BE556239A

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Publication number: BE556239A
Authority: BE

Description


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   La présente invention   concérne   des dérivés nouveaux de la pipérazine répondant à la formule générale 
 EMI1.1 
 dans laquelle 
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle,' 
R' un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et 
R" un radical choisi parmi les radicaux alcoyles contenant de 
1 à 3 atomes de carbone, cyclohexyle, 2-hydroxyéthyle, 
2-(2-hydroxyéthoxy)-éthyle,   1,3-bis-(diéthylamino)-iso-   propyle et p-chlorobenzhydryle. 



   Elle se rapporte également à un procédé de préparation de ces produits ainsi que de leurs sels d'acides minéraux et or- ganiques. 



   Ces substances possèdent une activité antitoux consi- dérable pouvant atteindre   150%   de celle de la codéine pour des 

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 composés répondant à la formule générale précitée pour lesquels R, R' et R" ont les significations suivantes: R-hydrogène; R'=méthyle; R"=2-hydroxyéthyle, R=hydroxyle;   R'=hydrogène;   R"=2-hydroxyéthyle, R=hydroxyle; R'=hydrogène; R"=2- (2-hydroxyéthoxy)-éthyle, et R=hydroxyle; R'=méthyle; R"=2-hydroxyéthyle. 



   L'activité antitoux de ces substances était absolument imprévisible. 



   Ces'produits sont très intéressants au point de vue pharmacologique vu qu'ils ne présentent qu'une très faible toxi-, cité. 



   Les substances de l'invention peuvent être obtenues selpn des méthodes de synthèse classiques. Ainsi, elles peuvent se préparer en faisant réagir une alpha-chloro-3-R-4-hydroxy- acétophénone avec un dérivé de la pipérazine selon la réaction 
 EMI2.1 
 R, R' et R" ayant la même signification que plus haut. 



   Les bases de ces composés se décomposent à la distil- lation sous vide. 
 EMI2.2 
 



  Exemple 1. 1-(3,4-dihydroxyphénacyl)-4- 2-hydroxyéth,yl)-pi.péra- zine. 
 EMI2.3 
 



   On dissout 0,5 mole   d'alpha-chloro-3,4-dihydroxy-   acétophénone dans 500 cm3 d'acétone anhydre et on y ajoute, avec agitation mécanique, 0,5 mole de 1-(2-hydroxyéthyl)-pipé- razine. On chauffe ensuite à reflux pendant 2 heures. Il se forme une huile   qui.'cristallise   au cours de l'opération. 

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   On décante l'acétone, reprend la masse par de l'eau et acidifie à l'acide chlorhydrique. La solution est filtrée sur du noir animal, puis concentrée. Le dichlorhydrate de   1-.(3,4-   dihydroxyphénacyl)-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine cristallise par addition d'alcool. On le recristallise dans un mélange eau-alcool. Le dichlorhydrate obtenu avec un rendement de   75%   contient 2 molécules d'eau de cristallisation et possède un point de fusion de 195 C 
Les autres sels se préparent à partir d'acides miné- raux ou organiques et du produit de condensation sous forme de base. 
 EMI3.1 
 



  Exemple 2. -1-(4-hdroxyphénacYl)-4-/2-(2-hroxyéthoy)-éthY17 pipérazine. 
 EMI3.2 
 



   A une solution de 0,15 mole d'alpha-chloro-4-hydroxy- acétophénone dans 100 cm3 d'acétone à l'ébullition, on ajoute graduellement une solution de 0,15 mole de 1-[2-(2-hydroxy- 
 EMI3.3 
 éthoxy)-éthyl%-pipérazine dans 50 cm 3 d'acétone anhydre. On chauffe à reflux pendant 6 heures. 



   On filtre les cristaux de monochlorhydrate formés et on les recristallise dans l'alcool. 



   On obtient, avec'un rendement de   70%,   le monochlor- 
 EMI3.4 
 hydrate de 1-(4-hydroxyphénacyle)-4-/.2-(2-hydroxyéthoxy)-éthyl7- pipérazine, de point de fusion 106 C Exemple 3. 



   Les produits dont les formules suivent ont été pré- parés selon les méthodes décrites dans les exemples 1 ou 2, en variant la durée de chauffage : 
 EMI3.5 
 Point de fusion du monochlorhydrate: 160 C. 

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 EMI4.1 
 



  Point de fusion du dichlorhydrate: 228-230 C. 
 EMI4.2 
 



  Point de fusion du dichlorhydrate: 241-243 C 
 EMI4.3 
 Point de fusion du monochlorhydrate: 180 C. 
 EMI4.4 
 



  Point de fusion du monochlorhydrate:   215-21720.   
 EMI4.5 
 



  Point de fusion du dichlorhydrate: 226-228 C. 
 EMI4.6 
 



   Ce dichlorhydrate, de formule globale C16H24O5N2 2HC1, présente un point de fusion peu net. 



   L'analyse a donné les chiffres suivants: 
 EMI4.7 
 
<tb> % <SEP> N <SEP> % <SEP> CI <SEP> 
<tb> 
<tb> calculé <SEP> 7,05 <SEP> . <SEP> 17,sE
<tb> trouvé <SEP> 7,02 <SEP> 18,0
<tb> 
 

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 EMI5.1 
 
Ce tétrachlorhydrate, de formule globale C23H40O3N4 4HCl, présente un point de fusion peu net. 



   L'analyse a donné les chiffres suivants:: 
 EMI5.2 
 
<tb> % <SEP> N <SEP> % <SEP> Cl
<tb> 
<tb> calculé, <SEP> 9,90 <SEP> . <SEP> 25,1. <SEP> ' <SEP> 
<tb> 
<tb> trouvé <SEP> 9,81 <SEP> 25,3
<tb> 
 
 EMI5.3 
 
Point de fusion du dichlorhydrate: 185 C 
Pour préparer ces substances, on a utilisé notamment comme produits de départ l'un des nouveaux produits suivants :   1-(2-hydroxyéthyl)-2,5-diméthyl-pipérazine.   
 EMI5.4 
 



   Ce produit est obtenu en faisant réagir, à 80 C, l'oxyde d'éthylène sur un excès de 2,5-diméthyl-pipérazine en solution dans l'eau. 



  Rendement : 70%. 



  Point d'ébullition de la base: 126-127 C/12 mm Hg. 
 EMI5.5 
 1-/2-(2-h,ydroxyéthoxy)-éthyl7 pipérazine. 
 EMI5.6 
 



   On prépare ce produit en faisant réagir le 2-(2- hydroxyéthoxy) -éthanol sur la pipérazine anhydre en solution   toluénique.   



  Rendement: 72%. 



  Point d'ébullition de la base: 13-132 C/0,7 mm Hg. 

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 EMI6.1 
 1-/13-bis-(diéhylamino)-isopropyl%-pipérazine. 
 EMI6.2 
 



  Ce produit est préparé en faisant réagir dans le 
 EMI6.3 
 toluène le 1,3-diéthylamino-2-chloropropane et la pipérazine anhydre en présence de triéthylamine. 



    Rendement : 72%.   



   Point d'ébullition de la base: 163-165 C/12 mm Hg. 



   Résumé 1  Dérivés nouveaux de la pipérazine de formule générale 
 EMI6.4 
 dans laquelle 
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, 
R' un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et 
R" un radical choisi parmi les radicaux alcoyles conte- nant de 1 à 3 atomes de carbone, cyclohexyle, 2-hydroxy- éthyle, 2-(2-hydroxyéthoxy)-éthyle,   1,3-bis-(diéthyl-   amino)-isopropyle et p-chlorobenzhydryle. 



  22 Sels des acides minéraux et organiques obtenus à partir des composés définis en 1  3  Procédé de préparation des composés selon   1 ,   caractérisé en ce que l'on fait réagir une alpha-chloro-3-R-4-hydroxy-acéto- phénone avec une   1-R"-pipérazine.   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

4 En tant que composés nouveaux: 1-(4-hydroxyphénacyl)-4-(2-hydroxyéthoxy)-pipérazine EMI6.5 1-(4-hyàroxyphénacyl)-4-/2-(2-hydroxyéthoxy)-éthy1?-Pipérazine 1-(4-hydroxyphénacyi)-4- l'é-hydroxyéthyl)-2,5-diméthyl-pipéra- zine 1-(3,4-dihydroxyphénacyl)-4-méthyl-pipérazine 1-(3,4-dihydroxyphénacyl)-4-isopropyl-pipérazine <Desc/Clms Page number 7> 1-(3,4-dihydroxyphénacyl)-4-cyclohexyl-pipérazine 1-(3,4-hydroxyphénacyl)-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine 1-(3,4-dihydroxyphénacyl)-4-(2-hydroxyéthyl)-2,5-diméthyl- pipérazine EMI7.1 1-(5,4-dihydroxyphénacyl)-4-R-(2-hydroxyéthoxy)-éthy1?-Pi- pérazine 1-(3,4-dihydroxyphénacyl-4-/1,3-bis-(diéthylamino)-isopropyl/- pipérazine 1-(3,4-dihydroxyphénacyl)-4-(p-chlorobenzhydryl)-pipérazine.

5Q En tant que produits nouveaux: 1-(2-hydroxyéthyl)-2,5-diméthyl-pipérazine EMI7.2 1-L2-(2 hydroxyéthoxy)-éthyl7-pipérazine 1-±1-,3-bis-(diéthylamino)-isopropyl7-pipérazine.