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Dans le brevet principal, on a décrit entre autres un procédé de préparation de 11ss-hydroxy-120a-halogénostéroïdes. Ce procédé est caractérisa par le fait qu'on traite des 11-halogéno-12-céto-stéroides avec des hydrures complexes de métaux amphotères, qu'on fait agir des agents alcalins sur les composés obtenus et qu'on scinde avec des hydracides halogénés les 11,12ss-époxydes ainsi obtenus.
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La présente addition est relative à la préparation de dérivés, non saturés dans l'anneau A du 3-oxo-11-hydroxy- 12a-halogéno-androstane et du 3,11-dioxo-12a-halogéno- androstane et dont l'atome d'halogène en position 12 est un atome de fluor ou de chlore, et qui renferment, en position 17, un hydroxyle libre ou estérifié, un groupe oxo, ou bien un hydroxyle libre ou estérifié et le reste d'un hydrocarbure aliphatique inférieur.
Ces nouveaux dérivés du #1-1, #4- et #1,4- 3-oxoandrostane possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques ; c'est ainsi que sur la base de leur effet hautement androgène et de leur effet anabolique, ils ont un intérêt thérapeutique et peuvent être utilisés comme médicament pour les maladies correspondantes.
Les halogéno-androstènes indiqués sont obtenus conformément au brevet principal en traitant par de l'aoide fluorhydrique ou de l'acide chlorhydrique des 11, 12ss-époxydes de composés 3-oxo-androstaniques saturés dans l'anneau A ou non saturés et présentant en position 17 un hydroxyle libre ou estérifié, un groupe oxo, ou bien un hydroxyle libre ou estérifié et le reste d'un hydrocarbure aliphatique inférieur, puis en introduisant au moins une double liaison dans l'anneau A des composés saturés obtenus. La réaction est effectuée en milieu anhydre ou aqueux, par exemple dans du dioxanne aqueux.
Pour autant qu'on désire des #1,4-3-oxo-androsta-
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diènes, on peut introduire une autre double liaison dans les composés obtenus qui sont simplement non saturés dans l'anneau A.
Pour l'introduction de doubles liaisons dans l'anneauA, c'est-à-dire en position 4,5 et/ou en position 1,2, 'il est approprié de faire appel à divers procédés chimiques et biochimiques. C'est ainsi qu'on peut,, par bromuration en position 4 et élimination de l'hydracide halogéné, transfor-
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mer des 3-oxo-testanes en L1-j-axo-adros3raes . En partant de 3-oxo-androstanes, il est possible, par halogénation et élimination de l'hydracide halogéné, de parvenir aux #1-,
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o'- ou A -3-oxo-composs.
On obtient les A - ou A . oxo-composés en traitant les 3-oxo-2-halognures ou les 3-oâo--29-d3ha.ograures par des bases organiques tertiaires ocmns par exemple la pyridine 0111 la col11dine, en vue d éliminer l'hydracide halogène. Si l'on fait réagir les -ooP2°-dihalogno-sadroscaraes sur un iodure, par exemple sur l'iodure de sodium, on obtient alors les A 4 -3-oxo- 2-iodo-androstenes qui sont ensuite transformés en les tà 4¯3-o7.o-androstènes par réduction douce, par exemple à l'aide de chlorure de chLomy7.e.
Pour la préparation des à's 3-o:o-anràror ad.àaes, on utilise de préférence le procédé de déshydrogénatîon à l'aide de dioxyde de sélénium ou d'acide sélénieux, en présence d'un solvant approprié tel qu'un alcool tertiaire,
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par exemple du tertiobutanol ou de l'hydrate d'amylène.
Suivant ce procéda on peut d'une façon simple transformer en #1,4-3-oxo-androixtadiènes des #1-, #4-composés et des composés saturés dans l'anneau A.
Finalement, il y a lieu de citer le procédé biochimique de déshydrogénetation à l'aide d'enzymes, dtasco- mycètes ou de Fungi imperfecti, par exemple à l'aida de cultures aérobies de Didymella lycopersioi. Par cette voie, on peut transformer en les #1,4-3-oxo-andostandiénes des #1-, #-composés et des composés saturés dans l'anneau A.
On peut ultérieurement transformer les 3-oxo-llp- hydroxy-12a-halogéno-androstènes non saturés dans l'anneau A que l'on obtient conformément au procédé, en déshydro- génant en groupe oxo l'hydroxyle situé en 11ss, et/ou en réduisant en hydroxyle un groupe oxo présent en position 17 ou en introduisant le reste d'un hydrocarbure aliphatique en faisant réagir un composé 17-oxo sur un composé organométallique.
Pour la déshydrogénation de 1'hydroxyle situé en 11ss, on utilise un agent d'oxydation, de préférence un composé du chrome hexavalent, par exemple de l'acide chromi- que dans de l'acide acétique glacial ou le complexe d'acide chromique et de pyridine,
Comme agents de réduction pour la transformation d'un groupe oxo situé en 17 en un hydroxyle situé en 17, il
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est approprie de préférence d'utiliser des hydrures métal-
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liques complexes comme l'hydrure de lithium et d'alumini,um, l'hydrure de lithium et de bore, et l'hydrure de sodium et de bore.
L'introduction d'un reste d'un hydrocarbure ali- phatique inférieur en position 17, par exemple d'un reste méthyle, éthyle, vinyle ou éthinyle, a lieu à l'aide du composa organe-métallique correspondant, comme le composé de Grignard ou un composé de métal alcalin.
Avant la réduction ou la réaction du groupe oxo situé en 17 sur le composé organométallique, on protège avantageusement le groupement 3-oxox-, par exemple par transformation en un éther-3-énolique, en un 3-cétal ou en une
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3-aaa.ne. Etant donné que dans les conditions de préparation Ce l'énamine, la . 12-ha.ognhydr.ne est transformée en jan .9..p..'2i-poïyPe ce dernier est à nouveau re'YanE08m1 la fin de la série de réactions en 1,,.-haogthy.ârine par action d'acide chlorhydrique ou d'acide fluorhydrique. La scission des dthers-3-dnolîqueâ, des >-oétals et des 3- énam1nes en 3-oétones a lieu par hydrolyse acide, par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique# d'acide sulfurique ou d'acide p-tolusne-sulfonique.
Lorsqu'on utilise du borhy- drate de sodium comme agent de réduction pour le groupe
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17-oito, on peut renoncer à protéger un groupement A'- 3-oxo.
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inaent on rut9 la manière connu?, trana- former en leurs esters les produits obtenus suivant le procédé.
Dans ces esterslea restes d'acide sont ceux d'acides organiques ou inorganiques quelconques, tels que
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des acides carboxyliques., th1onoarboXYllqUes, thiocarboxy- liques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aralipha-
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tiques, aromatiques ou hêtérocycliquos, de préférence les acides formique, acétique, ahloraoétique, tr1fluoracét1que, propionique, des acides butyriques, des acides valérianiques,
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de l'acide trîméthylacétîque, des acides caproiques., oenanthîquese capryl1qU26,pa1mitiques, les acides unddoyl6nique, f3-cyclopentylpropionique., hexahydrobenzoïque, benzoïque, phénylaaétique, ayaloheXYlaot1que, des acides phénylpropioniques, de l'acide furanne-cartoyyliquee des acides sulfuri- ques ou des acides phosphoriques.
Les substances de départ peuvent être obtenues suivant le procédé décrit dans le brevet principal, par exemple en partant de lla-bronio-12-oxo-androstanes ou de lla-
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brozo-12-oxo-teotanes qui renferment en position 3 un hydro- xyle libre ou fonotionnellement modifia par exemple estérifié ou éthérifié, et en position 17 un hydroxyle libre ou estérifié, ou bien un hydroxyle et le reste d'un hydrocarbure aliphatique inférieur, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, vinyle ou éthinyle, la transformation en groupes oxo de l'hydroxyle en position 3 et d'un hydroxyle secondaire en
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position 17, l'introduction de doubles-liaisons dans l'an-
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neau A# c'est-à-dire en pnqit.on 4,5 et/ou en position ï,2,
et le cas échéant l'introduction en position 17 d'un reste d'un hydrocarbure aliphatique inférieur tel qu'un reste méthyle, éthyle, vinyle ou éthinyle étant effectuées suivant des méthodes connues, comrne décrit ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1 Dans 100 cm3 de chloroforme exempt d'alcool, on
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dissout 1 g de A'-3,17-dîoxo-llpl2p-oxîdo-androst'ène, introduite à 0 , 1 g d'acide fluorhydrique et laisse reposer 5 heures à la même température. On lave ensuite la solution à l'eau la sèche où l'évapore sous vide. On obtient comme
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résidu le là-3g. .d.oxa-3.,-hydroxTdl2a-'laoro-stcrosténe que l'on peut purifier par reoristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.
Si l'on fait réagir d'une manière analogue le
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0-3,17-di.oao-.112-oado-erdroste sur de l'acide chlorhydrique, on obtient alors le -3, 'l-dio3coLl-h3rdroa,y- 12a-choro-adras tére , La substance de départ utilisée ci-dessus peut
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être, par exemple, préparée comme suit
Dans 50 cm3 d'acide acétique glacial, on dissout
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3,5 g de 3a-acétoxy-12j,17-dioxo-t6stane, ajoute au tout 0,1, cm3 d'une solution d'acide bromhydrique et diacide acé- tique glacial, puis, tout en agitant, ajoute ensuite goutte àgoutte une solution de 1,65 g de brome dans 50 cm3 d'acide acétique glacial.
Lorsque la bromuration est terminée, on verse le mélange réactionnel dals un litre d'eau et sépare
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par essorage le Ja-aoétoxy-lla-browo-12,17-àioxo-testane précipite, le lave bien à l'eau et le sèche bien sous vide sur du pentoxyde de phosphore.
On dissout le bromure séché dans 50 cm3 de tétra- hydrofuranne. Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte à cette solution une solution de 2 g de borhydrate de lithium dans 100 car de tétrahydrofuranne. Au bout de 4 heures, on ajoute avec précaution de l'eau au mélange réactionnel et acidifie ensuite avec de l'acide acétique dilué, puis éva-
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pore le tétrahydrofUfnne sous vide. On essore le résidu:. le lave à l'eau, puis sèche sous vide le 3a-acétoxy-l.abromo-12,.7-cihydrcx 3r-eaane obtenu.
On dissout 3 g de la bromhydrine obtenue dans 100 cm3 de méthanol et ajoute à la solution, sous atmosphère d'azote,, une solution de 3 g d'hydroxyde de potassium dans 60 cm3 d méthanol. Après avoir laissé reposer 72 heures à la température ambiante, on neutralise le mélange réactionnel
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avec de l'acide acétique et le verse dans 1,5 litre d'eau. On essore le produit brut précipité, le lave à l'ea
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et le sèche sous vide. ta 3a$17-dlhydroxy-ll$12-oxidotestane obtenu est pratiquement exempt d'halogène.
On recouvre 1 g du 3a,17-dihydroxy-llb12-oxido- testane ainsi obtenu avec 150 cm3 de toluène et 20 cm3 de cyclohexanone. Pour déshydrateron élimine par distillation 50 cm3 de solvant. On ajoute alors 1 g d'isopropylate d'alu- minvm et fait bouillir 6 heures à reflux. On ajoute au mé-
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rduetîonnal 50 càn3 <'une solution molaire de oel de Segette et dllntîne le toluène et la cyclohexanone par distillation à la vapeur d'eau. Apres refroidissements on repre1x<à le produit réactionnel dano le mélange d'éther et de benzène (2:1), lave le solvant avec la solution de sel de
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Sei.z5ae'cte .1 à l'eau, le sèche et l'évapore sous vide. On le résidu sur 30 g d'oxyde d'aluminium. Les fractions éluéea avec des mâlangoa d'hexane et de benzène fournissent le 3,17-dloo-11p12-o'ido-téstane.
On dissout 2 g de ce 3p17-à1oxo-ll,12-oXido- testane brut dans 50 cm3 de chloroforme exempt d'alcool.
On fait ensuite passer lentement pendant 4 heures,à o dans la solution un courant de gaz bromhydrique, lave ensuite la solution à l'eau, la sèche et 1'évapore, Le 3,17-dioxo-
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llp-hydroxy-12a-bromo-testane obtenu comme résidu est dissous dans 50 cm3 d'acide acétique glacial. Tout en agitant,
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on ajoute à la solution d'abord une goutte d'une solution concentrée d'acide bromhydrique et d'acide acétique glacial, puis ensuite lentement une solution de 1 g de brome dans 20 cm3 d'acide acétique glacial. On continue d'agiter jusqu'à ce que la solution soit devenue jaune-clair. On verse ensuite le @xlange réactionnel dans de l'eau glacée et extrait la suspension aqueuse avec de l'asiate d'éthyle.
On lave la solution d'acétate d'éthyle à l'eau, la sèche et l'évaporé sous vide. On dissout dans 100 cm3 de chloroforme le 3,17-dioxo- hydroxy-4,12a-dibromo-testane que l'on Ment comme résidu et ajoute à la solution, dans une atmosphère de gaz carbonique, 2,7 g de semicarbazide et 120 cm3 de butanol tertiaire. En secouant légèrement, la solution se teinte fortement j au bout d'une heure, elle est à nouveau devenue claire. Après un total, de 2 heures, on évapore le mlange réactionnel sous vide et le dissout aussitôt, éalement sous une atmosphère de gaz carbonique, dans un mélange de 100 cm3 d'acide acétique glacial, de 40 cm3 d'eau et de 2 cm3 d'une solution binormale d'acide pyruvique.
On laisse le récipient fermé reposer pendant 24 heures à 20 , verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle la suspension obtenue. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec une solution diluée de carbonate de sodium, avec de l'eau, avec de l'acide chlorhy- . drique dilué et à nouveau à l'eau, puis la sèche et 1'évapore,
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En reerlotallisant le résidu dans un mélange d'éther et dldther de pétrole on obtient le A 4-3,17-diozo-11,12poxidoqsndrostène. Exemple 2
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Dans 20 em3 de d3.oaan:, on dissout 0,2 g de . 3-ozo-17"-hydro.-11 12-o3do-17a-mthyl-androstène, ajoute 5 m3 d'une solution aqueuse 2,5-normale d'acide chlor1Ydrlque et laisse rpoaer une heure à la température ambiante.
On ajoute ensuite à la solution au cours de 10 minutes, en retournant, environ 15 cm3 d'eau. Les cristaux formés sont essorés au bout de quelque temps, lavés au
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tlioxtanne-aqueux, puis à Veau, puis ensuite sont sdehde sous vide sur du pentoigde de phosphore. Par cr1stalilsat1on dans un mlange de chlorure de méthylène et d'éther, on obtient le d-3-ov..'73dihydroy.12a-ohloro-17a-méthyl-androstène.
Dans 20 OM3 de chloroforme, on dissout 0,2 g de 3 3- CJâaO-17. "'aydro.±y-,.1g .2-Oio-17a-méthyl-androstène, ajoute goutte à goutte, à 0 , 5 cm3 d'une solution de 0,2 g d'ecide fluorhydrique dans le chloroforme, puis laisse reposer 5 heures. On lave ensuite la solution à l'eau, la sèche et l'évapore sous vide. Le résidu est constitué par
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le '-3-oo-.ii3,.7 caiaydroy-i2cx--.uoro-"cx-méty.- androstène que l'on obtient à l'état pur par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther.
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La substance de départ utilisée ci-dessus peut, par exemple, être préparée comme suit :
Dans 90 cm3 d'acide acétique glacial renfermant 0,15 cm3 d'une solution saturée d'acide bromhydrique dans de
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l'acide acétique glaciale on dissout 7#1 g de 3a-ae6toXY-179hydroxy-17a-méthyl-12-oxo-testane (obtenu en faisant réagir du 3a-aoétoXY-12,17-dioxo-teatane sur du bromure de méthyl- magnésium et en acétylant le produit réactionnel en position 3), puis ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 3,5 g de brome dans 75 cm3 d'acide acétique glacial.
Lorsque la bromuration est terminée,, on verse le mélange réactionnel
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dans 2 litres d'eau et essore le 3à-aoétoXY-17p-hydroxy- 17a-mdthyl-Ila-bromo-12-oxo-testane précipité, le lave bien à l'eau et le sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore.
On disscut le bromure dans 100 cm3 de tétrahydro- furanne et., tout en agitant, ajoute une solution de 2 g de
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borhydrate de lithium dans 100 cm 3 de tétrahydroruranne. On ajoute.de Iteau au mélange réactionnel au bout de 4 heures et acidifie avec de l'acide acétique. Après avoir évaporé
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le têtraliydrofuranne sous vîdep on essore le précipitée le lave à l'eau et sèche sous vide le 3a-acétoxy-12,17dîhydroxy-17a-méthyl-lla-broinotestane ainsi obtenu.
On dissout d'une manière analogue aux indications données dans l'exemple le 3 g de 3ct-acétoxy-.1217p-
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dihydroxy-17a-méthyl-lla-bromotestane dans 100 oma àe méthanol et ajoute à la solution une solution de 3 g d'hydroxyde de potassium dans 60 cm3 de méthanol. Après avoir lais- sé reposer 3 jours à la température ambiante, on neutralise avec de l'acide acétique et précipite à l'eau le produit
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réactionnel. Le 3a,17-dihydroxy-ll,12p-oxido-17a-méthyl- testane est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide.
Pour déshydrogéner en groupe oxo l'hydroxyle situé
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en position 3, on dissout 2 g de 3aD 173-.dihydroxy-11,12poxido-17a-méthyl-testane dans 300 om3 de toluène et 40 cm de cyclohexanone, élimine environ 50 cm3 de solvant par distillation pour déshydrater, ajoute ensuite 2 g d'isopro- pylate d'aluminium et fait bouillir 6 heures à reflux. Le
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traitement et l'isolement du 3-oxo-i.7p-hydroxy-11,12p- oitiào-17a-màthyl-tes%ane a lieu d'une manière analogue aux indications fournies dans l'exemple 1.
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Dans une solution de 3 g de 3-oxo-17p-hydroxy- 1,, 3-ox3do-.'a-mthyl-.testane dans 80 em3 de chloroforme exempt d'alcool, on fait passer pendant 4 heures, à 0 , un courant de gaz bromhydrique. On lave ensuite la solution réaotionnelle à l'eau, la sèche et l'évapore sous vide. On
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dissout le 3-oxo-113.1r-d3hydroxr-12a-bromo-17a-méthyl- testane obtenu dans 75 cm3 d'acide acétique glacial et brome la solution avec 1,5 g de brome dans 40 cm3 d'acide acétique glacial, après y avoir ajouté peu d'acide bromhy-
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drique. Lorsqv, la bz>omui<ati<.n est tainninée, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée,l'extrait à l'éther, le lave à l'eau et l'évapore après l'avoir séché sur du sul-
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fate de sodium.
Le résidu constitue le 3-oxo-412a.-dibroniollpl7p-<-dihydroxy-17s-méthyl-'testane. On le dissout dans 150 cm3 de chloroforme et y ajoute 4 g de semicarbazide et 180 cm3 de butanol tertiaire, après avoir chassé l'air à l'aide de gaz carbonique. La solution qui a une couleur brune au départ s'éclaircît au bout d'une heure environ.
Au bout de deux heures, on évapore sous vide le mélange réactionnel qui est colora en jaune clair. On dissout le résidu dans un mélange de 150 cm3 d'acide acétique glacial, de 30 cm3 d'eau et de 3 cm3 d'une solution binormale d'acide pyruvique., chasse l'air à l'aide de gaz carbonique et laisse le récipient fermé reposer 24 heures à la température am-- biante. On verse ensuite le mélange réactionnel dans un litre d'eau, extrait à l'éther, lave l'éther avec une solution diluée de carbonate de sodium, avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique dilué et à nouveau à l'eau, puis évapore le solvant après séchage sur du sulfate de sodium.
On obtient
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comme résidu le 6 4 -'-oxo-17-hydroXY-llp12-oxido-17amëthyl-andros tène. Exemple 3
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On dissout 1 g du A 4 -3-oxo-ll,17p-àihydroXY-12afluoro-17a-méthyl-androatène décrit dans ltexemple 2 dans
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10 cm3 d'un mélange à parties égales de pyridine et d'eau.
Tout en agitant., on ajoute à la solution, par portions, 0,2 g de trioxyde de chrome, puis la laisse reposer 24 heures à 20 . On ajoute ensuite un peu de bisulfite de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec de l'eau, avec une solution diluée de carbonate de sodium et à nouveau à l'eau, la sèche et l'évapore sous vide. On obtient
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comme résidu le à 4 -3ell-dioxo-17P-hydroxy-12a-fluovo-17aiii fly'anCXroi 4l,bi4 En oxydant à l'aide d'un mélange de pyridine et d'acide chromique le d'-3-oo-lài7-dihydroxy-I2a-chlorol7a-métùyl-anàrostène décrit dans l'exemple 2. on obtient d'une manière analogue le 0-3,1.-diaxo. 17-hydro.a-12ach1oro-17a-méth$1-androstène.
Exemple 4
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On refroidit a 00 une solution, dans 50 em3 de méthanol, de 0,2 g du A'-J,17-dioxo-llfi-hydroxy-12a-fluoro- androstène décrit dans l'exemple 1 et y ajoute goutte à goutte une solution de 50 mg de borhydrate de sodium dans 50 cm3 de méthanol. Au bout d'une heure, on acidifie la solution réactionnelle avec de l'acide acétique et l'évapore sous vide. On dissout le résidu dans de l'éther, lave la solution avec une solution diluée de carbonate de
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sodium et à l'eau, puis l'évaporé après l'avoir séchée sur du sulfate de sodium. Par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium neutralisé, on obtient, à côté de pau de matière
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de départe le A -3-oxo-ll,17-d1hydroxy-l2a-fluoro- drostène.
D'une manière analogue, on peut transformer le
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A4¯3,17-d10XO-ll-hYdroXY-12a-chloro-androstène en A4¯3-oxo- 11J17-dlhydroXY-12a-ohloro-androstène. Exemple 5 Dans 3 cm3 de pyridine, on dissout 0,2 g du #4-
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oxc-1Z,1-didro2-3oro-drosê décrit dans l'exemple 4, ajoute, à 0 , 2 cm3 d'anhydride propionique et laisse reposer 2 jours à la température ambiante. On ajoute alors de l'éther, lave à plusieurs reprises avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur 12 g d'oxyde d'aluminium.
Les éluats benzéniques et les éluats obtenus avec un mélange de benzène et d'éther renferment le #4-3-oxo-11ss-
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hydroxy-17e-propîonyloxy-12a-fluoro-androstène.
Si, dans l'exemple ci-dessus, on remplace le a-3 oxo-1,-dibdrcx-32-t3uoroMadrose par le 12a-chloro-dérïvé correspondant, on obtient alors le
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4¯3-oxo-119-hydroxy-17P-proplonyloXY-12a-chloro-androstèneè D'une manière analogue, on peut préparer le 17acétate, le 17-valdrate, le 17-benzeate, le 17-odnanthate$ le 17-und6cYlénate, le 17-oyclopentYlpropionate et le 17- 'Griméthy1-aoétate du A 4 -3-oxo-'llptl7P-lhy<3roxy-12<x-fluoro< a.narostène et du à y -3-oxo-llp,17P-dihydroxy-12a-ahloro- androstbne.
'Exemple 6 On fait bouillir pendant 5 heures à reflux un
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mélange de 2 g du '-3, .'doo-1,1-inydroxy-2a-'à.uoro- &IldrOstèn-0 ddcrît dans l'exemple 1, de 50 em3 de benzène, de O4 g Ge chlorhydr-ate de pyridlne, de 5 cr3 d'éthanol et de 5 em3 dlorthofol1ate d'éthyle. on concentre ensuite le mélange réactionnel sous vida, le reprend ensuite dans de 1'éther, puis lave la solution à l'eau, la sèche et l'éva-
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pore.
Sans le purîflerp on dissout dans 40 em3 dièther le Qv 5m3-éthoxy-ll-hydroy-17-oxo-12a-fluoro-androatad.ène obtenu comme résidu et, tout en agitant, ajoute le tout goutte à goutte à 100 cm3 d'une solution éthérée de 10 g
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de bromure de rnâthyl-magnésium. Après un court chauffage, on verse la solution rdaet3.o <: . . sur de la glace, l'aci- difie avec de l'acide chlorhydrique à 50% et agite deux heures pour hydrolyser l'éther énolique. On extrait ensuite le mélange réactionnel avec de l'éther, puis lave à l'éther
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avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'eau, le
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sèche et Ildvapore.
On obtient comme résidu le A -3-oxo- 11,17-dihYdroXY-12a-fluoro-17a-mthyl-androstèn@ dé- crit dans l'exemple 2.
D'une manière analogue on obtient, en partant du
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64¯3#17-d10Xo-ll-hydroXY-12a-Chloro-androstènei le Au- 3-oo-1117-d1hYdroXY-12a-ahloro-17a-méthYl-androstène. Exemple 7 Dans 30 car de dioxanne, on dissout 0,3 g de 3-
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oT--17-hydroxy-l1,12-OX1do-11a-méthYl-androatène md- lange avec 8 cm3 d'une solution aqueuse 2,5-normale d'acide chlorhydrique et laisse reposer une heure à la température
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ambiante. Ensuite, tout en ret0urnant# on ajoute a .. la solu- environ 25 cm3 d'eau.
On essore au bout de quelque tomps les cristaux formés, les lave au dioxanne et à l'eau, puis les seche ensuite sous vide sur du pentoxyde de phos- phore'. Par cristallisation dans un mélange de chlorure de
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méthylène et d'éther,, on obtient le 3-oxo-ll,17-d1hyàroxyl2a-ohloro-17a-méttxyl-endroBtane.
Dans 20 em3 de chloroforme, on dissout 0,2 g de }-oxo-11-hydroxy-l1,12-oxido-11a-tnéthyl-anàroetane; ajoute goutte a goutte, à 0 ), 5 cnà3 d'une solution de 0,2 g diacide fluorhydrique dans le chlorforme, puis laisse reposer pendant 5 heures. On lave ensuite la solution à l'eau
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la sèche et l'évapore sous vide. Le résidu est constitue
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par du 3-0 o-llp,17-d1hydroxy-12a-f.luoro-17a-méthyl- androstane.
A une suspension de 1 g de 3-oxo-11ss,17ss-
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dihydror,y-12a-fluoro-17a-methyl-androstano dans 30 o m3 d'hydrate d'amylène; on ajoute 0,4 g de dioxyde de sélétnium et 0,2 cm3 décide acétique glacial, puis la fait bouillir à reflux pandant 18 heures au total, sous atmosphère d'azote, en ajoutant à nouveau au bout de 9 heures 0,3 g de dioxyde de sélénium. Après refroidissement, on
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16pare le Géln1um formé, lave ensuite avec un peu d'acétone et évapore le filtrat sous vide.
On reprend le résidu brun dans de l'acétate d'éthyle, puis lave la solution d'acétate d'éthyle successivement avec une solution diluée de bicar-
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iioaite do potassium: avec une solution de sulfure à'ammonium préparée et refroidie à la glace, avec une so-
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lution glacée d'aneplonlaque, avec de l'eau, avec de l'acide ch3.orhydyique dilué et la tt nOUVtl3U à l'eau, la sèche et 1$dvapor,- On dissout le résidu dans du benzène et le chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium. Les éluats benzéniques concentrés
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fournissent, après évaporation,le Al,4¯3-oxO-ll,17-d1hYdroXY- 12a-fluoro-17c:-méthyl-androstadlene. A partir des éluats ob- tenus à l'éther, on obtient un mono-dérivé du sélénium.
D'une manière analogue, on peut transformer le
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3-0xo-ll#17-d1hydroxy-12Q-chloro-17a-méthyl-androstane
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en Al,4¯'-oXO-1,17-dihYdroXY12GOhl0ro-17a-m6thYlandrostadiène. 81 l'on utilise le proche de d6ahydrog6nation ci-dessus dans le cas du /-3-oxo-llp,1?p-dihydroxy-12afluoro-an<9rostene décrit dans l'exemple 4., on obtient alors le Al,4¯3-oxO-ll#17-d1hYdroXY-l2a-fluoro-androatad1ène.
La substance dé départ utilisée ci-dessus peut, par exemple,,être préparée comme suit
Dans 175 cm3 d'acide acétique glacial renfermant
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Ô,3 cm 3 d'une solution saturée d'acide brornhydr1què dans de l'acide acétique glacial, on dissout 14 g de 3P-aadtoxy- 17p-hydroxy-17a-méthyl-12-oxo-androntane (obtenu en àisant réagir du 3P'-acétoxy-lË,17-di&xo-androstane sur du bromure de méthyl-magnésium et en acétylant le produit réactionnel en position 3), puis ajoute ensuite goutte à
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goutte une sol--j,-Ion de 6e9 g de brome dans 160 em3 d'acide acétique glacial.
Lorsque la bromuration est terminéd, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau, puis essore le
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5P-aoÔtoxy-17fl-hYdroXy-17a-méthyl-lla-bromo-12-oxo- androatane précipité, le lave à l'eau et le sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore.
On dissout le bromure dans 180 cm3 de tétrahydro- furanne et, tout en agitant, ajoute une solution de 4 g de
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borhydrate de lithium dans 200 om3 de tétrahydrofuranne.
Au bout de 4 heures, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et acidifia avec de l'acide acétique. Après avoir évaporé
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le tétrahydrofuranné sous vide, on essore le produit précipité le lave à l'eau et sèche sous vide le p-aoétoxy-12, .7p.. d.hydroxr..2?a-mSthyl-lla-bromo-ancrostans ainsi obtenu.
Pans 100 CM3 de méthanol on dissout 3 g de 3Paotoxy-12p,1? dihydrox,y-à.?améthy.-ila-bromo-androstane et ajoute à la solution une solution de 3 g d'hydroxyde de potassium dana 60 cm3 de méthanol. Après avoir laissé reposer pendant 3 jours à la température ambiante, on neutralise avec de l'acide acétique, puis lave le produit réactionnel à l'eau et le sèche sous vide.
Pour déshydrogéner en groupe oxo l'hydroxyle
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situé en position 3# on dissout 2 g de 3p,,Z7-dihydroxy. lltl2p-'oxido-17Q-mëthyl-androstane dans 300 em3 de toluène et lao em3 de cycloliexanone$ élimine environ 50 cm' de sol- vant pour déshydrater, ajoute ensuite 2 g d'isopropylate d'aluminium, puis fait bouillir à reflux pendant 6 heures.
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Le traitement et l'isolement du 3-oxo-17p-hydroxy-11,12poxido-17a-méthyl-androutane ont lieu d'une manière analogue aux indications fournies dans l'exemple 1.
Exemple 8 Dans 50 cm3 de chloroforme et 500 cm3 d'acide
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acétique .rai, on dissout 5,5 g du µ-oxo-11#,17fi-di- hYdroxy-12a-fluoro-17a-méthyl-androstane décrit dans l'exemple 7. Après avoir ajouté quelques gouttes d'une so-
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lution saturée d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial, on brome à la température ambiante aveo un mol- équivalent de brome en solution dans 20 cm3 d acide acétique glacial. Au bout de 2 heureson évapore la solution ré- actionnelle sous vide à 25-35 .
On dissout le 3-oxo-2-bromo-
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11 17P-dihydroxy-12a-fluoyo-17a--siéthyl-.aadroatane brut obtenu dans 500 cm3 de collidine et fait bouillir pendant 3;4 d'heure à reflux sous atmosphère d'azote. Après re-
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froidissement. on essore le bromhydrate de collidine précipité et concentre le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther (1:2) lave le solvant avec de l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium et l'évaporé sous vide. On
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obtient comme résidu le Âl3-oXO-l1,17-dihYdroxY-12a-fluoro- 17a-ir.ëthyl-androstène.
On peut, suivant les indications données dans l'exemple 1, le déshydrogéner en Al.3,11dioxo-17p-hyàroXy-12a-fluora-17a-méthyl-anàrot3tène Exemple 9 Dans un litre d'eau de conduite, on dissout 2 g de
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nitrate de sodium, 1 g diortho-phosphate primaire de potas- sium, 0,5 g de sulfate de magnésium heptahydrate, 0,5 g de chlorure de potassium et 50 g de glucose avec 1 g d'extrait de levure Difco, amène le tout à un pH de 5 par addition d'une solution d'hydroxyde de potassium, puis stérilise.
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On ensemence la solution nutritive obtenue avec 50 cm3 6'une culture d'agitation de Didymella lycopersici âgée de 4 jours et l'agite pendant 49 heures à 27 , ce qui fait que la culture se développe bien.
On ajoute alors dans des conditions stériles une solution, dans 10 cm3 d'acétone, de 250 mg du
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d-3-oxo-3.. 9 .?.-câ ihydroxy-12a-lüoro-17a-mc ;hy 1-andros ne décrit dans l'exemple 2. On continue d'agiter pendant 2 jours à 27 , essore ensuite le mycélium, le lave à l'eau et à l'acétate d'éthyle, puis, après avoir réuni les filtrats aqueux, les extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les solutions d'acétate d'éthyle, les sèche et les évapore sous vide, et le résidu cristallin obtenu s'avère être, comme le montre un essai chromatographique sur papier,
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du ,1'-oaollq.7-d.hydroxy-12a-f3Luorow37c-méhylsndrostadiene'presque pu , D'une manière analogue,
on peut deahydrogèner les A -3-oxo-androstenes décrits dans les exmpls précédents en A1.4¯3-oxo-androstadiènea correspondants. Exemple 10 Dans 40 cm3 d'éther, on dissout 2 g du #3,5-3-
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éthoxy-llp-hyro3!y-l7-oxo-12a-fluoro-androstadiene préparé suivant les indications de l'exemple 6 à partir de A-3,7dioxo-llhydroxY-12a-fluoro-androstène puis, tout en agitant, ajoute le tout goutte à goutte dans une solution
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de 11 g de bromure dtthyl-magnés1um dans 100 em3-dtdther.
On chauffe la solution pendant 24 heures à reflux à l'abri de l'humidité la verse alors sur de la glace, acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 50% et agite le mélange pendant 2 heures. On extrait ensuite la phase aqueuse avec de l'éther, puis, après avoir réuni les couches éthéréas, on les lave avec de lucide ohlorhydrique et avec de l'eau, les sèche et les évapore. On obtient comme résidu le
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A -3-oxo-l1117-d1hydroXY-12a-tluoro-17a-4thYl-androstène.