<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention a pour objet un procédé
EMI1.1
pour la préparation d'esters de vitamine A :lt7là.I ±:c^.t3.:.'. aptes à se disperser dans l'eau.
Le procéda suivant 1* invention consiste à faire
EMI1.2
réagir l'alcool = -ar¯r. uc; en présence d'un agent basique avec un halogenure d'acide du produit résultant de la réaction du pOly6th,P*L-enieeîy-col ou d?-ii 3cPc.-cLn r"! :oyl.qu de celui-c
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
arec un anhydride diacide dicarboxyliquc- ranf armant de 4à 5 atomes de carbone.
L'halog6nure diacide requis comme composé de départ pour la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention peut être obtenu en faisant réagir 1* anhydride d'un acide
EMI2.2
f.ica'rbo2:ylique renfermant de 4 5 atomes de carbone arec du poly6thylneglycol ou un mono éther aleoyiique de celui-ci et en traitant le produit de la réaction par un agent halogdnant du type normalement utilisé dans
EMI2.3
la préparation dthalogénures d'acides.
Coane anhydrides diacides dicarboxylïques, on peut utiliser avant touts l'anhydride de l'acide sucoiniqueg mais aussi les anhydride a des acides glutarique p #malêlqv# et citraconigue Ces anhydrides réagissent facilement et pratiquement quant ita- tîvement aussi bien avec les polyéthylëneglycols qu'avec leurs mono-éthers alooyliquase loroqu'on utilise des mono-éthers alcoyliques de polythylêneglyool.! on obtient les moïio-demiïîstors correspondants:
, tandis q,u<s9 en 'partant de polyéthylneglycols, on obtient les di-demiestars correspondants Bour que la formation des derniers soit complète il y a lieu de faire réagir leanhyd%cide diacide dans la proportion de 2 moles pour 1 mole de polyéthyXns- glycolo Le groupement carboxylique libre du.
mono= ou
EMI2.4
di-deniëster ainsi obtenu peut être transformé en un groupe- ment halogénure diacide à l'aide des agents halogÓant3 usuels La longueur de la chaîne du polyéthylèneslycôl ou de son mono-éther alcoyliqu6utilisé corona composé de départ, peut varier dans de larges limites. Pour obtenir des produits finals se laissant facilement disperser dans
EMI2.5
l'eau? il convient d'utiliser un polyéthylèncglycol présentait
<Desc/Clms Page number 3>
un poids moléculaire moyen d'au moins 300, de préference de 600 à 2000,un mono-éther méthylique.de polyéthylèneglycol présentant un poids moléculaire moyen d'au moins 240, de préférence de 350 à 750,
ou un mono-éther éthylique présentant un poids moléculaire moyen d'au moins 260, de préférence de 350 à 750.
Conformément à la présente inventions on fait réagir les halogénures d'acide ainsi obtenus avec l'alcool vitaminique Ao lorsqu'on utilise des halogénures mono- acyliques de mono-éthers alcoyliques de polyéthylèneglycol, la réaction avec l'alcool vitaminique A est effectuée avec des quantités équimoléculaires, tandis que, lorsqu'on utilise des halogénures di-cayliques de polyéthylèneglycol. on fait réagir 2 moles d'alcool vitaminique A pour chaque mole d'halogénure d'acide. Cette oondensation est effectuée en présence d'un agent basique, tel que la pyridine, la collidine ou une base semblable 9 de préférence au sein d'un solvant,,tel que le toluène ou le benzèbe, et à une température comprise entre 0 et 20 C.
Les produits du présent nouveau px'oeédé9 lesquels n'étaient pas connus jusque présenta.sont des diesters d'acides dicarboxyliques dont l'un des groupements carboxyli# ques est estérifié par l'alcool vitaminique A et 1* autre est estérifié par le radical polyéthylèneglyollique.
Le groupement hydroxyle en fin de la chaîne du radical . polyéthylèneglycolique est soit éthérifié (lorsqu'on utilise un mono-éther alceylique comme composé de départ) soit: estérifié. par l'acide dicarboxylique,lui-mêne estérifié par une seconde noie d'alcool vitaminique A Les nouveaux produits sont des substances à viscosité élevée,faiblement Jaunes à brunâtres, qui se laissent facilement disperser @
<Desc/Clms Page number 4>
dans l'eau sans agents auxiliaires.
Lorsqu'on les laisse reposer au sein de dispersions aqueuses les produits du présent procédé subissent-graduellement une saponifica- tiono Les nouveaux composés présentent un maximum d'absorp- tion dans le spectre ultra-violet à 326 mu et développent toute l'activité biologique propre à la composante vitaminique A.
Dans l'organisme 9 les nouveaux produits se décomposent rapidement en alcool vitaminique A et en produits solubles dans l'eau, pratiquement non toxiques sans aucun effet tensio-actifo Les nouveaux esters se résorbent facilement à partir de solutions aqueuses ou autres et peuvent être utilisés 9 par conséquente dans la préparation de compositions pharmaceutiques et comme adjuvants pour les aliments destinés à l'alimentation des humains et des animaux.
La présente invention sera encore illustrée par les exemples suivantstoutefois sans y 'être limitée Exemple 1
On sèche pendant une heure dans le vide, à 80 C, 35 g de mono-éther méthylique de polyéthylèneglycol présentant un poids moléculaire moyen de 350 et ensuite on fait réagir le produit séché avec 10 g d'anhydride succinique par ehauf- fage pendant 2 heures et demie à 170 C. La réaction aboutit à la formation de !lester succinique acide aves un rendement approchant 100 %.
On transforme l'ester acide, par chauffage avec 40 g de chlorure de thionyle pendant uns demi-heure,en chlorure d'acide et ensuite on élimine complètement l'excès de chlorure de thionyle.
.On ajoute au chlorure d'acide ainsi obtenu 20 ce de benzène et on réunit- le mélange, à 12 c, graduellement
<Desc/Clms Page number 5>
avec une solution de 28,6 g dialcool vitaminique A et de 10 ce de pyridine dans 80 ce de benzène, On laisse reposer le mélange pendant la nuit à 15 C et ensuite on sépare, par filtration, l'hydrochlorure de pyridine précipitée. On agite le filtrat successivement avec, en toute-4 portions à 50 g d'alumine et, après filtrationo on concentre le filtrat dans le vide.
[ L"alumine utilisée pour cette opération est obtenue en ajoutant 12 ce d'eau à 100 g d'alumine fraîchement activée (du type normalement utilisé en chromatographie)]. On peut stabiliser le résidu en lui ajoutant 0,5 % de DL-Ó-tocophérol ou d'un autre antioxydant appropriée On épuise le produit de réaction deux fois avec de l'éther de pétrole à point d'ébullition bas pour éliminer un excès éventuel d'alcool vitaminique A.
Apres élimination des dernières traces de solvant dans le vide,, le produit présente une pureté d'environ 90 %, déterminée sur la base des mesures de l'absorption ultra-violette et du poids moléculaire calculé. L'indice de réfraction nD est de 1,5335 et le nombre de saponifications est de 102,6 %, par rapport à la valeur calculée
Le succinate (vitaminique A)-(méthoxypholyéthylène- glycolique-350) ainsi obtenu est facilement soluble dans l'eau, le chloroforme le benzène, l'alcool et dans d'autres solvants a. Lorsqu'on chauffe les solutions aqueuses de ce produits, elles se troublent à environ 40 C.
En utilisant un mono-éther alcoylique de polyéthylèneglycol à poids moléculaire plus élevée on peut obtenir des produits dont les solutions aqueuses se troublent à des températures plus élevées..
On peut chromatographier cet ester vitaminique A, à partir d'une solution benzénique, sur de l'alumine présentant l'activité indiquée ci-dessus.. La qualité de l'ester vitamini'
<Desc/Clms Page number 6>
que A ne subit toutefois pas de changement motalle par- ce traitement.
Exemple 2
On fait réagirde lamanière décrite dans
EMI6.1
.a e;e.p3.e 19 55 g de mono-éthersthylique de polyéthylène- glycol présentant un poids moléculaire noyen de 550 avec
EMI6.2
de l'anhydride succinique et de l'alcool vitarjiriique Ao Le produite soit le succinate (vitaminique A)-(méthox-- polyethyloneglycolique-550)s obtenu, avec un rendement de 61 fo après purification présente une pureté 9 déterain<Se sur la base des mesures d'absorption dans le spectre ultra-violet , de 95,2% et est facilement soluble dans
EMI6.3
l'eau* Sxemgle¯¯3.
On sêche9 par chauffage àszia le videt. 50 g de polyéthylèneglycol possédant un poids moléculaire moyen de 1000 et ensuite on chauffe le produit séché a'v-ec 10 g d 1'anb.yd:.t"id auccin1que pendant 2 heurta à 180 0 0. La réaction aboutit â. la formation quantitative du di,"su.ccina-i.;0 acide correspondant lequel est ensuite transformé 'Lx! G:,.- i'..rà..0,r^''J4',tz'l'r^.. d'acide !-'aide de 60 g de chlorure de thionyloo On ajoute au chlorure d'acyle obtenu aprs cllaination d-a '1 ô:.:c'.}o de chlorure de of 1 40 ce de toluène et ensuit a'- à 10 '" une solution de:
28,,6 g d'alcool vit2ffiiniqo Á t de 15 3 de pyridine dans 80 ce de VO.L44E.'rsi.lJG On laisse reposer- le mélange pendant 12 heures à 15 C, ensuite on élimina par filtration, le chlorhydrate de pyridine et on élabore le
EMI6.4
filtrat selon les indications données dans . r e;e3 ; lo Le produit- de réaction tlnL'...-i3'.1.'ri:lL ''E'. à viscosité élevée
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
présente une teneur do 85 5 environ c'.-s. di-suc{;ina-;;e 'vitasiïi3 que A de polyéthylneglycol-1000 déterninée sur la base de la teneur en vitamine A trouvée et du poids moléculaire moyen calculé