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Nouveaux dérivés s-triaziniqueti et leur préparation.
La présente invention a pour objet des nouveaux
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dérivée s-triaziniques douds d'intéressantes, propriété* bio-t logiques, ain4l qu'un procédé pour préparer ces corps.
Ces composes répondent, à la formule général 1 an-
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nexée# dans laquelle R représente un groupe amino primaire, un groupe mono-
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alkylamino ou dialkylam1no inférieur ou un groupe éthylbno....im1no et ni et R2 représentent Indépendamment l'un de l'autre un ,tOM me d6 chlore, un groupe amino primaire, un groupe monoalkylamino ou d1alkylaminQ inférieur ou un groupe dthyléne-iminot
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au moins un do ces restes R, Ri et R2 représentant un groupe 'éthylène-iminb.
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Les composas de formule générale 1 ont l'effet
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inattendu d'inhiber'la croissance des tissus dans les orga- nismes vivants. Ils inhibent par exemple le développement du carcinome ascite de la sourie.On remarque également un arrêt de la croissance de la tumeur par exemple dans le ces
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du carcinome 1025 et du carcino-sarcome de Walker.
On prépare les composés de formule générale 1. par réaction du chlorure de cyanogène tétramère de formule gène"' raie 2 annexée en présence d'un accepteur d'acide, avec deux moles d'thylne..m3.rte, d'ammoniaque ou d'une mono. OU dialkylamine. Les deux atomes de chlore de la chaîne latdrae le réagissent alors en formant un dérivé s-triazinique di- chloré substitué de formule générale 3 annexée dans laquelle
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Rit a la signification donnée h propos de la formule générale 1
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Les atomes de chlore de ces dérivés a-trieziniques peuvent être encore substitués, si on le délire, par étape dans un ordre quelconque.
On fait alors réagir les composée de formule générale 3 en présence d'un accepteur d'acide,
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avec une ou deux moles dlthylhne-1m1n$, d'ammoniaque ou d'une mono- ou dîalkylemines On obtient tout d'abord, par remplacement de l'un des atomes de chlore lié au noyau, les composés de formule générale 4 annexée.dans laquelle R et R1
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ont les significations données à propos de la formule 1, pu1. on peut également remplacer le dexniet atome de chlore pré- sent par le reste R2.
Les composta de formules générales 3 et 4 tombent aussi sous la définition donnée pour la formule
Le chlorure de cyanogène tétramère de formule géné- raie 2 utilisa comme corps de départ s'obtient par polymère sation catalytique du chlorure de cyanogène dans des solvants
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organiques-, comme les éthers aliphatiques.
Dans ce compose les 4 atomes de chlore ont une mobilité différente* Les deux atomes de chlore de la chaîne latérale sont déjà remplaces
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b froid par des restes nueléophlles, alors que les atomes de chlore liés au noyau sont remplaces par étapes à des tem pé-rature4m'environ 15*r5O G et pouvant aller jusque 100 C.
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Dans la réaction conforme à l'invention, on peut envisager
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comme restes nucleophilos le groupe Ii1thyltSne..,imino, le groupe amino ou des restes mono. ou diaH<ylamino< Comme exemples pour R, RI et Fi2s on peut citerf à côté des groupes 'thYlèn-1m1no et 'm1nQ, les groupes mono. et diméthylamno, mono. et diéthylamino, m9na" et dnwprCN- pylamino, mono. et di.n-butylamtnp, les groupée mono. et di-meamylemino, les groupes mono.
et dilsopropylemno, puis les groupes méthyl-éthyl-amino, mthvpropyKn" ou iso amino et les groupes methyl-butyl(n"<t Isoowe sec#- ou tort-)- amirlo
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Pane les composes de formule générale 1, conformé.
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ment h la définition, au moins un des restes R, RI et R<y est un reste éthylène.imino.
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Si, dans les composés de formule générale 2, on
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remplace les atomes de chlore par des amines, on peut ut!l1"" ..ser un excès de l'aminé comme accepteur d'acide* Dans ce ces.*
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on fait réagir en général le double de la quantité molaire
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de l'aminé par atome de chlore à échanger. On utilise pour- tant de préférence comme accepteur d'acide une base Q1'ÇJani"" que tertiaire, comme la triéthYlaminet la triethylamine, la diisQproPY1Óthylam1ne, la pyridine, la diméthylanelltnp ou la 1.phényl-2.3.dimÓthYl.pyraolone().
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On effectue avantageusement la faction dans un solvant organique inerte, comme le benzine ou l'éther diéthylique*
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il, cet identique à R ou R identique à Rt, il est avantageux d'introduire les reste R et RI ou RI et P-2 au cours de la ntP9 opération en utilisant les quantité correspondantes de matibres de départ* /l'invention 4e$ composés de formule générale 1 conformes "à"/ sont pour la plupart solubles dans les solvants usuels et dans l'eau.
Sous l'action d'acides, il se produit facilement
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une "polyméri$at1on; par contre les solutions neutres tant- ponnées de ces composée à réaction neutre à faiblement al- caline, par exemple les solutions dans une solution tampon
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de phosphate 0,125,,.molaire selon Soerensen (pH 7,4), sont stables
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Les exemples suivants illustrent la présente inven- tion sans aucunement en limiter la portée* EXEMPLE 1 ;
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2(NN.tl .i k.s.ühylène-guanidino)-4.6-bis-éthy. lène-imino-s-'triazine A une solution de 1072 cl dGhyléne-i,mi.ne et 4,1 g de trithylamine dans 3Q ml d'éther absolu on ajoute lente- ment goutte à goutte en agitant vivement la solution de 2,5g de chlorure de cyanogène tétramèro dans 20 ml d'éther abso- lu. Pendant la réaction, on refroidit le mélange de l'exté- rieur, à -5 C, au moyen d'un mélange de glace et de chloru- re de sodium et on fait passer un courant d'azote sec à tra- vers le récipient réactionnel.
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@ Apres 30 minutes l'addition est terminée* On con- tinue d'agiter le mélange pendant encore 30 minutes à -5 C.
On sépare par filtration les cristaux qui ont précipités et on les extrait doux fois avec .chaque fois 500 ml d'éther absolu chaud. On filtre l'extrait soue azote et on concen
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tre'le filtrat sous pression réduite. La 2.(N.N.N.Ns.bis. 'thylno-guanid1no-4.6-bis-'thylbne-imino-s-triaz1ne cris- tallise alors. Dank un 161an9o de benzène et d'éther, elle cristallise on prismes ui se décomposent à 115..116 G.
EXEMPLE 2 2- ( N . N. N t .1' -b,s-. thy,ne- guani.di.no ) 4.6..b,s- thy., lbno. .ma.nr s tx.az.ne .
On ajoute lentement goutte à goutte, en agitant,
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2,5 g de chlorure de cyanogène tétrambre dissous dans 20ml de benzine absolu à une solution de 1 ,75 g d' bthy.newim.- ne et 4,2 g de triéthylamine dans 40 ml de benzène absolu* On maintient la température à +10 C au maximum palefroi- discernent extérieur, et, pendant la réaction, on fait pas- ser un courant d'azoto sec par le récipient réactionnel.
Après 15 minutes l'addition est terminée et le mé- lange est encore agité pendant 60 minutes à 7 C. On sépare ensuite par filtration sous azote le chlorhydrate de trié- thylamine et on concentre le filtrat sous pression réduite
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b 40 C. La ?,(N.Iv.Ni .N. bis-étlylna--guanidino). 4.6..b,s. éthylène-iminos-tr1azine cristallise par addition d'éther en beaux cristaux,
Recristallisée dans un mélange de benzène et
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d'éthor, ellfond 'â 11 11 'G avec décomposition.
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EXEMPLE 3 :
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2, (N td.N .N .b.s thy,èneuanidro a-A:fdich.oro-e- triaz1ne.
A une solution de 9,84 g de chlorure de
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cyanogène tétrambre dans 100 ml d'éther absolu, on ajoute lentement goutte à goutte, en agitant bien et en faisant passer un courant d'azote sec, une solution de 3,46 g
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d'éthylfcne-imine et 10,4 g de di-1sopropyl...IHhyl...am1ne ' dans 100 ml d'éther absolu. Pendant l'addition,on main.. tient la température à -35 C.
Apres 30 minutes, l'addition est terminée, et on continue d'agiter le mélange pendant ,60 minutes à -30 C. On sépare ensuite par filtration lea cristaux qui ont précipité et on extrait.deux fois avec chaque fois 100 ml de benzène* On lave 3 fois, avec chaque fois 30 ml d'eau, les extraits benzéniques réunis et on sèche sur.-carbonate de potassium* On concentre ensuite
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la solution benznique sous pression réduite à 4G C 1 la 2p (ti.hF.N t .N -b,s.-. thylène-guanid.na ).:-Kl.chloxo-.sM triazine cristallise alorsElle cristallise dans un mélange de benzène et d'éther et se décompose à 90 C.
EXEMPLE 4 :
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.N .N N .N bis- thy.nauanid,ya thy,na-3.mina.. -ch,axa--s.txi.axine
A une solution de 4,92 g de chlorure de cyanogène tétramère dans 60 ml d'un mélange 3:1 de benzène absolu et d'éther absolu, on ajoute goutte à goutte en
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agitant-bien une solution de 3,12 g d'éthylene-imine et 9,08 g de di,-i.sopxvpy3,wëthylamina dans 20 mi d'éther absolu. Pendant la réaction on refroidit le mélange à -10 C et on fait passer un courant d'azote sec à travers
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le récipient* L'addition dure 20 minutes.
Puis on continue
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d'agiter pendant encore 3 heures à "",1 O On sépare en- suite par filtration les cristaux qui ont précipiter On lave le filtrat 3 fois avec chaque fois 20 ml d'eau, on? sèche la solution sur carbonate de potassium et on la
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concentre sous pression réduite à 40'C. On dissout le résidu huileux dnns. un peu de benzène et la 2(M.N.N'.Nt #bis-.éthylfene guanidlno)-4 <lthylne" iTOinow6>i chloro-a- triazine cristallise par addition dldthçr. Recistal118é dans un mélange de benzine et d'éther, le composé fond à 95-97 C avec décomposition.
EXEMPLE 5 :
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2-.(N.n.t'!'<M'bisthylne-.guanidino)4.6.bi8'-dimbhylamino e-tçiazln.
On introduit une solution de 2,59 g de 2- (N.N.N'.N'-bis-éthylène-quanidine)-4,6-dichloro-s-tri- azine dans 10 ml de dioxane, en agitant;! dans 30 ml d'un mélange 1:1 d'eau et de glace On ajoute 5 g d'une solu-
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tion aqueuse à 30 % de dim6thylam1oe à la suspension fine-m ment dispersa Pendant l'addition on maintient la tempe-
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rature 5Cè Puis on ajoute une solution de 2p76 g de carbonate de potassium dans 6 ml d'eau. La suspension se dissout alors en partie.
On agit. la solution pendant
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'encore 2 heures à 25'C puis pendit 30 minutes à 500C, On . filtre la solution puis on extrait le filtrat 3 fois avec 40 ml de chloroforme, On sèche sur carbonate de potassium les extraits chloroformiquee réunis et on évapore sous pression réduite a 30 C. On dissout le résidu dans un peu
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de benzène absolu. La (N.N.N..N'b1Q6thYlène.guanid1no).
4i6-fbiS"dlm<Jthylfeimino r'3ftri zine cristallise alors par
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addition dedther. Le composé fond avec décompositlon à 126-.128 O, Il est soluble dans les solvants organiques usuels et dans l'eau.
'EXEMPLE 6 :
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.Jo.
2 (N,N.N .N* t4tralthyl guanldlno) -4.6-.Ws thylèneimino- s'-'triazine* -On introduit une solution de 638 g de.
.2(N.N. '.Nf.ttraêthYl-guanid1n)4.6-d1chloro-8-triaz1n- - dans 15 ml de dioxane, en agitant, dans un mélange de 30 g de glace et 30 ml dteau 11 se forme alors une fine suc- pension* On ajoute lentement une solution de 2,6 9 d'éthy- lène-im1ne et 2,9 g de carbonate de potassium dans 30 ml d'eau. On maintient la température à 10 C. L'addition dure 30 minutes, puis on continue d'agiter pendant 2 heures à 40 C.
On sépare par filtration les parties non dissoutes et on extrait le filtrat 4 fois avec 50 ml de chloroforme* On sèche sur carbonate de potassium les extraits chloro-
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formiques réunis et on évapore sous pression'réduite à 400C.-La 2M(N.N.N.N'tâtrathyl-guanid1no)-4.?-b1s #thylene-4mino 5 .t?iazine se présente sous forme d'une huile jaunâtre visqueuse qui ne peut être cristallisée dans aucun des solvants usuels. Le spectre infra-rouge.
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en bouillie de nujol, donne des bandes à 6,02 M. j 6,60 yM 12,58 #.
La décomposition se produit si l'on -
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chauffé b plus de 500C. Le composé est soluble dans le benzène, le chlorure de méthylène ainsi que dans les solvants usuels et dans l'eau,