BE559852A - - Google Patents

Description

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   On sait que certains dérivés d'amide d'acide phos- phorique possèdent des effets cytostatiques.   Cest   ainsi que, dans la revue Cancer Research, Vol 12 (1952) p. 310 sont dé- crits différents dérivés d'éthylènimide de l'acide phosphori- que, tels que la   N,N-bis-éthylène   diamide   d'acide   phosphori- que, ayant pour formule: 
 EMI1.1 
 et la N,N,N-triéthylène triamide de l'acide phosphorique, ayant pour formule: 

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 EMI2.1 
 . En- outre, dans le J. Am. Chem. Soc.

   Vol   76     p..655     et   suivantes'. est décrite la préparation de dérivés de la   triamidd   d'acide phosphorique, contenant un groupe azote-lost'fixé sur l'azote, tel que la N,N-bis   (2-ehloroéthyl)   triamide d'acide phosphorique, ayant pour formule: 
 EMI2.2 
 Il n'est rien dit cependant au sujet d'un effet cytostatique éventuel'du composé III. 



   On a maintenant découvert que les dérivés de la triamide d'acide phosphorique et d'acide thiophosphorique ayant pour formule: 
 EMI2.3 
   où   Y est un   halogène - .   de préférence du chlore, et X représen- te de l'oxygène ou du soufre, sont particulièrement intéressants. 



  Comparés aux produitsconnus auparavant, les composés ayant la   @   formule IV possèdent des avantages thérapeutiques essentiels, comme le prouvent des essais de chémothérapie appliqués à la tu- meur des Yoshida-Ascites ainsi qu'au sarcome de Jensen et au   carcinome   de Walker. Appliqué au sarcome de Yoshida-Ascites, le 

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 produit ayant la formule II donne, Par exemple, un indice théra- peutique DL50/DC50 de 2,5 Le critère de dose cuative (effet DC)   correspond '   à une guérison en 90 jours. Pour,.les produits ayant la formule IV, dans lesquels Y représente du chlore, on obtient contre le même sarcome, dans les mêmes conditions,   un   indice thérapeutique de 5,2.

   Le remplacement d'un groupe éthy-   lène-imine   du produit de la   formule II   par le radical   N-bis   (bêta-chloréthyl) dans lequel, en outre, l'atome d'oxygène peut éventuellement être remplacé par un   atoe   de soufre (produits IV dans lesquels Y représente du   chlore).,   a également pour résultat de plus que doubler la valeur thérapeutique Un avantage analo- gue résulte également de   Inapplication   à d'autres genres de tu- meurs, telles que le sarcome de Jensen et le carcinome de Walker. 



   On peut obtenir les nouveaux composés en utilisant comme matière de départ un composé d'acide phosphorique ou d' acide thiophosphorique, contenant un groupe azote-lost et deux atomes d'halogène fixés au   phosphore.et   en introduisant dans cette matière de départ deux radicaux   d'éthylène-imine.   On peut par exemple, obtenir sans difficulté un composé conforme à l'in- vention en faisant réagir avec 2 molécules d'éthylène-imine du dichlorure de bis-(bêta-chloroéthyl) amide d'acidé phosphorique, qu'on obtient aisément à partir d'oxychlorure d'acide phosphori- 
 EMI3.1 
 que et de chlorhydrate de bis-(bêta-chloroéthyl)-2romine.

   Le di- chlorurede   bis-(bêta-chloroéthyl)   amide   d'acide     thiophosphorique,   pouvant être obtenu à partir d'oxychlorure d'acide thiophosphori- 
 EMI3.2 
 que et de chlorhydrate de bis-{bêta-chloroê thy7¯ ¯arine, réagit de la même manière. 



   L'invention est illustrée par les exemples suivants: EXEMPLE 1. - 
 EMI3.3 
 N-bis-fbêta-cb-loroL2'thill-N5,Ntt-dip,'thy,lènetric,mide dya- cide phosphorique. 



  On laisse couler goutte-à-goutte dans un mélange de 

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 9,24 g   d'éthyléne-imine,   22,2 g de triéthylamine et 100 cm3 de benzène absolu, à   10 ,   en une heure et en   remuante 25,9   g de 
 EMI4.1 
 bichlorure de N,N-bis-(bèta-chloroéthyl) amide d'acide phos- phorique dissous dans 100 cm3 de benzène absolu. Après avoir remué pendant 2 heures à la température ordinaire, et avoir maintenu le produit au repos dans .un réfrigérant pendant la nuit, on filtre, on lave   ;-,le   résidu au benzène, on concentre le filtrat dans le vide,et on traite finalement le résidu dans le vide d'une pompe à huile pendant ) heure à   40 .   On obtient une huile   incolore,   soluble dans l'eau, qui se solidifie après quel- que temps.

   Point de fusion 31-36 . 



  EXEMPLE 2. - 
 EMI4.2 
 N.N-bi-(bta-chloroéth11)-N'.N"-diéthYlène-triamide   d' acide thiophosphorique.   



   On laisse couler goutte-à-goutte dans 20 g de di- chlorure de N,N-bis-(bêta-chloroéthyl) amide d'acide thiophospho- rique, dissous dans 80 cm3 de dioxane absolu, en refroidissant à 10-11  et en remuant convenablement, une solution de   6,5   g 
 EMI4.3 
 ¯8'éthylène-imine, et 20 g de triéthylamine dans 80 em3 de dioxane   absolu.   Après l'égouttage, on remue encore pendant 2 heures à la température ordinaire. 



   On soumet à une aspiration le chlorhydrate de   triéthyl,   aminé qui se sépare, on le lave à l'aide de   dioxane   absolu, et .on évapore le filtrat dans le vide à une température de bain d'eau de 35 . On dissout le résidu dans une petite quantité d'alcool absolu et on le traite par l'éther absolu jusqu'à production d'un trouble. Après un séjour de 12 heures dans un réfrigérateur, on filtre sur du charbon et on évapore dans le vide. On soumet ensuite le produit à un vidé élevé pendant 1 heure à 50 . On obtient une huile jaunâtre, fluide, insoluble dans l'eau, qu'on ne peut distiller.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les pro- duits ayant la formule: EMI5.1 ou X est un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et Y un halogène.

   2.- A titre de produits industriels nouveaux, les pro- duits ayant la formule: EMI5.2 où X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre.

   3.- Procédé de préparation de dérivés de triamide de l'acide phosphorique et de l'acide thiophosphorique, ayant la formule: EMI5.3 où Y est un halogène, de préférence du chlore, et X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, caractérisé en ce qu'on fait réagir avec 2 molécules d'éthylène- mine/1 molécule d'un composé d'acide phosphorique ou d'acide thiophosphorique <Desc/Clms Page number 6> contenant un groupe azote-lost et deux atomes d'halogène fixés au phosphore.