CH297746A

CH297746A - Procédé de préparation d'un monoester du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3.

Info

Publication number: CH297746A
Authority: CH
Inventors: Company Parke Davis
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1951-03-03
Filing date: 1951-06-01
Publication date: 1954-03-31

Description


  Procédé de préparation     d'un        monoester     du     thréo.l.p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3.       Dans le brevet principal, on a décrit un  procédé de préparation du     thréo-1-p-nitro-          phény        1-2-diclllora.cétamido-3-palmitoyloxy-pro-          panol-1.    Le présent brevet a pour objet un  procédé de préparation d'un autre     monoester       du     thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-          propanediol-1,3,

      c'est-à-dire du     thréo-1-p-nitro-          phény        1-2-dichloracétamido    - 3 -     stéaroyloxy        -pro-          panol-1    de formule:

    
EMI0001.0017     
    Ce procédé est caractérisé en ce que l'on  fait réagir le     thréo-1-p-nitrophényl-2-dichlor-          aeétamido-propanediol-1,3    avec un dérivé de  l'acide stéarique contenant au moins un radi  cal     C17H35C0-,    dans des conditions telles  que, par fixation d'un radical     C17H35C0-          sur    le groupe hydroxyle primaire dudit.

       pro-          panediol-1,3,    il se forme le     thréo-1-p-nitro-          phényl        2-dichloracétamido-3-stéa.roylox-y-pro-          panol-1.    Ce dernier est une nouvelle substance  cristallisée dont la. forme optique D fond à  91-92  C et présente un pouvoir rotatoire  
EMI0001.0029  
   dans l'acétate d'éthyle.  



  Toutes les formes optiques (D, L et. DL)  de ce nouveau composé présentent des pro  priétés thérapeutiques importantes et sont       utilisées    comme antibiotiques dans le même  but que le     chloramphénicol.    Les isomères DL  et. D sont particulièrement appropriés à l'em  ploi dans des buts thérapeutiques. Le produit  obtenu par le procédé selon l'invention ne  présente pas du tout le goût très fort et dés  agréable, semblable à celui de la quinine, du         chloramphénicol    et de ses esters     3-0-acylés     contenant 7 ou moins de 7 atomes de carbone  dans le groupe acyle.

   En outre, le composé  obtenu selon l'invention est chimiquement       stable    et peut être administré sous forme de       suspensions,        d'élixirs,    etc., à des enfants et  à d'autres malades qui ne sont pas capables  d'avaler des capsules et des pilules enrobées.  



  Lorsqu'on utilise dans le procédé selon l'in  vention     comme    dérivé de l'acide     stéarique    un       halogénure    de     stéaroyle    ou     l'anhydride    stéari  que, la réaction est. de préférence effectuée  dans des conditions anhydres.  



  On obtient les meilleurs résultats lorsqu'on  utilise un catalyseur basique tel que la       pyridine,    la     triéthylamine,    la     N,N-diméthyl-          a.niline,    la     N-éthylpipéridine    ou une amine  tertiaire analogue. On a également constaté  qu'un halogénure de     stéaroyle    réagit     plus    len  tement et donne des rendements plus élevés  en le produit désiré que l'anhydride stéarique.  La, température utilisée pour le procédé peut      varier dans d'assez larges limites, mais, en  général, il n'est pas recommandable d'utiliser  une température excédant 150  C.

   Lorsqu'on  emploie un catalyseur basique, il est rarement  nécessaire de chauffer le mélange réactionnel  à une température supérieure à 60  C puisque  la. réaction procède assez rapidement à des  températures comprises entre environ 20 et  35  C. On obtient. les meilleurs résultats lors  qu'on utilise des quantités     approximativement     équivalentes de l'agent d'acylation et du     pro-          panediol    de départ.

   Il va de soi qu'on peut  utiliser un excès jusqu'à environ 25 % de l'un  ou de l'autre des produits mis en réaction,  mais on doit prendre soin d'éviter des excès  trop grands de l'agent     d'aeylation.    Des trop  grands excès de ce dernier diminuent sensi  blement le rendement en le produit désiré  par le fait de la. tendance à former des pro  duits     diacylés    dans ces conditions.  



  Pour effectuer l'acylation, on peut aussi  utiliser l'acide stéarique en présence de     P.-0;5     ou d'un autre agent. déshydratant, en formant  ainsi l'anhydride stéarique in situ.  



  Le procédé selon l'invention est illustré  plus en détail par les exemples suivants       Exe-naple   <I>1:</I>  On ajoute 15 g de chlorure de     stéaroyle    à.  une solution de 16 g de     D-(-)-thréo-1-p-nitro-          phényl    - 2-     dichloracétamido    -     propanediol    -1,3       (chloramphénicol)    dans 50     ems    de     pyridine     et on abandonne le mélange ainsi obtenu au  repos à la température ambiante pendant deux  jours.

   On verse le mélange réactionnel dans  300     em3    d'eau et on recueille le     D-(+)-thréo-          1-p-nitrophényl        9-dichloracétamido-3-stéaroyl-          oxy-propanol-1    qu'on purifie par     recristalli-          sation    au sein de benzène; point de fusion  91-92  C;
EMI0002.0023  
   dans l'acétate  d'éthyle.  



       Exemple     On chauffe légèrement jusqu'à l'obtention  d'une solution limpide, un mélange formé de  3,2 g de     D-(-)-thréo-1-p-nitrophényl9-di-          chloraeétamido-propanediol-l,3        (chloramphé-          nicol),    5,5 g d'anhydride stéarique et 150     em3     de     pyridine.    On abandonne la solution lim-         pide    au repos pendant. la nuit à la tempéra  ture ambiante,     puis    on verse clans l'eau.

   On  recueille le     D-(+)-thi-éo-1-p-nitropliényl-2-cli-          ehloracétamido-3-stéaroyloxypropanol-1.    et on  le purifie par recristallisation au sein de ben  zène et d'éther de pétrole. Point de fusion:  90-91  C;
EMI0002.0035  
   dans l'acétate  d'éthyle.  



       Exein.ple   <I>3:</I>  On chauffe 2,08g     d'acide    stéarique avec  6     em3    d'anhydride     trifluoroacétique    à 45 à  50  C pendant 30     minutes.    On ajoute 2,2 g de  D- (-)     -thréo    -1-p     -nitrophényl-    2     -dichloracét-          amido-propanediol-1,3        (chloramphénicol)    au  mélange qui renferme alors l'anhydride de  l'acide stéarique et on chauffe pendant  2 heures à 55-60  C. On verse la. solution lim  pide dans un excès de solution de bicarbonate  de sodium et. on recueille le produit solide  blanc.

   La. recristallisation au sein d'éthanol  donne le     D-(+)-thréo-1-p-nitropliényl-2-cli-          chloroacétamido-3-stéaryloxy-propanol-1;    point  de fusion: 92  C;
EMI0002.0048  
   dans l'acé  tate d'éthyle.

Claims

REVENDICATION: Procédé de préparation d'un inonoester du hhréo -1-p-nitrophényl-2-diehloraeétaniido - pro- panediol-1,3, caractérisé en ce que l'on fait réagir le thréo-1-p-nitrophényl-2-diehloracét- amido-propanediol-1,3 avec un dérivé de l'acide stéarique contenant. au moins un radi cal C1;H35C0-, dans des conditions telles que, par fixation d'un radical C1;

H3,5C0- sur le groupe hy droxyle primaire dudit. pro- panediol-1,3, il se forme le thréo-1-p-nitrophé nyl-2-dichloracétaniido-3-stéaroyloxy-propa- n0l-1. Ce produit est une substance cristallisée sans aucun goût amer, possédant des pro priétés antibiotiques. L'isomère optique I) fond à 91-92 C et présente un pouvoir rota toire EMI0002.0070 dans l'acétate d'éthyle. SOUS-REVENDICATIONS: 1.

Procédé ;selon la revendication, caracté risé en ce que l'on utilise un halogénure de stéaroyle.