BE548323A - - Google Patents
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Description
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La présente invention concerne la production de produits pharmaceutiques nouveaux ainsi que d'alcaloïdes possédant un pouvoir cardiotonique et/ou hyperpiésique et/ou analgésique et/ou antirhumatismal, que l'on obtient à partir de plantes du genre Voacanga et, en particulier, des espèces Africana, Obtusa, Ccnduflora, Factida Glcbosa, Scheinfurthii, Tonarii et Challettiana.
Suivant une caractéristique de l'invention, ces alcalöïdes s'obtiennent en soumettant la plante d un traitement dans un . ilieu alcalin, suivi d'une extraction effectuée à l'aide d'un solvant organique et d'une séparation du solvant par un acide concentra approprié.
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Toujours suivant l'invention, le traitement alcalin est effectué à l'aide d'ammoniaque, de @agnésie, de chaux d'alcool acétique, d'alcool ammoniacal, etc...
Le solvant organique utilise pour l'extraction précitée peut être de l'éther, du benzène, un dérivé chlore, etc...
L'extraction du solvant s'effectue à l'aide d'acide sulfurique concentre, d'acide acétique, etc...
Les alcaloïdes ainsi obtenus sont en solution et on les extrait de celle-ci par précipitation à l'aide d'un alcali tel que l'ammoniaque, le carbonate de soude, ou autre substance analogue.
En pratique, et conformément à l'invention, il existe différentes méthodes pour préparer ces produits.
On donnera ci-après deux procédés appropriés, à seul titre d'exemple; 1.- On imprègne la Voacanga Africana ou Obtusa avec un alcali tel que de l'ammoniaque, de la magnésie de chaux ou autre substance analogue. La solution est ensuite Traitée à l'éther, au benzène, aux chlorures ou autres substances analogues. Ces produits assurent l'extraction des alcaloïdes ccntenus dans la plante précitée.
Ensuite, on traite la solution à l'aide d'un acide concentré, par exemple de l'acide sulfurique, de l'acide acétique ou autre substance analogue. Les alcaloïdes sont ensuite précipités l'aide d'un alcali, par exemple de l'ammoniaque, du carbonate de scdium, etc... L'opération est effectuée dans un milieu alcalin ayant un pH d'au moins 6 ou, de préférence, 8.
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2.- La Voacanga Africana ou Obtusa est extraite à l'aide d'un mélange d'alcool et d'ammoniaque ou d'alcool acétique. La solution est finalement distillée sous vide.
Les résidus de la distillation sont dissous dans de l'éther ou dans une substance analogue. La solution est ensuite traitée comme l'indique l'exemple 1 ci-dessus.
On peut ainsi obtenir cinq alcaloïdes cristallins à l'état pur; et il a été constaté qu'ils possédaient des caractéristiques physiques et pharmacodynamiques déterminées ainsi qu'un pouvoir cardiotonique .égal à celui de la digitoxine, tout en ayant un faible pouvoir d'accroissement de la tension artérielle, tandis que leur toxicité (entre 340 et 350 mg/kg) était bien inférieure à celle de la digitaline (2,5 mg/kg), malgré que les extraits totaux des variétés de Voacanga scient très toxiques (3,8 mg/kg) et déterminent, au contraire, de l'hypotension.
Cette forte activité cardiotonique et cette faible tesicité ne se retrouvent pas dans d'autres substances actuellement connues et utilisées peur leur pouvoir cardiotonique, telles que la digitaline, la strophantine, la scillarenoside et les autres extraits de plantes cardiotoniques.
Le premier de ces alcaloïdes, qui sers mentionné éi-après, sous la désignation de Il Alcaloïde A" correspond sensiblement la formule C22H28O3N2 et contient environ 71,6% de carbone, 7,7 d'oxygène et 7,3 % d'azote. Il existe scus forme de cristaux blancs très solubles dans le chloroforme, le benzène et l'acétone, mais faiblement sclbules dans le méthanol, l'éthanol et les solutions diluées d'acides organiques et minéraux, tandis que leur solubilité est extrêmement faible dans l'éther de pétrole, pour devenir nulle dans l'eau.
Le spectre ultra-violet de cet Alcaloïde A
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EMI4.1
présente deux maxima à 225 r.1':1 et 288 :ou ainsi qu'un minimum à 256 mu, tandis ue Sin spectre infra-rouge (dans un cristal de bromure de =-;o't;3.ssi:E:) indique des bandes à 2',95, 3 43 5,87f 6,27, 6,73, i?1"J 7,01, 7,23, 12,04.,et zou. Les cristaux de l'alcaloïde A fondent à 136-137 C (avec correction capillaire ).
Le deuxième alcaloïde dont il sera question ici
EMI4.2
scus la désignation de "Alcaloïde " , CGr^2Sß)Oi2d al'l1l'oximativexent à la or:¯ule 4H5 0' et ccritient environ 73,45 N' de carbone, 7,55 % d'hydrogène, 7,87 ô d'azote et 12,26 % de Croupes J.:6thoxyli ues. Il existe - sous Lor---ie de cristaux blancs de faibles dimensions, très solubles dans le chl#70frGe, le benzène et l'acétone; faiblement solubles dans le ..-.éthanc-1, l'éthanci, et les solutitns diluées d'acides organique et minéraux, tout en étan très faiblement solubles dans l'essence de pétrole et insolubles dans l'eau.
Le spectre ultra-violet de l'Alcaloïde B précité présente deux maxima à 225 mu et
EMI4.3
295 nlu, ainsi qu'un ::¯ini.=,,z:¯ à 256 mu, tandis que son spectre infra-rouge (dans un cristal de bromure de potassium) indique des bandes situées à 2,95, 344, 5,80, 6,85, 7,23 et 13,6 u, Les cristaux de l'alcaloïde B fondent 223-223 C (aprèscorrection capillaire).
Le troisième alcaloïde qui sera cité ci-après est
EMI4.4
"l'Alcaloïde C" qui correspond a proximativer¯2ent à la formule C20H2603N2 et contient sensiblement 71,06 % de carbone, 7-i'-2 .1 d'hydrogène, 7,76 % d'azote et 9,3 a de groupes
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
ïaéthoxyliques. Il existe sous forme de cristaux blancs, solubles dans,leblorof(rQe et la tétrachlorure de carb'ne, tout en étant ,P.es jue inscluâles dans l'acétone, le lJéthanol, le benzène ..et l !éth9-r de pétrole.. Le .sp8ctre ultraviolet -de l'alcaloïde C .indique des maxima .â-.f20, 266, 301 et 325 mu, tandis que son 'spectre infra-rcuce (dans un cristal de bromure de potassium) indique .des bandes â -5, 95, 6, 22 et de 13 8. 14 u. Les cristaux de l'alcaloïde C fendent à 283 C (après correction capillaire).
Il y a lieu de noter que les caractéristiques indiquées ci-dessus en ce qui concerne les alcaloïdes sont celles que les Demandeurs ont été à même d'obtenir à partir des alcaloïdes les plus purs qu'il ait été possible de préparer. Il est évident que ces caractéristiques peuvent varier en particulier suivant la pureté de l'échantillon d'alcaloïde préparé.
Il a été également été constaté que les deux autres alcaloïdes de la Voacangua pouvaient être séparés des eaux-. mères de cristallisation par le procédé chromatographique.
Par exemple, il s'est avéré que les alcaloïdes précités,
EMI5.2
désignés C1.-après par las expressions "Alcaloïde D" et "Alcaloïde E" possédaient les caractéristiques suivantes : Alcaloido D ; Formule (ap:..-roxim:.1tive.,ent : C45H5408N4, point de fusion environ 285 C, spectre ultra-violet : minimum 256 mu, maxima 225 et 285 mu.
EMI5.3
Alcaloïde L : Formule (aplroxi:lativo:.:ent) . 044H5206N4, point de fusion environ 245 C, spectre ultraviolet :
EMI5.4
Lliniiutu-i 256 mu, maxima 225 et 285 mu.
Leurs propriétés médicinales sont comparables à celles des trois alcaloïdes précités.
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Les produits définitifs IJ8Uvey,l. être obtenu.;- sous forme de solutions, de granulés, de poudre, etc. Il est
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recor.mandé d'utiliser ces alcaloïdes scus forme de sulfates ou de chlorhydrates, ou de tous autres sels appropriés.
Des expériences effectuées sur des lapins ent démontré que la dose mortelle de sulfates de ces alcaloïdes se situait à environ 340 mg/kg. Bien entendu, il est très intéressant d'observer que cet effet toxique est sensiblement inférieur à celui de la digitaline (2,5 mg/kg.) n même temps, des expériences ont démontré que l'effet cardiotonique des nouveaux produits était approxima-
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tivement le nêine que dans le cas de la digitaline. Cette carat- téristique permet d'administrer aux naïades des doses bien @ supérieures de ces nouveaux produits et d'obtenir, par censé-
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quant, des résultats ..,-iil12urs et plus rapides.
La présente invention prévoit également la préparation de substances nouvelles possédant un pouvoir cardiotoni-
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que lesque11# so composent des sels des alcaloïdes précités, notal-ii1< nt des sols d'addition ou de substitution avec des acides, tels que les hydracides (par exemple l'acide chlorhydriqu8, l'acide brs-ishyàriq"ae, l'acide iodhydrique), les acides oxyho.ïogéni,ues (tels que les acides chlorique et perchlorique) ainsi que d'autres acides minéraux, tels que les acides sulfurique et phosphorique, les acides organiques carboxyliques, tels que l'acide fornique, l'acide acétique, l'acide propioniquc l'acide butyrique, l'acide benzoïque et d'autres acides monocarboxyliques aliphatiques ou cycliques,
de même que des acides
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polycaro0xyliques aliphatiques ou cycliques, satures ou non, tels que les acides tartriquc, oxalique, lactique, citrique, ascorbique et sal.cy? i ßae, et jjalerent les acides organiques sulfoniques, tels que l'acide é hy7.-sulonigue, l'acide p-toluène sulfonique, et lacide ca.-"pbosulfonique.
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La présente invention permet de réaliser des préparations pharmaceutiques contenant au moins un des alcaloïdes A, B, C, D, E, et/ou au moins un sel de ces alca. loïes, scus forme de sclutions injectables, de solutions à administraatrer par voie bucale, de granulés, de suppositoires en poudre et autres formes appropriées.
Une préparation pharmaceutique avantageuse est constituée par une solution injectable de l'alcaloïde B au d'un sel de l'alcaloïde B, tel que le sulfate dans de l'eau distillée ou du sérum physiologique, par exe ple dans la proportion d'environ 1mg de sel pour 1 cc de solvant.
Une autre préparation pharmaceutique avantageuse se compose d'une solution, administrable par voie buccale scus forme de gouttes, de l'alcaloïde B ou d'un sel de cet alcaloïde, tel que le sulfate dans de l'eau distillée ou dans du sérum physiologique, par exemple dans la proportion de 1 à 5 mg de sel pour 100 gouttes de solvant.
Encore, une autre préparation pharmaceutique avantageuse se compose de granules contenant un des alcaloïdes A, B et C ainsi qu'un de leurs sels, avec un excipient de type connu, tel que la lactose ou la gomme arabique.
Il y a lieu de souligner que tous les alcaloïdes, de même que leurs sols peuvent être utilisés scus forme de substances intermédiaires pour préparer d'autres produits utiles.
L'invention fournit un procédé de préparation des différents alcaloïdes et de leurs sols, à partir de variétés d'espèces de plantres du genre Voacanga.
Suivant l'invention, on soumet une plante du genre Voacangua, et en particulier les racines ou l'écorce du tronc à l'état finement moulé ou broyé, de cette plante, à l'action d'un solvent choisi dans la classe comprenant
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d'une part dos solvants or2;,mi{ues faiblement polaires ou n(-plair28, non-miscibles à l'eau, et d'autre part des solvants crsaniques polaires et/ou de l'eau, ces derniers solvants étant éventuellement complètes par un acide fort c:rC9.ni'..!.".le ,":1). minéral, la liqueur ainsi obtenue étant soumise aj;r?#> avoir été éventuellement concentrée, à au moins un Pl" cessus d'extraction 3. 21-ide d'un soivan*-1 organique polaire et/ou d'eau, en ajoutant éventuellement un acide
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organi ,p,;
ou minéral f c rt, au cas où la plante aurait été préalablement traitée avec un solvant'faiblement polaire ou non-polaire et avec un solvant organique faibleucnt polaire ou non-polair,:, au cas où la plante aurait été préalablement traitée avec un solvant organique polaire ou avec de l'eau, éventuellement avec addition d'un acide organique ou minéral fort, et @nfin l'on sépare au ;Joins un alcaloïde des extraits éventuellement après avoir concentré ceux-ci.
Pareil les solvant faiblement @laires ou non-
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polaires, légëreuent c:iscibl ou non-rtiscibles à l'eau qui peuvent -ltrc utilisés conformément .z l'invention, on peut citer 1. 3 ;theI':3, tel:.' liU0 1::8 <µthi,;rs di-éthylique et isapropylique; les hydrocarbures, tels que le benzène et le toluène; les @@
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hydrocarbures hal06né8, tels que le dichlcroéthane, le chloroforme, le chlorure de ..éthylène et le dichloro-éthylène ou les esters, tels que l'acétate de méthyle et d'éthyle.
Au lieu d'utiliser un seul de ces solvants il est possible bien entendu, d'en utiliser plusieurs mélangés entre eux.
Les solvants polaires utilisables conformément à
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l'invention peuvent 3t;re choisis pari.2i les alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol .
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Il a été indiqué ci-dessus qu'il est avantageux d'ajouter au moins un acide fort, organique cu minérale aux solvants polaires eu à l'aau utilisés pour la porcolation des plantes du genre Voacanga cu pour l'extraction des liqueurs de percolation. Parmi ces acides on peut citer les acidos chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique formique, propionique, lactique, tartrique et citrique. Au lieu d'un acide on peut utiliser un sel acide d'un acide polybasique, tel que le mono@hosphate de sodium ou le monosulphate de sodium.
La concentration d'acide organique ou minérale dans le solvant polaire ou dans 1!eau est normalement fixée entre 2 % et 5 % en volume.
Toujours suivant l'invention, il est avantageux de traiter une plante du genre Voacanga, en particulier les racines ou l'écorce du tronc, de la plante, à l'état finement broyé, en utilisant une solution aqueuse ou alcoolique d'un réactif alcalin, avant de soumettre la plante à l'action d'un solvant organique.
Grâce à ce traitement préliminaire, le rendement en alcaloïde, particulièrement des types A, B et C se trouve amélioré.
Les réactifs alcalins pouvant notamment être utilisés on solution aqueuse cu alcoolique pour le traitement préliminaire de racines ou d'écorce de plantes du genre Voacangua sont, par exemple, l'ammoniaque, la chaux, le carbonate do soude, le bicarbonate de soude et la soude.
Un mode opératoire particulier permettant d'obtenir un extrait contenant les alcaloïdes précités consiste à traiter uno plante du genre Voacanga, éventuel- lement après un traitement préliminaire avec une solution
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alcolique ou une solution aqueuse d'un réactif alcalin, en utilisant une solution alccoplique ou aqueuse d'un acide d'un organique ou minéral fort, ou/sel acide d'un acide polybasi- -que.
La solution acide ainsi obtenue est ensuite soit concentrée scus pression normale ou réduite jusqu'à un volume réduit, soit extraite à l'aide d'un solvant faible- ment polaire ou ncn-polaire, modérément miscible ou non- miscible à l'eau et l'alcool,
Le rendement fourni par cette dernière extraction peut être augmenté en rendant alcalin le milieu aqueux ou al- coolique a l'aide de réactifs alcalins tels que l'ammoniaque, la chaux, le carbonate de soude, le bicarbonate de soude ou la soude.
L'extrait ainsi obtenu dans le solvant faiblement polaire ou non-polairc est ensuite lavé à l'eau jusqu'à devenir neutre, puis on le fait évaporer jusqu'à siccité sous pression réduite.
On obtient ainsi un produit initial qui possède déjà un pouvoir cardiotonique éleva.
Un deuxième mode opératoire permettant d'obtenir les principes cardiotoniques de variétés appartenant au genre voacange consiste à extraire la plante finement broyée, éventuellement après un traitement préalable à l'aide d'une suspension ou solution aqueuse ou alcoolique de bases telles que chaux, ammoniaque, soude et carbonate de soude, en utilisant un solvant faiblement polaire ou non-polaire, faiblement cu non-miscible à l'eau, par exemple des hydro- carbures volatiles aliphatique ou cycliques (tels que benzène toluène, essence de pétrole), des hydrocarbures halogénés (dichloroéthane, chloroforme,chlorure de méthylène,
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trichlcroéthylèn8) les éthers (éthylique et i8o}?rclJyliquo)
les esters (acétates et propionates d éthyle et éthyle ) , ainsi que des mélanges dee ces solvants.
La sclution, concentrée ou non, est ensuite extraite à l'aide d'une solution aqueuse, alcoolique, ou aquéo-alcooliquo d'un acide organique ou minéral, puis cette solution est traitée
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par la s;±ri- d' cp4r.#ticns décrites au sujet du premier ,.iode opératoire.
Les extraits concentrés ainsi obtenus possèdent un fort pouvoir cardiotonique, mais leur toxicité reste cependant
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relativement élevée ( de l' ordr0 de 3,8 mg/lcg); il est possible d'en isoler au @@ins trois alcaloïdes déterminés et cristalli- sés, présentant un pouvoir cardiotonique aussi élevé que celui
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de la digitaline mais avec ::ulm¯cnt un très faible toxicité (340 à 350 mg/lcg)
Suivant une autre caractéristique de l'invention, les différents alcaloïdes sent séparés des extraits concentrés
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mentionnés ci-d008US, en utilisant des agents d'adsorption tels que ces échangeurs à'ions, à uoins d'opérer par chromatographie.
Ces échangeurs d'ions peuvent être constitués, entre autres, par ceux du type amino-phénol, acide alldno-sul.foniquc, .zc1 lc carboxylique et sol quaternaire d' aa¯uaonium.
Lorsque l'on effectue la séparation des alcaloïdes A, B et C par chromatographie, les extraits concentrés, dissous dans un solvant organique tel que le benzène, le cyclohexane,
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10 toluène; le tétrachlorure de carbone, 10richloroÓthy1ène, le chloroforme, le dichlorcéthanc, l'éther cthylique cu l'acétate d'éthyle, sont fixés sur un 3.]nt d'adsorption chro:na-Gographic,ue tel que l'alumine, la silice, les silicates, l'amidon, le talc, le carbonate de scude, le carbonate de calcium, le phosphate
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de l'oxyde de ;..aS'11ésimJ. ou le charbon actif, ensuite on
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procède à leur éluticn à l'aide d'un agent d'élution tel que le benzène ou des ;
=4,langez de benzène et d'acétone, des mélanges de benzène et d'acétate d'éthyle des mélanges de benzène et d'éther di-isopropylique, ou des mélanges de benzène et de méthanol.
Le fractionnement chronat o graphique permet de sépa- rer los alcaloïdes précités, qui peuvent être cristallisés à partir d'un alcool tel que le méthanol ou l' éthanol. Ces alca- loïdes peuvent être obtenus à l'état sensiblement pur par re-cristallisation à partir d'un solvant tel que la méthanol ou l'éthanol, éventuellement dans un mélange avec du benzène, de l'acétone ou du chloroforme.
Suivant une autre caractéristique de l'invention, des sols des alcoloïdes précités, on particulier des alca- loïdes A, B et C peuvent être préparés par l'action d'un acide sur des alcaloïdes, éventuellement en présence d'un agent diluant tel @ue l'eau, le benzène, le méthanol ou l'éthanol, soit s@ul, soit en mélange.
Ces sols peuvent être également cbtenus par double décomposition, par exemple par agitation d'une solution d'un sel double d'un de ces alcaloïdes avec un acide qui détermine la précipitation d'un sel de l'alcaloïde moins soluble que le initial,
Ainsi, on peut agiter une soluti,n aqueuse du sulfate d'un de cos alcaloïdes A, B,ou C dans de l'acide chlorhydrique qui détermine la précipitation du chlorhydrate, moins soluble que le sulfate.
L'action ' pharmaclologique des alcaloïdes isolés est en tout point comparable à celle de la digitaline.
En doses comparables, les alcaloïdes A,B et C déterminent la même amplitude de contraction de l'auricule isolée du lapin ct la durée de ces contractions est sensiblement
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du meue ordre do grandeur. ; Cc.¯:o la digi v"',,J..l.11.C:, 19s alcaloïdes
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isolés 8.mut des agents d'hypertension a pouvoir uodéré, opérant par ang-vstie dos vaisseaux périphériques. CotJQ dans la digitaline on constats une action synergétiquo avec les ions calcium et , par faibles doses., une action nulle sur le débit corcnaire.
En plus de leur faible toxicité, très inférieure à
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colle des cardiotcniqucs connus, les .alcaloïdes isolés pré- sentent sur la digitaline l'avantage de n' être que faiblement fixés par la fibre cardiaque et de n'occasionner par consé- quent, qu'un effet d'accumulation d'importance réduite par doses 300 à 400 fois supérieures aucun effet vomitif no se produit chez les pigeons.
En ce quiccnccrne les sels des alcaloïdes A, B et C tels que le sulfate et le chlorhydrate, ils offrent sur
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la digitaline et les autres hébérosides cardiotoniques l'avantage d'être si:<lubloF3 dans l'eau et de permettre la paréparation de solutions aqueuses injectables ou adninistrables par voie buccale, tandis que la digitaline jt les autres cardiotr-niquos de i vont être dis.--, us c.ans des solvents tels que la glycérine ou l'alcool qui sont des irritants.
Les caractéristiques du procédé suivant l'invention
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rassortiront plus clairement et couplèt3mont de la description des exemples ci-après qui ne doivent cependant -, .s tro pris dans un sens liuitatif et restrictif.
Exemple 1 1.000 grammes de racines finement broyées de
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VCD.canga. Obtusa sont percolés avec 5.000 cc d'une solution a 2% d'acide sulfurique.
La solution est neutralisée au pH= 8, 5 à l'aide de soude caustique, puis extraite un,: première fois avec :
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1.000 cc , puis Ircis fcis avec 500 cc de benzène. Los solutions sont cc:.¯bi r¯G. c: t lavées a l'eau jusqu'à devenir neutres, puis on 1 s sèche: '-- l'aies iJ sulfa-ce io ,-:: nc!..:> pur. A:pr2s' -zvcir évaporé le bensëne sous vide, cn cotions une ruasse
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poudreuse brun clair.
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CGt cd 1:¯3.38::: 2S'G dis:-:Gutc êq.èlS 500 cc dC, bGl1zènc pur c:t souuis> : la chroù;J,toS:i.1cJ.:phi;:; sur 1.500 g dl cJ.ludÍnG neutre.
Apre', absorption, en prccëdù son élution à l'aide do benzène . cur obtenir ensui.3, cr.l¯-:c ,,roduit do t0tG, 1.m,,: substance de couleur claire qui s:... crL:,tallisc directement a partir du niethanol et peut CLre IJuri .ïéc .:.,ar rt,,criftallisation à partir de methancl. Cet te substance constitue l'alcaloïde A précité et fend soi environ 130 C. l' 31ntiC'11 , Lcr'squ' (11 :;.'(>1J,rsui t/-- l'aide: (1::: b(;l1zèl1e contenant d'abord 2 , puis 5 % d'ether isoprcpylillu0, cn sépar.e d'une façon analogue une quantibe tr : iuportanbe d'une substance blanche qui se cristallise directement à partir du néthanol.
Deux ro-cristallisvttiens a partir d'un -lélanL0 d'acétone et de iiéthancl fournissent un produit gui LonG à environ 220 n0 et
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constitue l'alcaloïde B indiqué plus haut.
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Si l'on poursuit la 0hrO"¯latogr,1rhic en utilisant du benzène contenant d'abord 10 )É, puis 20 % d'éther isoropyle, on sépare d'une façon analogue le troisième alcaloïde C, 1"1!UCI peut Stre rûcristallis8 l"::rt: ' -l'un mélange de chloro ferme ùt d'acétone 0".; -lui fend a environ 280 C.
Le renClC;¯:8.nt \. s alcaloïdes ainsi ob t0nus et leurs
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proportions respectives sent très variables et fonction de
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l'oriQnG7 de l'âge, de la saiscn à laquelle les plantes ont
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été recueillies, etc.....
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Exemple 2.
On ,procède à la percolation de 1.000 gr d'écorce de tronc de Voacanga Africana à l'aide de 6. 000 cc d'une solution à 5% d'acide propionique dans de l' éthanol.
L'extrait est évapore à 60-70 C sous vide jusqu'à le réduire au volume de 750 cc. On ajoute 750 cc d'eau et le pH est porté à 8,5 par l'addition d'ammonique .L'extraction est ensuite effectuée une fois à l'aide de 500 cc et trois fois avec 200 cc de chloro/forme. Les solutions au chloro/forme sont combinées et lavées a l'eau jusqu'à neutralité. Elles sont ensuite séchées à l'aide de carbonate de soude sec et distillées sous vide jusqu'à siccité. Les alcaloïdes sont ensuite séparés par chromatographie suivant le processus exposé dans l'exemple 1.
Exemple 3.
1.000 gr de racines broyées de Voacangua Africana sont percolés avec 1.000 gr de méthanol. Après évaporation du méthanol, on obtient une poudre brune qui est d'abord lavée à l'eau afin d'en éliminer les substances solubles.
Le résidu est ensuite dissous dans 500 ce d'une solution aqueuse à 10 % d'acide acétique, puis la solution est filtrée.
Le filtrat est rendu alcalin, extrait à l'aide de benzène ou de chloroforme, puis séché, et les alcaloïdes -sont séparés suivant les processus décrits dans les exemples 1 et 2.
Exemple 4.
1.000 gr d'écorce broyée de tronc de Voacanga Obtusa sont imprégnés avec 1 .000 cc d'ammoniaque à 2 %, puis on laisse reposer cette liasse pendant 12 heures. La nasse est ensuite soumise à la percolation avec 6.000 cc de méthanol
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contenant 5 % d'acide acétique. Le développement du traitement ultérieur est identique a celui décrit dans l'exemple 2.
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EXG!...1Dl e 5.
1.000 gr d'écorce broyée de tronc de Voacanga Obtusa sont 1,Jprlgnés avec 1.0C0 cc d'ammoniaque à 2 ô pendant 12 heures,puis soumis à l'extraction dans un appareil
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Sohxlet avec 5.COO cc d'éther éthyliquc. Apres avoir fait sécher la solution d'éther sur du sulfate @e soude anhydre, et après filtrage de la solution, on pousse l'évaporation jusqu' à réduire le volume de la .nasse à 1.000 cc, cette solution étant ensuite soumise à l'extraction quatre fois successives en utilisant des parties de 375 cc d'eau contenant 5 % d'acide tartrique . Le pH de l'extrait est porté
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à 8,5 à l'aide de carbonate de soude.
L'extraction est ensuite effectuée à l'aide de quatre parties de 300 ce r@
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chacunc dc chlo,4:orl.lG, puis cn procède à un lavage à l'eau on sèche sur du carbonate de ['(>1;. de, anhydre, et, enfin, ori effectue l'évapcraticn sous vide. sur Les alcaloïdes totaux sèches sous vide/du protoxyde
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de phosphore sont ensuite sépara par chromatographie suivant le mode décrit dans l'exemple 1. Exemple 6.
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On imprègne 1.000 go ll 0corc8 de tronc de Voacanga .
Africana réduits en poudre avec 1.000 cc d'une solution à 1 de carbonate de soude pendant 12 heures. La poudre est ensuite séchée jusqu'à un poids constant, sous vide à 5000
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hu:.1idi:!5ée avec 1.000 cc de méthanol et sou. lise à pcrcolation ro avec 5.0CO cc de c¯lcy'or r;a .
L'extrait liquide est évaporé jusqu'à siccité scus vide, la poudre ainsi obtenue étant d'abord lavée à l'eau, puis extraite trois fois à l'aide de 700 cc d'une solution d'acide acétique à 5 %. Aprés
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filtration du résidu, les solutions acides sont combinées et rendues alcalines on utilisant de la soude, afin d'élever le pH à 8,5 après quoi on les extrait avec du benzène et l'on complète le processus conformément au ,iode opérateire indiqué dans l'exemple 1.
Exemple 7.
On imprègne 1.000gr de racines broyées de Voacange Africana, dans un percolateur,' avec 4. 000 cc d'éthanol contenant 5% d'acide acétique, en lassant les produits en contact pendant 24 heures. Ensuite, on laisse s'égoutter l'alcool acétique au taux de 3.000 cc par heure. Dès que la percolation a été terminée, on- remet la plante en contact avec 4.000 cc d'alcool contenant 5 % d'acide acétique, après quoi on renouvelle la pcrcolation sur les mêmes bases. La plante est écrasée pour la débarrasser de l'alcool, et tous les liquides sont ainsi combinés; ils sont ensuite évaporés sous vide et le processus est poursuivi comme le décrit l'exemple 2.
Exemple 8.
Le processus est conduit de la même façon que dans l'exemple 7, sauf qu'au lieu de laisser la plante on contact avec le solvant pendant 24 heures à froid, on l'agite éner- giquement pendant 5 heures .1:' une température de 50 C dans de l'éthanol contenant 5 % d'acide acétique, après quoi le processus se poursuit cornue dans l'exemple 7.
Exemple 9.
On dissout 1 gr d'alcaloïde B obtenu conformément à l'un ou l'autre des exemple précédents dans 5 cc d'acétone: A cette solution on ajoute 5 cc d'acide sulfurique. Le sul- .fatc d'alcaloïde B se précipite et se sépare par filtrage.
Ensuite, on le lave à l'eau, après rescristallisation à partir
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de l'eau, cn obtient dee cristaux cimes :.L't3. sont passablement 1 u b 1 dans l'eau. Ces cristaux se 'composent sans fendre a une "--""1"'e'-".:1+"P--' r 3±ûGé.
Exemple 1 <1' .
On dissout Jan", -?0 ce :::.' 2:'.l r;l1c,':.'=' 1 g -'.-' sulfate de l'alcaloïde B 1' rL ¯ c;c;'...':::r:-:L5...";l1t :la -cdc' décrit ans 1 ' éxéi,1.1 9. On J.jc'.lt; 10 ce j'.:.,ci.:,:; cl'..lo:;-,'L:,r,::lrL1').0 10r,1l2.1; 1L chlorhydrate :'; l'ô:.le:::lolci2:g fcr-.3 un p2.- i --1 i t On 1, pr(1v2 par filtrage, on le lv 1 ' ±5.Il à'. fina100nt on 1> .-"-.it r.::.:cristJ.l1isJr Jo partir 0.2 l'eau.
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Exemple 11.
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Un solution inj 0(:1;3.01,:; 23;'; . r6}):,l"::; .::n dissolvant 1 Big do sulfate do l'alcaloïde B dens 1 ce G 1 '::'],11 distillée ou de scrua physiologique. Li solution rinei obtenue est placée dans c1JO ,¯¯z¯cul.s.
A titre de perfectionnement ultérieur de 1invention il y a lieu de 0uli±nr -iui certains sels particuliers des alcaloïdes r.cit â ont ,.:J , '", -'-- qu'ils ,... " .f' ¯'1 ,.; .. - t: certaines propriétés 1;rès ÍLI)(rT ,nt3. 11... cet 4::'rc1; les sels c:1üphc ::mlL'< niques .'t C ?i7.u'1QC :.rûC:ll. = Lk:, àcj,=r#n.t ::;tr..:.. .',1 t? plus spécialement. En' cutr0, il ..st possible d'utiliser toute combinaison désirée ou tout mélange désiré de ces sels ou dos sels d'un mélange des alcaloïdes précités. On décrira maintenant certains .¯mrnls relatifs.
I - Frô;ii=-it¯1ç-n ac c -.i..ß hosulÎ cr t . '-2Le procède -lui sr 2int)nnt d'crit peut être utilisé peur l'un des alcaloïdes précitée eu sur un f.iél:::m.::;..: do ceux-ci.
Exemple a) Des solutions sont préférées; d'une part, de l'acide: canphosulfonique dans du ,,étl13,nol eu de l' Jt?ianol et, d'autre pirt, des alcaloïdes A ot B dans de l'éther
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, de l '6-i-}1,-Y> 1 :s< g- ='-iJjli 41=e , de l'acétate éthylique ou de tout autre solvant approprié. Loe, concentratidi de la solution C¯'l'J1GS111î0nGîC peu-c atteindre environ 10 Ç;1, tandis lU;,; la concentration do 1 'r.,a.i'î.r 2C'lutioE est plutôt différents. Les doux solutions son-c ,:.éL:'n3é03s entre elles dans toute proportion désirée, dans lc bain-marié, afin de parvenir fina..l::r:,,..':1t a une solution effective ot totale.
Dès que CG'.:;t8 phase ;s-lu- turbines, un solvant, par ï:xu?.':UlC dt3 l'éther, est ajoute dans cette solution ot cette addition a pour effet d'amoreer une précipitation ou cristallisation Cette dernière phase est poursuivie dans une chambre de congélation. Les cristaux obtenus (-le cette façon sont re--
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crit:zlli s,cs par l'action d' éth3.nol, de i;1Éth2.nol ou d' 0au distillée jusqu'à l'obtention d'un produit pur.
Exemple b) Cet exemple diffère du précédent on ce que l'on utilise un sel des alcaloïdes A et B ou un acide faible tel que, par exemple, un formiate ou acétate. Dans ce cas,
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le call1phosul': l?-cLto recherché zist obtenu par la double réaction entre l'acide canphosulfcnique et le sel alcaloïde.
Ensuite., le dérculeuent d,: l'opération est identique a celui décrit dams l'exenpie '1) ci-dessus.
E:c¯:1, e-) Dans ce cas on utilise un sel camphosulfonique au lieu de l'acide cauphosulloni:j,u2. L", déroulement du processus est ensuite identique à celui de l'exemple b) xy:¯1j¯10 Cl On utilise un sol de l'alcaloïde qui ait sur un sel de l'acide c::l;::r,l':cs'.1lònÍ'luc.
II. - Préparation de C3.1,,:phoc#bonat;:;s.
Exemple a) On prépare des solutions contenant d'une part du sodium ou du baryum, ou tout autre camphocarbonate alcalin et, d'autre part, les alcaloïdes désirés, par exemple
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sr.us forue de sels d'un acide fort co,.;],10 par exemple do
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l'acide rulsoni7u du chlorique. Ces deux solutions sent ;#:élan;-±2s 2IJ -::I1...,s dès l'éli;:;il1.3.ticl1s du précipité minéral
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r un
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cens! i -,u6 'c,J.r c;x,;;:;ïlc: ')3.1' 12 G;,llf2.t.:: (..:: 02."ro.;.;. Lki sf sclv.F2t 'cel .pue l'acétone eu l'ether GS1:; ':'.j outé la :L::1.3S'2. Le "élance .:;rJt ensuite :)lr,C,: G.:1D.S 'mo C'! :¯-¯72':. ¯1'.
Ot'i2tl'?t Cn jUS"lU 1 do la iCr -.tlGn de cris:J.u;.i 3ui sont s ::::11 2S 2t 'i': C1.'iStallisés Q'¯D.S 1 solvant. x.ï!rl f ) Au liou d'utiliser (:'2S :,lc::Úoïc10s sous Ln r"' du. sels co 'c dc-ns l'cxcuplù e), on utilise des
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alcaloïdes basiques purs correspondants.
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'.rIi?ylc g) On prépare un uél9.nè;": d'une solution à l' 6th.-r de l'alcaloïde désiré avec une solution de camphre combinée avec du sodium, ce mélange étant soumis a l'action c' 1 -ci d.; carboniquo ;so.;:.,:m:. C:.: l,rocéù6 nsc.:; ,.:=..:itc >luziGurs l'\';cJ.1iDt'llli::ntions afin d'éliminer le bcrnéal scdiqu8 qui Se lOri.l.: :11 d3f.10 teups.
=¯W '!¯1't:.¯¯¯' '1) . On utilisa de l' .cido canphccarbonique pur '1''l:ii'l.Tlt sur des alcaloïdes basiquec purs.
-:3xoi;lple i). Ce cas diffère de l'exemple h) en cc que ' l'en utilise un sel ài l'alcaloïde approprié, tu li u d'utiliser co dernier a l'état pur.
Dans tous 1<r cas décrits Ji-àes#>#:1 on '=2¯?t utiliser un L:,'1;7,T1;C en toutes proportions désirées des alcaloïdes
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précisés, soit à l'état pur, soit à l'état de sels.
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L'invention, bien 011t.:ndu, n'-1-L, nullement limitée '-".ô . ,recédés et proportions décrits ci-dessus, car de n(":.bl"l..t3',;S ::1.( diIic'.1ti C'ns peuvent leur ôtTl apportées sans cependant sertir du cadre de l'invention.
Il y a lieu de souligner que l'invention prévoit c'¯ale:.r¯t la fabrication d'un produit résultant d'une association des ctirens alcaloïdes précités cu da leurs
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sels, et surtout de l'alcaloïde B, avec un vaso-dilatateur
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coronaire. Cc vaso-dilatateur peut être constitué par une substance connue sous l'appellation d'Heptaminol ou par toute autre substance a propriée. Ainsi, l'action de l'alca- loïde peut être augmentée jusqu'à 400 et 500 %.
On peut obtenir des propriétés d@urétiques et anti- rhumatismales particulièrement intéressantes par l'usage de sels de ces alcaloïdes, obtenus avec l'acide salicylique. Ces produits peuvent être utilisés sous forme de solution et avec l'aide d'un atomiseur du type connu dans le commerce
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eous l'appellation"d'Aérosol".
Les différentes préparations pharmaceutiques peuvent également être obtenues sous forme do s@lution retard en utilisant comme auxiliaires des microcristaux on suspension.
Un autre but de l'invention consiste à produire des alcaloïdes totaux du genre précité exempts de tous agents toxiques. Sous cet aspect, l'invention concerne un/procédé perfectionne propre à éliminer ces agents, lequel consiste à utiliser un processus chromatographique bien connu, mais dans lequel le support est constitué par do l'alumine-.
Ce procédé consiste en outre à fixer les alcaloïdes dissous par exemple dans du benzène sur la cclonne chromatographique et à procéder ensuite à l'élution avec du benzène.
Les premières parties ou fractions contiennent déjà la plupart des agents toxiques. L'élution est poursuivie avec le mélange contenant par exemple du benzène-acétone) de l'acétone, ou de l'acétone méthanol. Les derniers agents toxiques sont recueillis dans les fractions de queue. Les sels de ces alcaloïdes totaux possèdent un fort pouvoir cardiotonique. Leur toxicité est,d'environ 100 mg/kg.
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On peut préparer tous les sels désirés partir de
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ces alcaloïdes, t01quc sulfates, c3..-?phosul:is,natcsp cattipho- carbonates, salicylatos, etc... Un autre but de l'invention consiste à prévoir des noyons propres à protéger les alcaloïdes précités, ou leurs dérivés contre l'oxydation.
Sous cet. aspect l'on peut utiliser par exemple un complément en solution aqueuse d'agents de réduction tels que le sulfo-
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xalate de formrudéhyde de soude oul'.ydrosuli2te do soude, etc.
De préférence, la dilution de ces agents sera de l'ordre de 1/1000.
Il est évident que, quel que scit le 1,ioda d'utilisation de ces alcaloïdes, c'est-à-dire à l'état pur, atoxique, sous forme de base ou comme sel, ou en association
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avec d'autres substances, par exemple un vasodilatateur, etc... il est toujours possible de donner au produit pharmaceutique final toute forme désirée, liquide on ampoules, avec ou usans effet de retard, liquide en gouttes, solide en suppositoires, pastilles, granulés, etc...
Claims (1)
- REVENDICATIONS --------------------------- 1.- Une nouvelle substance cardiotonique et/ou à pouvoir d'hypotenseur et/ou analgésique et/ou anti-rhumatismale, caractérisée en ce qu'elle se compose d'un alcaloïde ou d'un mélange d'alcaloïdes extraits d'une plante connue sous le nom de Voacange Africana, Obtusa, Condiflora, Factida, Globosa, Scheinfurthii, Tonarii, Challottiana, etc.2. - Une substance suivant la revendication 1, caracté- risée par le fait qu'elle se compose d'au moins un des cinq alcaloïdes suivants ou d'un mélange contenant au moins certains d'antre eux.Alcaloïde A - C22H28O3N2, point de fusion environ 136-137 C, spectre ultr@-violet: maxima 225 et 288 mu, minimum 256 mu.Alcaloïde B - C45H456O6N4, point de fusion environ 222-223 0, spectre ultra-violet : maxima 225 et 295 mu, minimum 256 mu.Alcaloïde C- C20H26O3N2, point de fusion environ 283 C, spectre ultra-violet : maxima 220, 266, 301 et 325 mu.Alcaloïde D - C45H54O8N4, point de fusion environ 285 0 , spectre ultra-violet : maxima 225 et 285, minimum 256 mu.Alcaloïde E- C44H52O6N4, point de fusion environ 245 C, spectre ultra-violet : maxima 225 et 285 mu, minimum 256 mu.3. - Une substance suivant la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins en partie des sels acides de substitution et/ou d'addition desdits alcaloïdes ou d'au moins l'un d'entre eux.4. - Une substance suivant la revendication 3, caractéri- <Desc/Clms Page number 24> sée par le fait que l'on utilise lesdits alcaloïdes sous forme de suif ouates, de chlorhydrates, de camphosulfonates, de camphocarbonates, de salicylates et a@@logues, ou d'un mélange approprié d'au moins certains d'entre eux.5 .- Une préparation pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins l'un desdits alcaloïdes ou de leurs sels ou un mélange da cas alcaloïdes et selstels que définis dans les revendications 1 à 4.6. - Une préparation suivant la revendication 5, caractérisée par le fait qu'elle est obtenue sous forme d'une solution injectable d'un sulfate d'au moins un des alcaloïdes précités, de préférence dans le rapport d'1mg de sel pour 1 cc de solvant.7. - Une préparation suivant la revendication 5, caractérisé par le fait/qu'elle se présente sous forme de gouttes administrables par voie buccale d'un sel d'au moins l'un des alcaloïdes précités, de préférence dans le rapport d'1 à 5 mg dd sel pour 100 gouttas de solvant.8.- Un préparation suivant la revendication 5: caractérisée par le fait qu'elle se présenta sous forme de granulés, poudre, comprimés ou analogues, et qu'elle contient au moins l'un des alcaloïdes précités et/ou de leurs sols* 9.- Una préparation suivant la revendication 5, caractérisée par le fait qu'elle contient également un vasodilatateur coronaire et/ou des agents anti-oxydants tels que le sulfoxalate formaldéhyde de soude, l'hydrosulfite de soude, etc.10. - Un procédé pour la fabrication de différents alcaloïdes par traitement chimique d'une plante du genre Voacanga, caractérisé par le fait qu'il consiste à soumettre ladite plante du ganre Voacnga à un traitement dans un milieu <Desc/Clms Page number 25> alcalin, suivi d'une extraction par un solvant organique et d'une séparation du solvant par un acide concentré quelconque, les alcaloïdes obtenus étant ceux désignés plus haut sous l'appellation d'Alcaloïdes A, B, C, D et E.Il.- Un procédé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait que le traitement alcalin est exécuté à l'aide d'ammoniaque, de magnésie, d'alcool acétique de chaux, d'alcool ammoniacal, etc...12. - Un procédé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait que le solvant organique utilisé pour effectuer l'extraction précitée peut être un éther, du benzène, un dérivé chloruré, atc...13. - Un procédé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait qui l'extraction du solvant est effectuée à l'@ide d'acide sulfurique concentré, d'acide acétique, etc...14. - Un procédé suivant la revendication 10, carac- térisé par le fait que la solution finale précitée est soumise à l'action d'un alcali, tel qu'ammoniaque, carbonate de soude, ou analogue, qui précipite les alcaloïdes.15.- Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 14, caractérisé par le fait qu'il comprend des phases qui consistent à séparer par la méthode chromatogra- phique les différents @lacloïdes contenus dans le produit résultant.16.- Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 15, caractérisé par le fait qu'un pramier alcaloïde est obtenu par l'action d'alumine neutre, tandis qu'un deuxième alcaloïde est obt,;nu par l'action d'un mélange de benzène et d'acétone.17. - Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 16, caractérisé par le fait qu'il consista à produire successivement l'imprégnation de la plante avec un alcali <Desc/Clms Page number 26> (ammoniaque, chaux, etc..), son traitement à l'éther, au ben- zène ou substance analogue, l'addition d'un acide concentré (acide sulfurique, acide acétique ou analogue), la précipita- tion des alcaloïdes par un alcali et enfin une séparation des différents alcaloïdes.18. - Un procédé suivant l'un,.; quelconque des revendica- tions 10 à 16, caractérisé par le fait qu'il comporte succes- sivement un traitement de la plante par un mélange d'alcool- ammoniaque ou d'alcool acétique, une distillation de la solution, une élution des résidus dans da l'éther ou substance analogue, une addition d'acide concentré, un,; précipitation des alcaloïdes par un alcali et la séparation des deux alca- loïdes distincts.19.- Un procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions 10 à 16, caractérisé par le fait qui l'on soumet la plante du genre Voacange, en particulier la racine ou l'écorce du tronc, après broyage fin, l'action 3'un solvant choisi dans la catégorie comprenant d'une part les solvants faible- ment polaires ou non-polaires, non-miscibles à l'eau, et d'autre p:irt les solvants organiques et/ou l'eau, un acide organique ou minéral fort étant-éventuellement ajouté à ces derniers solvants, la liqueur résultante étant ensuite soumise, après avoir été éventuellement concentrée, à au moins une extraction à l'aida d'un solvant organique polaire t/ou d'eau, éventuellement en ajoutant un acide organique ou minéral fort au cas où la planta aurait été préalablement traitée avec un solvant faiblement polaire ou non-poliaire, ou avec un solvant faiblement polaire ou non-polaire au cas où la plant,;aurait été préalablement traitée avec n solvant polaire organique ou avec de l'eau, avec éventuellement un acide organique ou minéral fort, et finalement au moins un alcaloïde est séparé <Desc/Clms Page number 27> des extraits éventuellement concentrés.20.- Un procède suivant la revendication 19, caracté- risé pr le fait que ladite plante est traitée avec un milieu aqueux ou alcoolique contenant un agent alcalin, avant de soumettra ladite plante à l'action d'extraction produite à l'aide d'un solvant org@nique.21 .- Un procédé suivant la revendication 19 ou 20, caractérisé par l@ fait que ladite plante, éventuellement après traitement préliminaire par un milieu @queux ou alcoo- lique contenant un agent alcalin, est traitée avec une solution aqueuse ou alcoolique d'un acide organique ou minéral d'un sel acide d'un acide polybasique, les principes cardio- toniqus contenus dans la solution acide ainsi obtenue étant extraits, éventuellement après concentration de la solution, à l'aide d'un solvant or,inique faiblement polaire ou nonpolaire,légèrement miscible ou non-miscible à l'alcool, l'extrait ainsi obtenu étant concentré, et au moins un alcaloïde étant séparé de cet extrait.22. - Un procédé suivant la revendication 19 ou 20, caractérisé par le fait que la plante, éventuellement après traitement préliminaire à l'aide d'un milieu aqueux ou alcoo- lique contehant un agent alcalin, ust traitée avec un solvant organique faiblement polaire ou non-polaire, légèrement miscible ou non-miscible à l'eau et à l'alcool, la solution obtenue étant extraits, éventuellement après avoir été concentrée., avec un,.solution aqueuse t/ou alcoolique d'un acide organique ou minéral ou d'un sel acide d'un acide polybasique, l'extrait ainsi obtenu étant concentré, après quoi l'on sépare finalement de cet extrait au moins un alcaloïde.23 .- Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 19 à 22, caractérisé p@r le fait que le solvant <Desc/Clms Page number 28> organique faiblement polaire ou non-polaire légèrement miscible ou non-miscible à l'eau est choisi dans le groupe contenant ls éthers, par exemple les éthers di-éthylique et isopropylique, ls hydrocarbures, par exemple le dichloroéthane, le chloroforme, le chlorure de méthylène et le trichloroéthylène, et les esters, par exemple les acétates de méthyle et d'éthyle, ainsi que des mélanges de ces solvants.24. - Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 19 à 22, caractérisé par le fait que le solvant polaire ast constitue par un alcool tel que le méthanol et/ou l'éthanol.25. - Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 19 à 22, caractérisé par le fait que l'acide que l'on ajoute éventuellement au solvant polaire ou à l'eau est choisi dans le groupu comprenant les acides organiques et minéraux forts, tuls que l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphori-. que, acétique, formique, propionique, lactique, tartrique, citrique ou autres acides similaires.26. - Un procédé suivant l'une quelconque dus revendica- tions 19 à 22, caractérisé par le fait que l'agent alcalin utilisé dans le milieu aqueux ou alcoolique pour le traitement préliminaire de la plante est choisi dans le groupe comprenant l'ammoniaque, la chaux, le carbonata de soude, le bicarbonate de soude et la soude.27. - Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 19 à 26, caractérisé par le fait qu'au moins un alca- loïde est séparé des extraits précités à l'aide d'agents d'adsorption, tels que des échangeurs d'ions, ou par chromatographic.28. - Un procédé suivant l'une quelconque des revendioations 19 à 27, caractérisé par le.fait que les alcaloïdes <Desc/Clms Page number 29> séparés sont purifiés par recristallisation.29.- Un procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions 10 à 28, caractérisé par le fait que l'alcaloïde ou les alcaloïdes est ou sont agités avec un acide thérapeuti- quement assimilable, éventuellement en présence d'un agent de dilution.30.- Un procédé suivant la revendication 29, caractérisé par le fait qu'une solution d'un sel soluble d'au moins un des alcaloïdes est agité avec un acidequi détermine la précipitation d'un sel de l'alcaloïde moins soluble que le sel initial.31. - Un procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions 10 à 30, caractérisé par le fait qu'il consiste à prépa- ' rer une solution contenant le ou les alcaloïdes désirés et/ou leurs sels respectifs et d'une solution distincte de l'acide ou sel camphorique approprié (camphosulfonique ou camphocar- bonique), puis à mélanger ces solutions entre elles afin d'obtenir une solution unique complète, à précipiter des cristaux du ou des sels requis des alcaloïdes respectifs, par exemple à l'aide d'éther, d'acétone ou d'une substance analogue agissant dans une ,chambre de congélation, ainsi qu'à faire re-cristalliser ces sels dans de l'éthanol, du méthanol, de l'eau distillée ou substance analogue.32. - Un procédé suivant la revendication 31, caractérisé ¯par le fait que les alcaloïdes sont utilisés à l'état pur ou sous forme de sels tels que chlorures, sulfates, formiates, acétates, salicylates, camphosulfonates, camphocarbonates ou substances analogues.33.- Un procédé suivant la revendication 31, dans lequel la solution camphorique contient soit.de l'acide camphosulfo- <Desc/Clms Page number 30> EMI30.1 nique ou c,mphoc 3rboniqua pur, soit <n s=. - '-.=*.Ê-1.#a da cet acide, tel qu'un sel de SOdlU!:1 de b':1r}",-' '-. :-u'.3ogue.34.- Un procédé suivant l'und qa;?,=±=n#;,5 des rav.andic9.tions 32 ou 33, caractérisé l' lr 1 1*>-: "': 1 # iib;és deux solutions sont mé11.né8s dans '.:n 03, 1:, :¯" :. =;isi.=: d<.;: favoriser EMI30.2 la formation d'une solution couple-ce, EMI30.3 35.- Un procédé suivanT 1;s .. y .. ¯.. ¯ =u : 32 à 34, caractérisé par la fait qu.e 1 :3 1-lùi,i=-,i#s respectifs et/ou leurs sels est ou sont â":r-": 0',' 1 ,5'cn.,:::r sulfuriqu, de l'éther isopropylique, d - ' = ; 4': - ¯ ' r.: ou EMI30.4 substance analogue. EMI30.536.- Un procédé suivauï 1.;;:, -v-'7;is 32 à 35, caractérisé par 14 fait que 1 . ¯ . ¯ , .. ,l..i;-1. acide camphorique (camphosulfonique ^. ,. ¯. y ¯ .. '.H::"';':;) est réalisa dans du méthanol, du 1!éthal:0. ou <o,:::;;:':=.. '0 .',?:;.':;gJ"-19 par exemple à une concantr.tiLr¯ -. ;=-. lis 37.- Un procédé suivant 1".1.f1-.:; 41=-¯: '=-.;,r f.-3 revendications 32 à 36, caractérisé par iù . ;:; vw ;.-. préparation d'un camphosulfcnate, oc 1J..j¯:::..::- = '< ; ,,::..::;f.':'.3;;J:Eonique agissant sur un ou plusi-3t<.Y''':' :'2- -', . # .= l#>,r.> EMI30.6 sels respectifs. EMI30.738.- Un procédé suivant l"pn,: q#1+1.f=.ii=g ;.= ;:;-,,- :.",..,>1Q.;cations 32 36, caractérisé par ..... -- ":1..A. 4. - :'."-:- . oa de la préparation de camphocarbonates, on u't;;;.l::.s,,; " ,.s =; .t.or, de camphocarbonate de soUi.-tùs pour réaliser le ¯:.=.3 -':'lE>C la EMI30.8 solution contenant l'alcaloïde ou le sel d'alcaloïde. EMI30.939 o - Un procédé suivant l'uns f"" .. é - ;. '"- 'o'r'1 ''''1''':<''''''''tions 32 à 36, caractérisé par le iait 2.:. '.,ur la préparation de camphocarbonates; on uti:;':.,,:;±; = ., ¯. ï - . ¯4¯ ¯É t du sodium et dissous dans de l'éther. <Desc/Clms Page number 31>40. - Un procédé suivant la revendication 39, caractérisé par le fait que la carbonate ast ob@enu par l'introduction directe d'acide carbonique à l'état gazeux.41. - Un procédé suivant la revendication 39, caractérisé par le fait qua la phase da recristallisation est répétée plusieurs fois dans la but d'éliminer le bornéol de sodium.42. - Un procédé suivant-l'une quelconque des revendications 31 à 40, caractérisé par le fait que les alcaloïdes et/ou leurs sels sont utilisés simultanér,ent.43. - Un procédé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait qu'il consiste à exécuter la percolation de racines finement broyées de Voacanga dans une solution d'acide sulfurique, à neutraliser cette solution jusqu'à porter son pH à environ 8,5, à l'aida de,soude caustique, et à en effectuer l'extraction au benzène, en combinant et en lavant la solution jusqu'à neutralité, à les faire sécher à l'aide de sulfate de soude, à faire évaporer la benzène, à dissoudre la masse ainsi obtenue dans du benzène pur, à en effectuer la chromatographie sur de l'alumine neutre, à procéder à l'élution au benzène, à faire,cristalliser et enfin à re- cristlliser à partir du méthanol une substance qui est le premier alcaloïde A tel que défini plus haut.44. - Un procédé suivant; la revendication 43, caractérisé par le fait qu'il consiste à poursuivre l'élution à l'aide de benzène contenant de l'éther isopropylique et à cristalliser, à partir de méthanol, une autre substance qui est le deuxième alcaloïde B ci-dessus.45. - Un procédé suivant la revendication 44, caractérisé par le fait qu'il consiste à poursuivra l'élution au benzène contenant da l'éther isopropylique et à cristalliser, à partir <Desc/Clms Page number 32> EMI32.1 d'un mélange d chlQroform c'c à'é-càicn<, =:ifi= substance(-, qui =st l'ilcloldù C ci-dessus.46.- Un procédé suivant lù. x. v-zài;>?.zL<i-1 45, caractérise p-ir 10 fait qu'i.1 con3i32 .xr.:iz-ir. p.a-. les 0:LUX-mè:r"s obt-nu-s séi- é;s al-é=ilLc;iol=s :,,3 et C précités, "fin de s4pùt< le a.À.eià.ii±. =a 3 *= il g'T.lunt EMI32.2 précités. EMI32.347.- Un procède su-v.nT 1-,--#ij é.-::ù.<>ei=;j:i> ds revendications 10 à 46, caractérise p'1r 10 f'1ÍT. 'il consiste a utiliser des micro-cristaux pour obtenir un dit de EMI32.4 retard. EMI32.548.- Un procédé suivant 1.';.>n: qlc?rqu à:=s; revendications 10 à 47, caractérisé j,=- 1- f'-?.j-t qi;= f,-; sont détoxiqués par exemple grieo E, i#>i j?>=.#;l.=:J fiph4 que en utilisant un support du j-=r#r#a ilii=-zin: ,coi;: =;i ?;.ocô:3nt à une élut ion à l'aide de s.oebsr#.ic-.i i=ii-s q,¯i, i,> ii.=i=,zÉr.;#= l"acéton-#, Id bcnzéne-acéfcn<, 1'<;1:iT=r:.c-<;.l-xlxa: .<=;l- ou similiir-s.49.- Un procédé pour 1-1 f:tbric"'.ic 1 .u*n< subist'1nC8 cl.rdiotoniql...;; et/Ou. :à i >.i=<. é .; .:, g . >. = = ;# ¯./ ;: ;# w ##.-.: := i: lfl.a#ù.ài : ;1 z ia=i lL é et/ou anxlgésiquoe ot:/ou à I::ff0 Inà;j>nt.z;ifl<;j¯ce,, '':el que décrit EMI32.6 un substance. EMI32.750.- Une nouv,.â.1- substance ,àr.éi.Jzc.i,i.que et/ou à dffet hypotenseur et/ou diurétique Bt:/ ou ant;.-i:.#iu.>JG.iGi.:s.>.;i, et/ou 'ln:Ùgésiqud, en substance, tell-# ù¯U0 décrite..
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