CH515873A

CH515873A - Procédé de préparation de composés dérivés de l'acide phénoxy-alkyl-carboxylique

Info

Publication number: CH515873A
Application number: CH151769A
Authority: CH
Original assignee: Orchimed Sa
Priority date: 1969-01-31
Filing date: 1969-01-31
Publication date: 1971-11-30
Also published as: CH517711A; BR7016496D0

Description


  
 



  Procédé de préparation de composés dérivés de l'acide   phénoxy-alkyl-carboxylique   
 L'invention concerne un procédé de préparation de composés nouveaux dérivés de l'acide phénoxy-alcoylcarboxylique, de formule générale:
EMI1.1     
 dans laquelle:
   R=H-,    CH3-,   CH3-C2-,   
   oe3-(CH2)2-    ou   C6H3-,      
 A = - CH2 -, - -(CH2)2-, -(CH2)3-,
 - CH(CH3) - CH2 - ou - C(CH8)2 - et
 Y= ¯ OH, -OCH8, -OCH2-CH3   
EMI1.2     

RI et   R2    représentant - CH3 ou - CH2 -   CH3,    ou représentant, ensemble avec l'atome d'azote adjacent, un cycle choisi parmi la pipéridine, la 2-méthylpipéridine, la pipérazine, la morpholine, la pyrrolidine, la 4-méthylpipéridine, la N-phénylpipérazine, la N-p-méthoxyphénylpipérazine,

   la   N-méthylpipérazine    ou la N-p-chlorophénylpipérazine, caractérisé par le fait qu'on condense un composé de formule:
EMI1.3     
 avec un composé de formule:    C1- A - CO -Y    formules dans lesquelles les symboles R, A et Y ont le même sens que ci-dessus, par ébullition.



   Lorsque le composé obtenu est un acide, Y repré
 sentant - OH peut être estérifié, suivant le procédé
 classique d'estérification sulfurique, par un alcool comme
 par exemple le méthanol et l'éthanol.



   Les esters obtenus par le procédé selon l'invention,
 Y représentant -   OCH5    ou -   OCH2 -    CH3, sont trans
 formés en amide par ébullition avec une amine aroma
 tique ou aliphatique.



   Les corps obtenus par ces procédés de préparation
 sont particulièrement remarquables par leurs applications
 thérapeutiques en médication neurotrope, anti-inflamma
 toire, normo-lipémiante, par exemple.



   L'invention est précisée par la description de la pré
 paration de quelques-uns des corps chimiques nouveaux
 à titre d'exemple.



   1. Synthèse d'acides p-acylphénoxy-alcoyl-carboxyliques
 ou p-formyl-phénoxy-alcoyl-carboxyliques:
 0,6 mole de NaOH,
 0,3 mole de p-hydroxy-benzaldéhyde ou de p-hy
 droxy-acétophénone (ou de ses homologues supé
 rieurs propiophénone et butyrophénone),
 0,3 mole d'acide   chloroacétique    (ou 3-chloropropio
 nique ou 4-chlorobutyrique) sont introduits dans un
 ballon contenant 600   ml    d'eau.



   La solution est portée à ébullition à reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, on acidifie à pH 2-3 par
HCI   12 N.    L'acide précipite, il est essoré. Le produit obtenu est redissous dans l'éther et extrait par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. La solution aqueuse est acidifiée. L'acide recristallise dans l'eau par refroidissement à température ambiante.



   Le rendement moyen de cette opération est voisin de   65  /o.   



   Cette méthode de synthèse - permet d'obtenir cinq types de produits dérivant des acides suivants:
 Les acides para-formyl-phénoxy-alcoylcarboxylique, para-acétyl-phénoxy-alcoylcarboxylique,   para-propionyl-     phénoxy - alcoylcarboxylique, para -   butyryl - phénoxy - al-      coylcarboxyflque    et para-benzoyl-phénoxy-alcoylcarboxylique.

  Dans lesdits acides, le terme alcoyl- est représenté par le chaînon
   -CH2-,      -CH2-CH2-    ou   - CHp - CHp - CHp -   
 Pour obtenir les homologues de ces cinq séries pour lesquels le chainon alcoyl est un chaînon   iso-butyrique,    on peut former in situ le   Cl-C - (CH3)2 - CO -Y    en présence de
EMI2.1     

On peut alors procéder comme suit: à 0,1 mole du composé carbonylé p-hydroxy-phénylé dans   100 ml    d'acétone, on ajoute 0,5 mole de NaOH pulvérisé et on agite 15 à 30 minutes à l'ébullition. On introduit goutte à goutte une solution de 10   ml    de   CHAI,    dans 20   ml    d'acétone anhydre.

  Après   4h    d'ébullition, on concentre sous pression réduite et acidifie à pH 3   (HC1).    On extrait à l'éther et, après les traitements de purification usuels, on obtient l'acide p-acylphénoxy-isobutyrique avec un rendement d'environ   50 O/o.   



  a) acide para-acétyl-phénoxy-isobutyrique:
EMI2.2     

   Point    de fusion:   1090    C.



   Soluble dans l'éther, I'alcool, l'acétone.



   Insoluble dans l'eau.



   Micro-analyse:
 C H
 Calculé 64,85 6,35
 Trouvé 64,97 6,63 b) acide para-propionyl-phénoxy-isobutyrique:
 Point de fusion: 960 C.



   Soluble dans l'éther,   l'alcool,    l'acétone.



   Insoluble dans l'eau.



   Micro-analyse:
 C H
 Calculé 66,08 6,83
 Trouvé 65,82 6,90 c) acide para-butyryl-phénoxy-isobutyrique:
 Point de fusion: 880 C.



   Soluble dans l'éther, I'alcool,   l'acétone.   



   Insoluble dans l'eau.



   Micro-analyse:
 C H
 Calculé 67,17 7,25
 Trouvé 66,95 7,45 d) acide   para-benzoyl-phénoxy4sobutyrique:   
 Point de fusion: 1300 C.



   Soluble dans l'éther, l'alcool,   l'acétone.   



   Insoluble dans l'eau.



      Micro-analyse.   



   C H
 Calculé 71,82 5,67
 Trouvé 71,97 5,74 2. Estérification des acides obtenus
 Les corps obtenus par le procédé selon l'invention, qui présentent une fonction acide, Y étant - OH, peuvent être transformés en esters de la façon suivante:
 10 g d'un acide obtenu en I sont dissous dans 150 ml de méthanol, d'éthanol ou de propanol;
 150 ml de benzène anhydre, et
 1 ml de   H±SO4    34 N sont ajoutés successivement dans un ballon. Après ébullition à reflux pendant 3 heures, l'azéotrope benzène-alcool est distillé jusqu'à ce que tout le benzène soit   éliiiiné.   



   La solution alcoolique est ensuite concentrée sous vide. L'huile obtenue est reprise par 200   ml    d'éther éthylique, la solution est lavée à l'eau séchée sur   Na2S94.   



  Après concentration sous vide de la solution éthérée,
I'ester est obtenu sous forme d'huile jaune ou sous forme cristallisée suivant le cas.



  A titre d'exemple:
 L'ester éthylique de l'acide p-formyl-phénoxy-acétique est obtenu dans les conditions ci-dessus: après dissolution de l'acide dans l'éthanol absolu, on obtient des cristaux blanc jaunâtre d'ester dont le point de fusion est   45O    C. Rendement   90  /o.   



   Les résultats analytiques sont les suivants:
 C H
 Calculé 63,45 5,81
 Trouvé 63,60 6,09
 L'ester éthylique de l'acide para-acétyl-phénoxy-isobutyrique est obtenu dans les conditions ci-dessus. On obtient un liquide dont le point d'ébullition est à 1330 C sous un vide de 0,05 Hg. Le rendement est de 60 à   70  /o.   



  3. Utilisation des esters obtenus par le procédé selon
 l'invention pour leur transformation en amides
 8 g d'un ester obtenu par le procédé selon l'invention sont dissous dans 25   ml    environ d'une amine préalablement séchée sur potasse. La solution est portée à ébullition à reflux pendant 3 heures. L'amide cristallise généralernent par simple refroidissement ou par addition d'une faible quantité d'eau. La précipitation complète est obtenue par addition lente de 200 à 300   ml    d'eau. La purification est obtenue par recristallisation dans un mélange alcool et eau.

 

  A titre d'exemple:
 a) Le pipéridine-amide de l'acide p-formyl-phénoxyacétique est obtenu par le traitement de son ester éthylique par la pipéridine, suivant le procédé ci-dessus; on obtient un produit cristallisé dont le point de fusion est à 960 C, soluble dans l'éther, l'alcool et la plupart des solvants organiques; insolubles dans l'éther de pétrole et l'eau.



   Le rendement de la préparation est d'environ 60    /o.   



   Les résultats micro-analytiques sont les suivants:
 C H N
 Théorie 67,99 6,93 5,67
 Trouvé 67,82 7,16 5,94  
 b) Le pipéridine-amide de l'acide p-acétyl-phénoxyacétique est obtenu dans les conditions ci-dessus par un traitement de son ester éthylique avec la pipéridine. On obtient un produit cristallisé dont le point de fusion est à 970 C avec un rendement d'environ 60    /o.    Ce produit est soluble dans l'alcool et la plupart des solvants organiques, insoluble dans l'eau, l'éther et l'éther de pétrole.



   Les résultats micro-analytiques sont les suivants:
 C H N
 Théorie 68,94 7,33 5,36
 Trouvé 69,00 7,37 5,19 4. Préparation du p-propionyl-phénoxyacétate   d'éthyle   
 On chauffe 18 heures à reflux une suspension de   150g    (1 mole) de para-hydroxy-propiophénone,   276 g    (2 moles) de   K2CO3    anhydre, 135 g (1,1 mole) de   CeCH2CO2    et dans   3200ml    d'acétone anhydre.

  Après refroidissement, on filtre, concentre le filtrat sous vide et reprend l'huile résiduelle par   1000 mol    d'éther; on traite cette phase organique par 2 fois 100 ml de NaOH 4 N, puis on la lave à l'eau jusqu'à neutralité; on sèche ensuite cette phase éthérée, la décolore et élimine le solvant sous vide; I'huile résiduelle est distillée: le parapropionyl-phénoxy-acétate d'éthyle bout à 1460 C/0,05
Torr.



   Rendement: 78   O/o.   



  5. Préparation du   p-butyl-phénoxyacétylpipéridine   
 On chauffe 48 heures à reflux une suspension de 164 g (1 mole) de parahydroxybutyrophénone, 276 g (2 moles) de   K2C03    anhydre et   242 g    (1,5 mole) de chloracétylpipéridine dans 3200   ml    de butanone anhydre.



  Après le traitement habituel, similaire à celui décrit dans a où   l'on    remplace l'éther par du chloroforme, on obtient un résidu qui cristallise peu à peu au froid. Recristallisé dans l'alcool à 95o C, le para-butyryl-phénoxyacétyl-pipéridine fond à 820 C.



   Rendement: 58    /o.   



   Préparation
 du   p-benzoyl-phénoxyacétyl-morpholide   
 On chauffe 48 heures à reflux une suspension de 198 g (1 mole) de para-hydroxy-benzophénone, 276 g (2 moles) de K2CO3 anhydre et   245 g    (1,5 mole) de chloracétylmorpholide dans 3200   ml    de butanone anhydre. Après le traitement habituel on obtient un solide qu'on recristallise dans l'alcool à 95o C, F. 1090 C.



   Rendement: 63   O/o.   



      REVENDICATION I   
 Procédé pour la préparation de dérivés p-acylphénoxy-alcoylcarboxyliques de formule:
EMI3.1     
 dans laquelle:
   R=H-,    CH3-,   CH3-CH2-.   



     CH3-CH2-CH2    ou   
 A=-CH2-, - CH2 - CH2 -,
 ¯ CH2 - CH2 - CH2 -,   
 - CH(CH3) - CH2 - ou -   C(CH3)    - et
Y= - OH,   -OCH3,      -OCH2-CH3   
EMI3.2     
   Rt    et   Rb    représentant - CH3 ou - CH2 - CH3 ou représentant avec l'atome d'azote adjacent un cycle choisi parmi la pipéridine, la 2-méthylpipéridine, la pipérazine, la morpholine, la pyrrolidine, la 4-méthylpipéridine, la
N-phénylpipérazine, la N-p-méthoxyphénylpipérazine, la
N-méthylpipérazine ou la N-p-chlorophénylpipérazine, caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule:
EMI3.3     
 avec un composé de formule:    C1- A - CO -Y    dans lesquelles les symboles R, A et Y ont le même sens que ci-dessus, par ébullition.



   REVENDICATION   II   
 Utilisation des esters obtenus selon le procédé de la revendication I, caractérisée en ce qu'ils sont transformés en amides.



   SOUS-REVENDICATIONS
 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé par le fait que   l'on    condense le para-hydroxy-benzaldéhyde ou une para-hydroxy-phénone avec l'acide chloracétique.



   2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que le composé obtenu, de formule donnée dans laquelle
Y représente une fonction acide, est transformé en ester en milieu sulfurique en présence de l'alcool choisi.



   3. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que les acides sont obtenus par condensation de la parahydroxy-propiophénone ou de la para-hydroxy-butyrophénone avec l'acide chloracétique ou l'homologue supérieur correspondant.

 

   4. Procédé suivant la revendication I et la sous-revendication 1, caractérisé par le fait que la p-hydroxyphénone est choisie parmi la p-hydroxy-acétophénone, la   p-hydroxy-propiophénone,    la p-hydroxy-butyrophénone et la p-hydroxy-benzophénone.



   5. Procédé suivant la revendication I, caractérisé par le fait que   l'on    condense le p-hydroxy-benzaldéhyde ou une p-hydroxy-phénone avec l'acide p-chloropropionique ou l'acide v-chlorobutyrique.



   6. Procédé suivant la revendication I, caractérisé par le fait qu'on condense le p-hydroxy-benzaldéhyde ou une p-hydroxy-phénone avec l'acide a-chloro-isobutyrique   Cl-      C(CHS)2    - COOH.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

**ATTENTION** debut du champ CLMS peut contenir fin de DESC **. b) Le pipéridine-amide de l'acide p-acétyl-phénoxyacétique est obtenu dans les conditions ci-dessus par un traitement de son ester éthylique avec la pipéridine. On obtient un produit cristallisé dont le point de fusion est à 970 C avec un rendement d'environ 60 /o. Ce produit est soluble dans l'alcool et la plupart des solvants organiques, insoluble dans l'eau, l'éther et l'éther de pétrole.

Les résultats micro-analytiques sont les suivants: C H N Théorie 68,94 7,33 5,36 Trouvé 69,00 7,37 5,19 4. Préparation du p-propionyl-phénoxyacétate d'éthyle On chauffe 18 heures à reflux une suspension de 150g (1 mole) de para-hydroxy-propiophénone, 276 g (2 moles) de K2CO3 anhydre, 135 g (1,1 mole) de CeCH2CO2 et dans 3200ml d'acétone anhydre.

Après refroidissement, on filtre, concentre le filtrat sous vide et reprend l'huile résiduelle par 1000 mol d'éther; on traite cette phase organique par 2 fois 100 ml de NaOH 4 N, puis on la lave à l'eau jusqu'à neutralité; on sèche ensuite cette phase éthérée, la décolore et élimine le solvant sous vide; I'huile résiduelle est distillée: le parapropionyl-phénoxy-acétate d'éthyle bout à 1460 C/0,05 Torr.

Rendement: 78 O/o.

5. Préparation du p-butyl-phénoxyacétylpipéridine On chauffe 48 heures à reflux une suspension de 164 g (1 mole) de parahydroxybutyrophénone, 276 g (2 moles) de K2C03 anhydre et 242 g (1,5 mole) de chloracétylpipéridine dans 3200 ml de butanone anhydre.

Après le traitement habituel, similaire à celui décrit dans a où l'on remplace l'éther par du chloroforme, on obtient un résidu qui cristallise peu à peu au froid. Recristallisé dans l'alcool à 95o C, le para-butyryl-phénoxyacétyl-pipéridine fond à 820 C.

Rendement: 58 /o.

Préparation du p-benzoyl-phénoxyacétyl-morpholide On chauffe 48 heures à reflux une suspension de 198 g (1 mole) de para-hydroxy-benzophénone, 276 g (2 moles) de K2CO3 anhydre et 245 g (1,5 mole) de chloracétylmorpholide dans 3200 ml de butanone anhydre. Après le traitement habituel on obtient un solide qu'on recristallise dans l'alcool à 95o C, F. 1090 C.

Rendement: 63 O/o.

REVENDICATION I Procédé pour la préparation de dérivés p-acylphénoxy-alcoylcarboxyliques de formule: EMI3.1 dans laquelle: R=H-, CH3-, CH3-CH2-.

CH3-CH2-CH2 ou A=-CH2-, - CH2 - CH2 -, ¯ CH2 - CH2 - CH2 -, - CH(CH3) - CH2 - ou - C(CH3) - et Y= - OH, -OCH3, -OCH2-CH3 EMI3.2 Rt et Rb représentant - CH3 ou - CH2 - CH3 ou représentant avec l'atome d'azote adjacent un cycle choisi parmi la pipéridine, la 2-méthylpipéridine, la pipérazine, la morpholine, la pyrrolidine, la 4-méthylpipéridine, la N-phénylpipérazine, la N-p-méthoxyphénylpipérazine, la N-méthylpipérazine ou la N-p-chlorophénylpipérazine, caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule: EMI3.3 avec un composé de formule: C1- A - CO -Y dans lesquelles les symboles R, A et Y ont le même sens que ci-dessus, par ébullition.

REVENDICATION II Utilisation des esters obtenus selon le procédé de la revendication I, caractérisée en ce qu'ils sont transformés en amides.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé par le fait que l'on condense le para-hydroxy-benzaldéhyde ou une para-hydroxy-phénone avec l'acide chloracétique.

2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que le composé obtenu, de formule donnée dans laquelle Y représente une fonction acide, est transformé en ester en milieu sulfurique en présence de l'alcool choisi.

3. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que les acides sont obtenus par condensation de la parahydroxy-propiophénone ou de la para-hydroxy-butyrophénone avec l'acide chloracétique ou l'homologue supérieur correspondant.

4. Procédé suivant la revendication I et la sous-revendication 1, caractérisé par le fait que la p-hydroxyphénone est choisie parmi la p-hydroxy-acétophénone, la p-hydroxy-propiophénone, la p-hydroxy-butyrophénone et la p-hydroxy-benzophénone.

5. Procédé suivant la revendication I, caractérisé par le fait que l'on condense le p-hydroxy-benzaldéhyde ou une p-hydroxy-phénone avec l'acide p-chloropropionique ou l'acide v-chlorobutyrique.

6. Procédé suivant la revendication I, caractérisé par le fait qu'on condense le p-hydroxy-benzaldéhyde ou une p-hydroxy-phénone avec l'acide a-chloro-isobutyrique Cl- C(CHS)2 - COOH.