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La présente invention concerne de nouvelles N-aryl- sulfonyl-urées NI-substituées ayant d'intéressantes pro- priétés pharmacologiques, ainsi que leur préparation.
Comme substances hypoglycéniantes, 'la N-sulfonyl N'- n-butyl-urée et la N-( p-inethyl-benzène-sulfonyl ) N'D butyl-urée se sont montrées au cours d'essais cliniques variés, appropriées au traitement par voie buccale du dia- bète sucré. Ces deux composés font déjà partie de la pratique médicale courante.
Or la demanderesse a trouvé que les N-aryl-sulfonyl-
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urées N'-substituées de formule générale
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où R représente un radical alcoylique alcénylique ou cyclo- alcoylique produisaient un abaissement analogue du taux san- guin du glucose, déjà à des doses notablement plus faibles, et que ces corps se signalaient de plus par une action ré- gulière et prolongée.
On peut préparer ces composés en faisant réagir la p- fluoro benzène-sulfamide ou un de ses sels alcalins avec un isocyanate d'alcoyle, d'alcényle ou de cyclo-alcoyle de for- mule générale
R - N = C =0 ou avec un dérivé fonctionnel réactif d'un acide alcoyl-, alcényl- ou cyclo alcoyl-carbamique de formule générale @ R - NE - COOH le cas échéant en présence d'un agent de condensation, et, si besoin est, 'on hydrolyse ensuite partiellement en urée correspondante la N- ( p-fluoro-benzène-sulfonyl )-guani- dine N'-substituée obtenue dans un premier stade.
Des déri- vés fonctionnels convenables d'acides carbamiques sont en particulier leurs esters, par exemple les esters d'alcools à bas poids moléculaire, ou leurs halogénures, de même que les amides, c'est-à-dire les urées de formule R - NH - CO - NH2, et les nitrilles, c'est-à-dire les cyanamides de for- mule R - NH - CN, qui donnent d'abord naissance aux guani- dines mentionnées ci-dessus. Au lieu des isocyanates, on peut aussi employer les azides facilement transformables en isocyanates, les N-bromo-amides et N-chloro-amides d'a- cides carboxyliques de formule R-COOH.
Par extension, on peut aussi préparer les composés dé-
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finis ci-dessus en faisant réagir une amine alcoylique, alcénylique ou cycloalcoylique de fournie générale
R - NH2 R ayant la signification donnée plus haut, sur l'isocya- nate de p-fluoro-benzène sulfonylé ou sur un.dérivé fonc- tionnel réactif de l'acide p-fluoro-benzène-sulfonyl-car- bamique, le cas échéant en présence d'un agent de condensation et, s'il y a lieu, on hydrolise ensuite en urée correspondan- te la N- (p-fluoro-benzène-sulfonyl) -guanidine N'-substituée tout d'abord obtenue.' Les dérivés fonctionnels réactifs de l'acide carbamique à envisager sont en:
particulier, ici aussi, ses esters, par exemple les esters d'alcools à bas poids mo- léculaire, ou ses halogénures;, par exemple le chlorure, de même que l'amide ou le nitrile, c'est-à-dire la N- (p-fluoro benzène-sulfonyl) urée et la N- (p- fluoro- benzène- sulfonyl) cyanamide. Ce dernier corps engendre d'abord, en réagissant avec des aminés, les guamidines mentionnées ci-dessus.
Enfin on peut aussi préparer les nouvelles N- (p-fluoro-benzène sulfonyl) -urées N'- substituées en faisant agir un halogénu- re de p-fluoro-benzène-sulfonyl de formule générale
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où X représente le chlore ou'le brome, sur un éther d'une - iso-urée substituée par un groupe alcoylique alcénylique ou cyclo-alcoylique, en particulier sur un éther méthylique ou éthylique puis en hydrolysant partiellement en urée corres- pondante, spécialement au moyen d'acide chlorhydrique, l'é ther de N- (p-fluoro-benzène-sulfonyl)-iso-urée N9-substi- tuée obtenu tout d'abord.
Comme agents de condensation, en particulier pour la pre mière etla deuxième méthodes de préparation indiquées, on peut prendre des agents basiques, par exemple les alcoolates alcalins, la pyridine ou la triéthylamine et ces agents %omît
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spécialement indiqués lorsque la réaction libère un acide.
Dans le premier procédé de préparation, on peut aussi avant la réaction transformer préalablement la p-fluoro-benzène- sulfamide en un sel de métal alcalin en la traitant par un composé alcalin, au lieu de la sulfamide libre en présence d'un agent de condensation basique, faire réagir alors son sel alcalin préformé. Par ailleurs l'agent de condensation à utiliser pour les réactions de 1:. p-fluoro-benzène-sulfa- mide ou d'amines respectivement sur les alcoyl-alcényl- ou cyclo-alcoyl-cyanamides ou sur les p- fluoro- benzène- sul- fonyl- cyanamides est spécialement l'acide chlorhydrique.
On peut faire réagir la p-fluoro-benzène-sulfamide par exemple avec l'isocyanate de méthyle, d'éthyle, de n-propy- le, d'iso-propyle, de n-butyle, d'isobutyle, de sec-butyle, de n-amyle, d'iso-amyle, de n-hexyle, de bêta-méthyl-pentyle, de n-octyle, de bêta-éthyl-hexyle, d'allyle, de crotyle, de méthallyle, de cyclopentyle et de cyclo hexyle.
Des amines convenant dans le second procédé sont par exemple l'amine méthylique, éthylique, n-propylique isopropylique, n-butyli- que, isobutylique, sec.-butylique, n-amilique, iso-amylique, n-hexylique, bêta-méthyl-pentylique, n-octylique, bêta éthyl hexylique, allylique, crotylique, méthallylique, cyclo-pen- tylique, cyclo-hexylique et endo-méthylène-cyclo-hexyl méthy- lique, tandis que les dérivés de l'acide carbamique provenant de ces amines sont utilisables dans le premier procédé à la place des isocyanates.
Les composés de formule générale I, que l'on peut obtenir conformément à cette invention, sont transformables selon la méthode habituelle en sels alcalins stables solubles dans l'eau.
Les exemples suivants illustrent mieux la préparation de ces nouvelles N-aryl-sulfonyl-urées N'-substituées. Les par- ties indiquées dans ces exemples sont des par-
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ties en poids, lesquelles sont aux parties en volume comme le gramme est au cm3
Exemple 1
On dissout dans 50 parties en volume d'acétone 17,5 parties de p-fluoro-benzène-sulfamide, que l'on tranforme en sel de sodium par addition de 20 parties en volume de lessive de soude 5-n, puis on fait couler goutte à goutte, sous agitation, 10 parties d'isocyanate de n-butyle.
Lors- que la réaction exothermique a cessé, on chauffe encore le mélange au reflux durant 2 heures puis on élimine l'acétone par distillation sous pression réduite, on additionne le résidu d'eau et on sépare par filtration la petite quantité 'de produit secondaire insoluble.
,En acidifiant le filtrat par de l'acide chlorhydrique dilué sous bonne agitation, on précipité la N-(p-fluoro- benzène-sulfonyl) N-n-butyl-urée Recristallisé dans l'al- cool, le corps pur fond à 98-100 .
On peut aussi utiliser le sel de sodium de la p-fluoro- benzène-sulfamide (19,7 parties) préalablement formé, ou en- core, si l'on préfère, le préparer avec du carbonate de so- diiun au lieu de lessive de soude. Le sel de potassium de la sulfamide, par exemple, convient tout aussi bien comme matiè- re de départ. Connue mélange solvant, on peut utiliser l'al- cool et l'eau à la place d'acétone et d'eau. Mais la réac- tion peut aussi être réalisée en l'absence d'eau, par exemple dans l'alcool, l'acétone, le benzène, le nitro-benzène.
Exemple 2' @
On chauffe au reflux pendant 4 heures 23,3 parties d'es ter méthylique de l'acide N (p-fluoro-benzène-sulfonyl)- car- bamique avec 8 parties d'isobutyl amine dans 50 parties en volume d'éther mono-méthylique du glycol. On concentre ensui-
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te le mélange réactionnel sous pression réduite, dissout le résidu dans une solution aqueuse étendue d'ammoniaque, on filtre, on décolore le filtrat au noir animal et on précipite le produit de la réaction en acidifiant par de l'acide chlor- hydrique dilué.
Après recristallisation dans 120 parties en volume de benzène, on obtient la N-(p-fluoro-benzène-sulfonyl)- N isobutyl-urée sous forme d'aiguilles blanches, fondant à 152,5 154,5 .
Exemple 3 A une solution de 20,1 parties d'isocyanate de p-fluoro- benzène-sulfonyl dans 100 parties en volume de toluène absolu, on ajoute goutte à goutte, en agitant et en refroidissant conve- nablement à 10-20 , 8 parties de 2-amino-butane dissoutes dans 18 parties en volume de toluène. Lorsque la réaction ralentit, on chauffe encore au reflux durant 3 heures puis on chasse le .solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans une solution aqueuse diluée d'ammoniaque, on filtre et on décolore par le noir animal. On précipite ensuite au moyen d'acide
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chlorhydrique dilué la N-(p-fluoro-benz0ne-sulfonyl)-N'-sec.- butyl-urée.
Cette substance cristallise dans l'alcool en ai- guilles incolores fondant à 129-131
Les modes opératoires décrits dans les exemples précédents 'permettent aussi d'obtenir par exemple la N-(p-fluoro-benzène- sulfonyl) N'-éthyl-urée fondant à 112-114,5 ; la N- (P-fluoro benzène-sulfonyl) -N'-n-propyl-urée fondant à 129-130 la N- (p-fluoro-benzène-sulfonyl) -N'- isopropyl-urée fondant à
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140-142 ; la N- (p-f1uoro-benzène-sulfony1) -N''-allyl-urée fondant'à 160-162 ; et la N- (p-fluoro-benzène-su1fony1) -NI- cyclo hexyl-urée.