno contenant des quantités graduelle''eut croissantpn c! rt:,imr. Le wxuduit désiré a été obtenu a,vec du n-pentane contenant ? a 4'J;.: 
 EMI15.8 
 d'éther. 
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  Les composés suivant l'invention r>O 8:1':' clCll dos activités anaboliques et anti-cataboliques utilcs, tout en ne présentant pas à un degré appréciable des propriétés hormona- 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
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 le:: -( X<3\!(' llC'G. Ainsi, on u GoII:u:! (lH :: .Lrt G(-..l."r-r 9 a -iiidrostadicii-1"t' -oi-3-oiie posuùdc une activité imt<.hal i.cue correspondant à mi tiers de coi,Il,e eu T)Yp)7.Oïlt(; gaz r. au uoint de vue rétention d'azote, tout en 6tant exempte d'activité androgénique ou estéror;ézliqu.e. un a cß;;.3le,nzl; constata que la 17 d -méthyl-4-,G-éJndrostadien-1''l3 -01-3-one possède également un effet   anti-catabolique   plus grand de le   propio-   nate de testostérone au point de vue de l'inversion de la sup- pression de la croissance induite par la cortisone.

   Ces   résul-   tats indiquent que les composés suivant l'invention sont utilisables dans le traitement des états provenant d'une piètre utilisation   d'azote,   de diverses maladies débilitantes, de ,maladies des os, telles que fractures, ostéporosis,   imperfec-   
 EMI16.2 
 tions ostéogéiiésicues) de maladies de dégénérescence des ar- ticulations, de dommages traumatiques qui provoquent des pertes de grandes quantités d'azote, tels que des brûlures sévères, d'anémies   hypochromiques   et analogues.

   Les composés suivant l'invention peuvent être préparés en vue de leur utilisation, par dispersion dans une suspension aqueuse ou par disso- 
 EMI16.3 
 lution dans une huile ou émulsion huile-eau thérapeutia,uemezzt acceptable à administrer par voie parentérale, de la même manière que .les hormones stéroides. 



    REVENDICATIONS.-   A titre de nouveaux composés, les 17 Ó -alcoyl in 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. EMI16.4 iérieur-lp ¯Rr0¯I6-drostadien-3-orxes de formule: <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1 dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur et R' de l'hydrogène ou un groupe dérivé d'un acide carboxylique d'hydrocarbure ayant un à neuf atomes de carbone 2.- A titre de nouveaux composes, les 17 d -alcoyl EMI17.2 inférieur-.,n alxarostadien-l.r/3 -0--3ones de formule: it CH3 Í :,.--0H , 0 .

   *. ,,3' ". - ; .. dl' . 4 0 =.. à ........"'.

   .... dans la.quelle R est un groupe alcoyle inférieur. EMI17.3

   3.- 17 -Iiétxlyl-,-a.ndrostadien-17 -ol-3-one.

   4.- l'i d -éthyl-4 , b- alidro st adien-i'l13 -oi-3 -one .

   . 5.- A titre de nouveaux composés, les 17 d-alooyi inférieur-17j3 -alcnnoyioxy intérieur 4, EMI17.4 de formule : CH 3 : R oit jt * ¯j.- # ' GH3 r Il a <0 : ' #"(1, * '* dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur et R' est un groupe alcanoyle inférieur. <Desc/Clms Page number 18> 6.- A titre de nouveaux composes, les 17 Ó -méthyl- EMI18.1 1'7A -alcanoyloxy iuférieur-.6-atidrostadien-3-ones de formule : EMI18.2 dans laquelle R' est un groupe alcanoyle inférieur. EMI18.3 7.- lt1 c( -méthyl-17j3 -a.cétoXY-4, 6-androstadien-J-one 8.- 17 c( -méthyl-17P -3ropionoxy-16-and,rostadien- 3-one.

   9. - A titre de nouveaux composés, les 6-halo-17 d..- EMI18.4 al:coyl inférieur-17/3 -R'O-androsten-3-ones de *foniule : EMI18.5 dans laquelle X désignedu chlore du brome, R est un groupe .alcoyle inférieur et R' de l'hydrogène ou un groupe dérivé d'un acide carboxylique d'hydrocarbure ayant un à neuf atomes de carbone.

   10.- A titre de nouveaux composés, les 6-bromo-17 EMI18.6 c(¯alcoy7. inférieur-4-androsten-17/3 -ol-3-ones de formule ; <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur. EMI19.2 11.- b-bromo-17 c{ -illéllyl' 4-aiidrosteii-17P -ol-3- one.

   EMI19.3 12.- 6-broino-1'/ c(-éthyl-.-androsten-l'l3 -ol-3-one 13.- Procède de préparation d'un composé de formu- EMI19.4 dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur et R' de l'hydrogène ou un groupe alcoyle dérivé dTun acide carboxylique d'hydrocarbure ayant un à neuf atomes de carbone, dans EMI19.5 lequel procédé on hydrogène un 17 c(-alcoyl inférieur-1'7A - R'0-androstène comportant une double liaison dans la posi- t'ion 4,6 ou 5,6 et comme seul substituant un groupe 3-hydroxy ou un groupe 3-céto et, si nécessaire, on oxyde le groupe 3hydroxy en un groupe 3-céto.

   14.- Procédé de préparation d'un composé de formule : EMI19.6 <Desc/Clms Page number 20> EMI20.1 dall) 1:H1lI011p lt t:'Ht un ")'PI1' , n lc<>j,1.<> jj', J'i,.td' '.1, ,; < 1.'lij.-,lr.o>gé;no on un !çrCUpt' acylc C'I'1.Vr' u 'i;Îi :.cirp r-ayiW't¯1,-=: d'hydrocarbure :1YPl1t un a neuf atom'-G de 1; c ; rb<J , : , , ,';:11:3 7:0:1 procède on chnufi'p un cotsmo;iW dr t'O!'ll!l1 Le : EMI20.2 avec un composé N-halogéné, et on soumet le composé 6-halogéné résultant à une déshydrohalogénation, en le chauffant avec une base.

   15.- Procédé suivant la revendication 14 dans le- EMI20.3 quel le composé 1,1-halogéné est de la N-bromosucciniuide et la base est une aminé tertiaire à point d'ébullition élevé.

   16. Procédé suivant la revendication 14, dans le- EMI20.4 quel, dans les formules de structure susitzdiauées, 1 est un groupe méthyle et Ri désigne de l'hydrogène, le composé úhalogéné étant de la 1%-broinosuccinîmide et la base une pyridine alcoylée.

   17.- Procédé suivant la revendication 14,ans le- EMI20.5 quel, dans les formules de structure sus-indiquées, H est un groupe méthyle et R' est un groupe alcano le inférieur, le EMI20.6 composé 1.-halogéné étant de la l-brol1losuccini!f1ide 0t la base étant une pyridine alcoylée.

   18.- Procédé de préparation d'un composé de formule : <Desc/Clms Page number 21> EMI21.1 dans laquelle X est du chlore ou'du brome, R est un groupe alcoyle inférieur et R' de l'hydrogène ou un groupe alcoyle dérivé d'un acide carboxylique d'hydrodrocarbure ayant un à neuf atomes de carbone, dans lequel procédé on chauffe un EMI21.2 voinposé de formule : R cil 3 r, " ' (;H3 i e 0 4, avecun composé M-halogéué,dans lequel l'halogène est du chlore ou au brome.

   19.- Procédé suivant la revendication 18, dans le- quel le composé M-halogéné est de la N-bromosuccinimide.

   20.- l'rocédé suivant la revendication 18, dans le- quel, dans les formules de structure, R est un groupe méthyle et R' désigne de l'hydrogène et le composé N-halogéné est de la N-bromosuccinimide.

   21. - Procédé suivant la revendication 18, clans le- quel, dans les formules de structure, R est un groupe méthyle ..et R' .désigne de l'hydrogène, R4 est un groupe alcanoyle in- férieur et le composé N-halogéné est de la N-bromosuccinimide.

   22.- Procédé de préparation d'un composé de formu- le : <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur et R' de l'hydrogène ou un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique d'hydrocarbure ayant 'un à neuf' atomes de carbone , dans lequel procédé on chauffe avec une base un composé de formule : EMI22.2 dans laquelle X est du chlore ou du brome.

   23. - Procédé suivant la revendication 22, dans lequel la base est une amine tertiaire à point d'ébullition élevé.

   24.- Procédé suivant la revendication 22, dans le- . quel, dans 'les formules de structure, R est un groupe méthyle R' est de l'hydrogène et X est du brome, la base étant une pyridine alcoylée..

   25.- Procédé suivant la revendication 22, dans lequel, dans les formules de structure, R est un groupe méthyle, R' est un groupe alcanoyle inférieur et X est du brome, la base étant une pyridine alcoylée.

   26- A titre de nouveaux composés, les 17 Ó -al- EMI22.3 coyl illférieur-1/ -alcanoyl iniérieur-4-andiosten-3-one; de <Desc/Clms Page number 23> EMI23.1 dans laquelle R est un groupe a.Lcoyle inférieur et R' est un groupe alcanoyle inférieur.