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On sait déjà préparer des tri-dialcoylamides de l'acide thiophosphorique par réaction de di-halogénures Ou de mono-halogé- nures d'acides amino-thiophosphoriques portant un ou deux restes alcoyliques sur l'atome d'azote avec les quantités correspondantes d'une amine aliphatique secondaire. On effectue la réaction à chaud et en présence de solvants organiques et d'agents fixant l'acide. -
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On a déjà 'proposé de préparer des composés d'éthylène- imine en faisant réagir l'éthylène-imine ou d'autres 06 ss -alcoylé- ne-imines avec le thio-chlorure de phosphore en présence d'agents fixant l'acide. On obtient de cette manière des composés de constir tution suivante :
EMI2.1
EMI2.2
n ayant lqvaieur 1 à 3 et m = 3 n.
Or, la demanderesse a trouvé que l'on obtenait de nou- veaux composés d'éthylène-imine répondant à la formule générale
EMI2.3
dans laquelle R représente un reste alcoylique, cycloalcoylique ou arylique, en faisant réagir les halogénures de thiophosphoryle correspondants avec l'éthylène-imine en présence d'agents fixant l'acide.
Comme agents fixant l'acide, on peut envisager des subs- tances organiques, par exemple des amines tertiaires comme la triéthylamine, l'ammoniac anhydre, le carbonate de sodium, le car- bonate de potassium, l'acétate de sodium et l'hydroxyde de sodium.
On peut utiliser, comme h'alogénures de thiophosphoryle, par exemple les composés de brome et de chlore et l'on peut effec- tuer la réaction entre les halogénures de thiophosphoryle et l'éthylène-imine en phase aqueuse ou dans des solvants organiques, Comme-solvants organiques conviennent par exemple des hydrocarbu- res aliphatiques et aromatiques ou leurs mélanges, comme l'essen- ce de pétrole, le benzène, le toluène, des hydrocarbures chlorés,
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par exemple le chloro-benzène, des cétones, comme l'acétone et des éthers, par exemple l'éther éthylique.
Ces noùveaux'composés d'éthylène-imine entrent très facilement en réaction et constituent de précieux produits/intermé- diaires, par exemple pour la fabrication de matières plastiques ou pour des buts pharmaceutiques. De plus, ils inhibent fortement le développement des tumeurs malignes et sont supérieurs aux com- posés connus en ce qui concerne aussi bien l'efficacité que la tolé rance. Ainsi,la dose maxima tolérée de diéthylène-imide du thio- phosphate d'éthyle, qui s'élève à 2 mg pour 20 g de poids de sou- ris, est dix fois supérieure à celle de la triéthylène-imide de l'acide thiophosphorique qui est de 0,2 mg pour 20 g de poids de souris.
Le tableau suivant montre la supériorité de la di-éthylè ne-imidé du thiophosphate d'éthyle sur la tri-éthylène-imie de l'acide thiophosphorique, vérifiée par des essais sur des tumeurs de greffe chez le rat avec des doses tolérées. Ce tableau indique l'effet d'inhibition de la croissance de la tumeur exercé par le produit de l'invention, effet exprimé en % par rapport à des animaux témoins non traités.
TABLEAU
EMI3.1
<tb> Dose <SEP> pour <SEP> Sarcome <SEP> Epithé- <SEP> Carcinome <SEP> Sarcome <SEP> Sarcome <SEP> du
<tb>
<tb> 100 <SEP> g <SEP> de <SEP> du <SEP> 2- <SEP> liome <SEP> de <SEP> de <SEP> de <SEP> benzopy-
<tb>
<tb> poids <SEP> de <SEP> amino- <SEP> l'utérus <SEP> Walker <SEP> Jensen <SEP> rène
<tb>
<tb> rat <SEP> fluorène
<tb>
<tb> Diéthylène-imide <SEP> du <SEP> thiophosphate <SEP> d'éthyle
<tb>
<tb> (par <SEP> voie <SEP> sous-cutanée)
<tb>
<tb> 5x2 <SEP> mg <SEP> 81% <SEP> 74% <SEP> en <SEP> partie <SEP> 69% <SEP> en <SEP> partie
<tb>
<tb> 100% <SEP> 100%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 10x1 <SEP> mg <SEP> 54% <SEP> 74% <SEP> en <SEP> 'partie, <SEP> 53% <SEP> 71%
<tb>
<tb> 100%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 10x0,
4 <SEP> mg <SEP> 60% <SEP> 67% <SEP> 78% <SEP> 45% <SEP> 55%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Triéthylne-imide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> thiophosphorique
<tb>
<tb> (par <SEP> voie <SEP> sous-cutanée)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 10x0,1 <SEP> mg <SEP> 14% <SEP> 57% <SEP> en <SEP> partie <SEP> 47% <SEP> 40%
<tb>
<tb> 100%
<tb>
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Les exemples qui suivent illustrent la présente inven- tion sans toutefois la limiter ; quantités s'entendent en poids,, sauf mention spéciale : EXEMPLE 1
Dans un mélange de 46 parties d'éthylène-imine et 400 parties de toluène, on fait passer, bulle à bulle,pendant 10 minu- tes, tout en refroidissant, un courant d'ammoniac sec.
On fait ensuite couler goutte à goutte, en agitant bien, une solution de 89,4 parties de dichlorure de thiophosphate d'éthyle dans 200 par- ties de toluène;la température doit s'élever à 20-30 . Pendant la réaction, on poursuit l'introduction d'ammoniac. L'addition du dichlorure de thiophosphate d'éthyle terminée, on fait encore ' arriver l'ammoniac pendant 15 minutes et on agite encore pendant 2 à 3 heures. On sépare alors le chlorure d'ammonium formé par essorage à la trompe,puis on soumet le filtrat limpide à la dis- tillation, le toluène étant d'abord éliminé dans un vide partiel à une température du bain de 50 à 70 , puis complètement dans le vide maximum. Le liquide à peu près incolore restant est la di- éthylène-imide du thiophosph ate d'éthyle.
Le rendement s'élève à 92-97% de ce qu'indique la théorie. On peut, par distillation, ce. produit obtenir/sous forme d'un liquide limpide. Il distille à 96-98 sous une pression de 0,4 mm de mercure.
EXEMPLE 2
A une solution de 53 parties de carbonate de sodium dans 400 parties d'eau, on ajoute 23 parties d'éthylène-imine et dans ce mélange, on fait' couler lentement, goutte à goutte, tout en agitant et à 10-20 , 44,7 parties de dichlorure de thiophosphate d'éthyle. On agite encore pendant une heure et on extrait à plu- sieurs reprises avec du benzène, en secouant. Après avoir éliminé le benzène par distillation, la diéthylène-imide du thiophosphate d'éthyle reste à l'état de liquide incolore. Le rendement s'élève
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à 80% de ce qu'indique la théorie.
EXEMPLE 3
On fait arriver du gaz ammoniac sec pendant 10 minutes, en agitant'et en refroidissant, dans une solution de 35 parties d'éthylène-imine dans 300 parties en volume de toluène, puis on fait couler goutte à goutte une solution de 75 parties de dichlo- rure de thiophosphate de butyle dans 150 parties en volume de to- luène, tout en maintenant une vive agitation et l'arrivée d'ammo- niac et en :réglant la température entre 20 et 30 par un refroidis- sement. L'addition du dichlorure de thiophosphate de butyle termi- née, on fait encore arriver le gaz ammoniac pendant 15 minutes et on agite encore 2 à 3 heures. On sépare alors par essorage à la trompe le chlorure d'ammonium formé et on élimine le toluène du filtrat par distillation sous pression réduite à une température du bain de 50 à 60 .
La diéthylène-imide du thiophosphate de bu- tyle reste sous forme d'un liquide presque incolore. On peut obte- nir ce produit à l'état de, liquide limpide en distillant avec pré- caution dans le vide ; la distillation est accompagnée d'une décom- position. Point d'ébullition : 106-108 sous une pression de 0,5 mm de mercure.
EXEMPLE 4.
Dans une solution de 19,5 parties d'éthylène-imine et' 68,7 parties de triéthylamine dans 170 parties en volume de toluène on fait couler goutte à goutte, en agitant, une solution de 53 parties de dichlorure de thiophosphate de cyclo-hexyle dans 100 parties en volume de toluène. On maintient la température entre 20 et 30 par un refroidissement modéré. On agite encore pendant 2 à 3 heures, on sépare par essorage à la trompe le chlorhydrate de triéthylamine précipité et on élimine le toluène par distilla- tion sous pression réduite à une température du bain de 50 à 60 .
Le liquide à peu près incolore restant e st la diéthylène-imide du
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thiophbsphate de cyclo-hexyle. Une distillation avec précaution dans le vide, qui s'accompagne d'une forte décomposition, fournie le produit pur sous forme d'un liquide limpide, avec un rendement moyen. Point d'ébullition : 128 sous une pression de 0,7 mm de mercure.
EXEMPLE 5
Dans un mélange de 500 parties en volume de benzène, 43 parties d'éthylène-imine et 101 parties de tri-éthylamine, on fait couler, en refroidissant et en agitant bien, une solution de 103,5 parties de dichlorure de thiophosphate d'iso-butyle dans 200 par- ties en volume de benzène; on maintient la température à 15-20 . a
On agite encore le mélange rédtionnel pendant 3 heures à 20 envi- ron, puis on sépare le chlorhydrate de triéthylamine formé par es- sorage à la'trompe. On concentré le filtrat benzénique limpide, pour terminer dans le vide maximum de la trompe à eau, la tempéra- ture du bain étant maintenue au-dessous de 70 .
Il reste la diéthy lène-imide du thiophosphate d'isobutyle à l'état dé liquide presque incolore. Le rendement s'élève à 90% de ce qu'indique la théorie.
On peut obtenir le composé à l'état pur en distillant avec pré- caution dans un vide élevé . Point d'ébullition:120-123 sous une pression de 0,9 mm de mercure.
En remplaçant le dichlorure du thiophosphate d'isobutyle par la quantité équivalente de dichlorure du thiophosphate d'amyle normal, ôn obtient avec un bon rendement la diéthylène-imide du thiophosphate d'amyle normal sous forme d'un liquide incolore.
EXEMPLE 6
Dans une solution de 12 parties d'éthylène-imine et 54,2 parties de triéthylamine dans 150 parties en volume de toluène, on fait couler goutte à goutte, en agitant, une solution de 40,7 par- ties de dichlorure de thiophosphate de phényle dans 150 parties ,en volume .de toluène. On maintient la température entre 20 et 30 par un refroidissement intermittent. On agite encore pendant 2
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heures à la température ambiante, on essore à la trompe le chlo- rhydrate de triéthylamine séparé et on élimine le solvant par dis- tillation sous pression réduite, à une température du bain de 60 à 70 . La diéthylène-imide du thiophosphate de phényle reste sous r forme d'une huile jaune.