MC696A1

MC696A1 - Benzène-sulphonyl-urées et leur préparation

Info

Publication number: MC696A1
Application number: MC733A
Authority: MC
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1966-11-29
Filing date: 1967-11-28
Publication date: 1968-10-21
Also published as: DE1568626B2; DE1568626C3; CH495339A; FR1571292A; MY7200011A; GR37776B; DE1568626A1; CS159737B2; AT289822B; CH518913A; CH522608A; AT278849B; CS159735B2; CH518915A; LU54967A1; FI45963C; CS159738B2; CH518914A; CS159739B2; BE707241A

Description

733 .cy.çîç

o 1

Cas:Bnr 5229 B/aB

BREVET D'INVENTION

10

Benzène-suifonyl-urées et leur préparation.

Société dite : FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

VORMALS MEISTEH LïïCIUS & BRÛNIITG • • » • • • • __

• • • * • "** • •

La présente invention a pour objet des benzène-suif onyl -urées répondant à la formule X

dans laquelle

R désigne un groupe alkyle à bas poids moléculaire, de préférence un groupe méthyle, ou un groupe alcényle à bas poids moléculaire,

X désigne l'hydrogène, le fluor, le chlore ou le brome, de préférence le chlore, un groupe alkyle à bas poids moléculaire, de préférence un groupe méthyle, ou un groupe alcoxy à bas poids moléculaire, de préférence un groupe méthoxy, et

R"*" désigne un reste endométhylène-cyclohexyle, endométhy-lène-cyclohexényle, endo-éthylène-cyclohexyle ou endo-

■so2-nh-co-nh-r

I

OR

Ces "benzène-suif onyl-urées, à l'état libre ou sous forme de leurs sels, se signalent par leur puissante activité hypoglycémiante.

Dans la formule I le substituant X se trouve en position 4- ou, mieux, en 5 par rapport au groupe carbonamido.

Dans les définitions données ci-dessus et ci-après, l'expression "à bas poids moléculaire" appliquée à un groupe alkyle ou alcényle veut dire que le groupe en question contient de 1 à 4- atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.

Suivant les définitions données ci-dessus R peut désigner, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, pro-pyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, allyle.

R"'" peut désigner en particulier un reste 2.5-endométhylène-cyclohexényle, 2.5-endométhylène-cyclohexyle, 2.5-endo-éthylène-cyclohexyle ou 2.5-endo-éthylène-cyclo-hexényle.

La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation des benzène-suifonyl-urées décrites ci-dessus, procédé qui met en oeuvre les méthodes exposées ci-apr è s.

a) On fait réagir des aminés portant le substituant R"*", ou leurs sels, avec des isocyanates de benzène-suif onyles, des esters d'acides benzène-suifonyl-carbami-ques, des esters d'acides benzène-suifonyl-thiocarbamiques, des halogénures d'acides benzène-suifonyl-carbamiques, des benzène-suifonyl-urées, des benzène-suifonyl-semicarbazides ou des benzène-suifonyl-semicarbazones portant, en position para, le substituait

-3-

c0-n-gh2-ch2-

'or h b) On fait réagir des benzène-suifonamides de formule

X

, oo-h-chg-chg—(/ y-s02-nh2 \0e h ou leurs sels, avec des isocyanates, des esters d'acides 10 carbamiques des esters d'acides thiocarbamiques, des halo génures d'acides carbamiques ou des urées portant le substituant R"*".

c) On hydrolyse des éthers de benzène-suifonyl-iso-urées, des esters de benzène-suifonyl-iso-urées, des

15 éthers de benzène-suifonyl-iso-thio-urées, des acides benzène-suifonyl-parabaniques ou des benzène-suifonyl-amidines d'acides halogéno-formiques, tous ces composés étant convenablement substitués.

d) On fait réagir des halogénures de benzène-20 sulfonyle portant des substituants correspondants avec j

des urées portant le substituant R , en particulier leurs sels alcalins.

e) On fait réagir des halogénures d'acides benzène-suifiniques portant des substituants correspondants

25 ou même, en présence d'agents de condensation acides, des acides benzène-suifiniques portant des substituants correspondants ou leurs sels alcalins, avec des hydroxy-urées

T

dont le groupe -NH2 P0^*3 Ie substituant R .

f) On fixe de l'eau sur des carbodi-imides portant des substituants correspondants.

g) Dans des benzène-sulfonyl-thio-urées portant des substituants correspondants on remplace l'atome de soufre par un atome d'oxygène.

h.) On soumet à l'oxydation des benzène-suifinyl-urées ou des benzène-suifényl-urées correspondantes.

i) On hydrogène des benzène-sulfonyl-urées correspondantes contenant dans la molécule des liaisons non saturées.

par acylation en une ou plusieurs phases réactionnelles.

1) Dans des thio-benzamido-alkyl-benzène-suif onyl -urées ou des thio-benzamido-alkyl-benzène-sul~ fonyl-thio-urées portant des substituants correspondants on remplace l'atome ou les atomes de soufre par un ou plusieurs atomes d'oxygène.

k) Dans des benzène-sulfonyl-urées de formule

H2F-CH2-CH2- SO^FH-CO-NH-R1

on introduit le reste nn_

m) On hydrolyse des composés de formule

X

U

\

C=N-CH2-CH2-// SO^EH-CO-NH-R1

oe

Ok

- 5 -

ou leurs dérivés d'acide parabanique ou des composés de formule

X

C=N-CH2-CH2-// VhS02-HH-C=H-EI

5 —<-0R D U

dans lesquelles U désigne dans chaque cas un groupe alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur ou un atome d'halogène, de préférence le chlore, et le cas échéant on traite les produits réactionnels par des agents alcalins en vue de 10 provoquer la formation de sels.

Les esters d'acides benzène-suifonyl-carbamiques ou benzène-suifonyl-thiocarbamiques peuvent porter dans leur composante alcoolique un reste alkyle ou aryle, ou même un reste hétérocyclique. Lorsque ce reste est éliminé 15 lors de la réaction, sa constitution chimique n'a aucune influence sur le caractère du produit final et peut ainsi varier dans de larges limites. Il en va de même pour les esters carbamiques portant le substituant R"1" ou les esters thiocarbamiques correspondants.

20 Comme halogénures d'acides carbamiques convien nent, en premier lieu, les chlorures.

Les benzène-sulfonyl-urées utilisées comme matières de départ peuvent être dépourvues de substituant du côté de la molécule d'urée opposé au groupe sulfonyle, 25 ou elles peuvent en porter un ou, mieux, deux. Ces substi tuants étant éliminés pendant la réaction avec des aminés, on peut varier leur caractère dans de larges limites. En plus des benzène-sulfonyl-urées porteuses de substituants

— 6 ~

alkyliques, aryliques, acyliques ou hétérocycliques, on peut aussi utiliser des bis-(benzène-sulfonyl)-urées portant éventuellement sur l'un des atomes d'azote encore un autre substituant, par exemple un groupe méthyle. On 5 peut traiter par exemple ces bis-(benzène-sulfonyl)-urées ou des N-benzène-sulfonyl-N'-acyl-urées avec des aminés de formule R^NH2 et chauffer les sels obtenus à des températures élevées, en particulier à des températures dépassant 100°C,

10 II est également possible de partir d'urées

T

répondant à la formule R -EH-C0-NH2 ou d'urées qui portent à l'atome d'azote libre un ou, mieux, deux substituants et de les faire réagir avec des benzène-suifonamides portant le substituant 15 X

conh-ch2ch2-\

or

Comme telles matières de départ conviennent, par exemple,

la N-endométhylène-cyclohexyl-urée, la N-endométhylène-

20 cyclohexényl-urée, les urées correspondantes portant sur l'autre atome d'azote, c'est-à-dire Nr, un groupe acétyle,

nitro, endométhylène-cyclohexyle ou endométhylène-cyclo-

hexényle, deux radicaux phényliques éventuellement porteurs de substituants ou éventuellement reliés l'un à l'autre

25 soit directement soit par un pont tel que -CH2~, -M-,

-0- ou -S-, à la fois un groupe méthyle et un groupe phényle ou deux groupes cyclohexyles ainsi que des cyclo-

hexyl-carbamoyl-imidazoles ou carbamoyl-triazoles corres-

T

pondants portant le substituant R .

L'hydrolyse des acides benzène-sulfonyl-para-

baniques, des éthers de benzène-suifonyl-iso-urées, des éthers de benzène-suifonyl-iso-thio-urées, des esters de benzène-suifonyl-iso-urées ou des benzène-suifonyl-ami-dines d'acides halogéno-formiques, mentionnés comme substances de départ, s'effectue convenablement dans un milieu alcalin. Les éthers d'iso-urées et les esters d'iso-urées peuvent aussi être hydrolysés avec succès en milieu acide.

La réaction des halogénures d'acides benzène-sulfoniques avec des urées portant le substituant R"*" est effectuée convenablement en présence d'agents de condensation basiques, tels que des métaux alcalins, des amidures alcalins ou, de préférence, des hydrures alcalins dans des solvants inertes.

chlorures d'acides suifiniques avec des hydroxy-urées peut être effectuée convenablement dans des solvants inertes; si l'on prend les acides suifiniques ou leurs sels alcalins comme matières de départ, on a besoin d'agents de condensation acides, comme par exemple le chlorure de thionyle, des acides polyphosphoriques, l'acide phosphorique anhydre ou l'acide sulfurique.

atome d'oxygène dans les benzène-sulfonyl-thio-urées portant des substituants correspondants peut se faire par exemple à l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourds ou au moyen d'agents d'oxydation, comme le peroxyde d'hydrogènes, le peroxyde de sodium ou l'acide nitreux, selon des méthodes connues.

La réaction des acides sulfiniques ou des

Le remplacement de l'atome de soufre par un

Il est également possible de désulfurer les thio-urées par traitement avec du phosgène ou du penta-chlorure de phosphore. Les amidines ou carbodi-imides de l'acide chloroformique obtenus comme produits intermédiaires peuvent être transformés en benzène-sulfonyl-urées par des mesures appropriées, par exemple par saponification ou par addition d'eau.

On peut effectuer l'oxydation des benzène-suif inyl- ou sulfényl-urées avec des agents d'oxydation connus, comme par exemple le permanganate de potassium, dans des solvants inertes.

Des benzène-sulfonyl-urées porteuses de substituants correspondants et contenant dans la molécule une liaison non saturée, par exemple X

v-co-nh-ch=ch-// n-s02-nh-c0-kh-ri

^OR

peuvent être converties en benzène-sulfonyl-urées conformes à l'invention par hydrogénation, par exemple avec de l'hydrogène moléculaire en présence d'un catalyseur d'hydrogénation connu.

L'acylation d'amino-éthyl-benzène-sulfonyl-urées peut s'effectuer soit en une étape, par exemple par réaction avec des halogénures d'acides benzoïques portant des substituants correspondants, soit également en plusieurs étapes. Pour illustrer les nombreuses possibilités qui existent pour 1'acylation en plusieurs stades on mentionnera la réaction d'amino-éthyl-benzène-sulfonyl-urées avec le chlorure de 2-méthoxy-benzoyle et l'introduction

ultérieure d'un atome d'halogène dans le moyau benzé-nique du groupe benzamido.

thiobenzamido-éthyl-benzène-suifonyl-urées ou des thio-benzamido-éthyl-benzène-sulfonyl-thio-urées porteuses de substituants correspondants par des atomes d'oxygène peut se faire, par exemple, à l'aide d'agents d'oxydation, comme par exemple le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de sodium et d'autres composés peroxydiques.

urées on peut aussi désulfurer en benzamido-éthyl-benzène-suif onyl -urées des éthers de thiobenzamido-éthyl-benzène-suif onyl-iso-thio-urées , des éthers ou des esters de thiobenzamido-éthyl-benzène-sulfonyl-iso-urées, des acides thiobenzamido-éthyl-benzène-suifonyl-parabaniques ou des thiobenzamido-éthyl-benzène-suifonyl-amidines d'acides halogéno-formique, par traitement avec des agents d'oxydation en milieu acide ou alcalin avec libération hydro-lytique simultanée du groupement suifonyl-urée.

fonyl-thio-urées il est également possible de convertir en benzamido-éthyl-benzène-suifonyl-urées correspondantes des composés répondant à la formule

Le remplacement des atomes de soufre dans des

Au lieu des thiobenzamido-éthyl-benzène-suifonyl-

Au lieu des thiobenzamido-éthyl-benzène-sul-

i

/ \yc=N-CH2-CH2-// y-SC>2 -NH-CS-NH-R1

\

OR

- 10 -

dans laquelle U a la signification mentionnée ci-dessus, par traitement avec des agents d'oxydation, en milieu acide ou alcalin, avec désulfuration simultanée et hydrolyse.

d'exécution du procédé de l'invention en ce qui concerne les conditions réactionnelles et on peut les adapter à chaque cas particulier. Par exemple, on peut réaliser les réactions en l'absence ou en présence de solvants, à la température ambiante ou à température élevée.

la nature des corps de départ mis en jeu, que l'un ou l'autre des modes opératoires exposés ci-dessus ne fournisse la benzène-suifonyl-urée particulière que l'on souhaite qu'avec de faibles rendements ou même ne convienne pas du tout pour sa synthèse* Dans de tels cas, relativement rares, le spécialiste n'aura aucune peine, parmi les autres méthodes décrites, à en trouver une qui permette de faire la synthèse du produit voulu.

Gomme matières de départ on utilise des composés qui renferment un reste benzénique portant le groupe X

En général, on peut varier largement les modes

Dans des cas spéciaux il peut arriver, suivant

OR

en position para.

Comme exemple pour la partie

X

>0R

- 11 -

de cette formule on mentionnera en particulier ï

(ch3)2ch c2H5

co-

och-

// \\

-CO-

ogh

3

10

HXC

3

00-

OC3H?(n)

CH,

/T*

co-

15

20

h3c_^/_\\_g°-OC2H5

Q°°-

oc2h5

(n)03H?0

(OH5)2GH-// \V'G0"

och

3

H,CO

3

C2H5

co-

och,

3

cëu ch7 3 / ?

c

/ \

o- H3° 0 \

EUCo

3 \

3

(/ \V.oo-

0-

och

0cohc

2 5

3

Oy

- 12

H,-Co0 5 2

G0-

0CoH ^ 5

H^GO-Z^VcO-

OCH^ 3

H^CgO-^^— CO-

OCHx 3

¥

CO-

OCH2 3

F

0CoH,-2 5

Cl

CO-

\ OCH

3

Cl

CO-

0GoHc

2 5

-TA

-CO-

G3H7(n)

10 Cl

CO-C^H^Cn)

Br

C0.

'OCH-, 3

CO-

15

Br

Co-

OCH(CH3)2

OCH

3

0C2H5

C1-^7JM~G0-

ac4H9(i)

co-

\

0CH2CH = CH2

- 13 -

La préparation des matières de départ s'effectue

10

15

20

selon des méthodes généralement connues. C'est ainsi que l'on peut obtenir par exemple des benzène-suifonamides, itilisés comme matières de départ, qui portent, sur le noyau benzénique, le reste par réaction des composés benzéniques correspondants avec de l'acide chloro-sulfonique, puis avec de l'ammoniaque, ou par acylation des composés amino répondant à la formule avec des chlorures d'acides correspondants.

On peut obtenir les benzène-suifonyl-uréthanes et benzène-sulfonyl-urées utilisés comme matières de départ par exemple à partir de benzène-suifonamides et d'esters alkyliques d'acides halogéno-formiques ou de cyanate de potassium (KOCN).

benzène-sulfonyl-urées décrites ci-dessus on administre ces corps, à la dose de 10 mg/kg, par la voie orale, à des lapins nourris normalement, et on mesure la glycémie pendant un temps prolongé, par la méthode classique de Hagedorn et Jensen ou au moyen d'un auto-analyseur.

Ainsi, on constate par exemple qu'une dose de 10 mg/kg de ÏJ-[4— (j3-C2-méthoxy-5-bromo-benzamidq> -éthyl^-

X

Pour établir l'action hypoglycémiante des

- 14 -

benzène-suifonyl]-N'-(2.5-endométhylène-cyclohexyl)-urée provoque au bout de 3 heures un abaissement de la glycémie de 35 %» au bout de 24 heures de 26 %, et au bout de 48 heures de 18 %.

De même, on a trouvé qu'une dose de 10 mg de N-[4-((3-< 2-méthoxy-5-chloro-benzamido> -éthyl)-benzène-sulfonyl]-K'-(2.5-endométhylène-cyclohexyl)-urée provoque au bout de 3 heures un abaissement de la glycémie de 32 %, au bout de 24 heures de 43 %, au bout de 48 heures de 28 et même au bout de 72 heures de 14 %, tandis que la N-[4-méthyl-benzène-suifonyl]-N'-butyl-urée connue, administrée au lapin à une dose inférieure à 25 mg/kg, ne provoque plus de diminution de la glycémie.

La puissante activité des benzène-sulfonyl-urées décrites apparaît avec une netteté particulière quand on diminue encore la dose. Lorsqu'on administre la N-[4-(3-<2-méthoxy-5-bromo-benzamido> -éthyl)-benzène-suif onyl]-N'-(2.5-endométhylène-cyclohexyl)-urée à la dose de 0,1 mg/kg ou la N-[4-( (3-^2-méthoxy-5-chloro-benzamido> -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N1-(2,5-endométhylène-cyclohexyl)-urée à la dose de 0,06 mg/kg ou la N~[4-((3~ <C2-méthoxy-5-méthyl-benzamidq> -éthyl)-benzène-suifonyl]-U'-(2.5-endométhylène-cyclohexyl)-urée à la dose de 0,06 mg/kg au lapin, on observe encore une baisse prononcée de la glycémie.

Les benzène-sulfonyl-urées décrites sont destinées, de préférence, à servir à la fabrication de préparations hypoglycémiantes administrables par la voie orale, pour le traitement du diabète sucré. Elles peuvent

- 15 -

être données telles quelles ou sous forme de leurs sels ou en présence de substances capables d'engendrer des sels. Pour la formation de sels, on utilisera, par exemple, des agents alcalins, comme les hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux.

Comme préparations médicinales, on préférera des comprimés contenant, à côté des produits de la présente invention, les adjuvants et excipients usuels,

comme par exemple le talc, l'amidon, le lactose, la gomme adragante ou le stéarate de magnésium.

Une préparation, par exemple un comprimé ou une poudre, contenant les benzène-sulfonyl-urées décrites comme matière active, avec ou sans les additifs mentionnés, sera de préférence présentée sous une forme dosée, adaptée à l'efficacité du corps actif et à l'effet désiré. Une unité de prise contiendra par exemple d'environ 0,5 a 100 mg de substance active, de préférence de 2 à 10 mg ou une dose plus faible ou plus forte et alors on pourra la diviser ou la multiplier avant ^administration.

- 16 -

Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans aucunement en limiter la portée.

EXEÏCPLE 1 Ï

2-méthoxy-5-chloro-benzamidoJ> -éthyl) benzène-suifonyl7~N'~(2.5-endométhylène-cyclo-hexyl)-urée.

On met 4,2 g de N-/4-(|3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suif onyl7~carbamate de méthyle (point de fusion 189 - 191°C) en suspension dans 100 ml de dioxanne et, après avoir ajouté 1,2 g de 2.5-endométhylène-cyclohexylaminé, on chauffe le tout pendant 1 heure à 110°C Lors du refroidissement la 2-méthoxy-5-chloro-

benzamido>> -éthyl)-benzène-suifony^-N'-(2.5-endométhylène-cyclohexyl) -urée formée cristallise ; après recristallisation dans du méthanol elle fond à 187 - 189°C,

De manière analogue on obtient :

à partir du N-/?-(p-<^2-méthoxy-4— chloro-benzamido^>-éthyIl)-benzène-sulfonyl7-carbamate de méthyle (point de fusion ; 178 - 180°C)

la IT-/4-(p-<l2-méthoxy-4-chloro-benzâmido-]> éthyl)-benzène-sulfony^-N'-(2.5-endométhylène-cyclohexyl)-urée fondant à 203 - 205°C (cristallisation effectuée dans le méthanol);

à partir du N~/^-(p-<^2-éthoxy-5-chloro-benzamido^> -éthyl)-benzène-suifonyl7-carbamate de méthyle (point de fusion : 203 - 205°C)

la N-/ZT-((3-<^ 2-éthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyî-benzène-sulfonyl7—E'-(2.5-endométhylène-cyclohexyl)-urée fondant à 158 - 160°C (méthanol) ;

- 17 -

à partir du N-[4-(@-<^2-méthoxy-5-bromo-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl]-carbamate de méthyle (point de fusion : 197 - 199°C)

la N-[4-(|3~<^ 2-méthoxy-5-bromo-benzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(2.5-endométhylène-cyclohexyl)-urée fondant à 171 - 172°C (méthanol/diméthylforma-mide) ;

à partir du N-[4-(f3-<^2-méthoxy-5~méthyl-benzamido^>-éthyl)> benzène-suifonyl]-carbamate de méthyle (point de fusion • 175 _ 177°C)

la lI-[-(p-<^ 2-méthoxy-5-méthylbenzamido}> -éthyl)-benzène-suifonyl]-N1-(2.5-endométhylène-cyclohexyl)-urée fondant à 191 - 193°C (méthanol/diméthylforma-mide) ;

à partir du* N-[4— ((3-<^2.5-diméthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-carbamate de méthyle (point de fusion : 173 - 175°C)

la H-[4-0-<'2.5-<3-iméthoxy-benzamido^> -éthyl^benzène-suif onyl ]-N ' - (2.5-enâ.omé thyl ène-cycl ohexyl ) -urée fondant à 163 - 165°C (méthanol) ;

à partir du N-[4~(|3~</ 2-méthoxy-benzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl]-carbamate de méthyle (point de fusion : 174 -176°C)

la N-[4—(p-<C 2-méthoxy-benzamido^>-éthyl)—benzène-suif onyl '~(2.5-endométhylène-cyclohexyl)-urée fondant à 197 - 198°C (méthanol) ;

- 18 -

à partir du N-[4—(|3-< 2-méthoxy-5-fluoro-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-carbamate de méthyle (point de fusion : 171 - 173°C)

la N-[4-((3-<^ 2-méthoxy-5-fluoro-benzamido^>-éthyl)-benz ène-sulf onyl3-N'-(2.5-endomé thylène-cyc1ohexyl)-urée fondant à 206 - 207°C (méthanol/diméthyl-formamide).

EXEMPLE 2 :

ST-[4— (P-<C 2-méthoxy-5-f luorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(2.5-endométhylène-cyclo-hexyl)-urée.

On dissout à 0 - 5°C, 6 g de 4—((3-<C_2-méthoxy-

5-f luoro-benzamido^> -éthy])-benzène-sulf onamide (point de fusion : 167 - 169°C) dans 8,5 ml d'une solution binor-

d'acétone maie d'hydroxyde de sodium et 50 ml/et on ajoute goutte à goutte 2,5 g d'isocyanate de 2.5-endométhylène-cyclohexyle. On continue à agiter pendant 3 heures, on ajoute de l'eau et du méthanol, on élimine par filtration la matière non dissoute et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlo-rhydrique dilué. La N-[4— (P-<^2-méthoxy-5-fluoro-benzamido">-éthyl) -benzène-suif onyl]-N' -(2.5-endométhylène-cyclohexyl)-urée précipitée fond après recristallisation dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide, à 206 - 207°C. De manière analogue on obtient j

à partir du 4— (|3-<C2-n-propoxy-5-chloro-benzamido^> -éthyl)-benzène-suifonamide (point de fusion : 192 - 194-°C)

la N-[4-(P-^ 2-n-propoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(2.5-endométhylène-cyclohexyl)-

n-ncio •Pn'nrî on+* o '117! on nn /-\ T % * /à

- 19 -

à partir du 4-((3- <2-n-propoxy-5-méthyl-benzamido^> -éthyl)-"benzène-suifonamide (point de fusion : 166 - 167°C)

la M"-[4-((3- <_2-n-propoxy-5-méthylbenzamido]>-éthyl )-benzène-suifonyle]-N'-(2.5-éndométhylène-cyclohexyl)-urée fondant à 148 - 150°C (méthanol) ;

à partir du 4-(P-<C2-méthoxy-5-éthyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifonamide (point de fusion : 193 - 195°C)

la N-[4-(@-<^2-méthoxy-5-éthyl-benzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(2.5-endométhylène-cyclohexyl)-urée fondant à 162 - 164°C (méthanol).

EXEMPLE 3 :

N-[4—(|3- <2-méthoxy-5-chloro-benzamido^> -éthyl )-benzène-suifonyl)-N'-(2.5-endométhylène-cyc1ohexyl)-uré e.

On dissout 2 g de N-[4-(f3- <2-méthoxy-5-chloro-b en z ami do'^> - é thyl )-b en z è n e - sul f onyl ]-N'-( 2.5 - endom t-thylène-cyc 1 ohexyl )-thio-urée (préparée à partir du 4-(|3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^> -éthyl)-benzène-suif onamide et de 11isothiocyanate de 2,5-endométhylène-cyclohexyle par ébullition pendant plusieurs heures dans de l'acétone en présence de carbonate de potassium en agitant ; ce corps fond à 158 - 160°C après recristallisation dans du méthanol dilué dans environ 10 ml d'une solution binormale d'hy-

droxyde de sodium et 5 ml de dioxanne. Après addition de pendant

5 ml de peroxyde d'hydrogène à 35 % on chauffe/environ 20 minutes sur le bain de vapeur» Après refroidissement on acidifie. On obtient un précipité cristallisé que l'on sépare par essorage à la trompe, qu'on dissout dans de l'amoniaque à environ 1 % et que l'on précipite à nouveau par acidification après filtration. La N-[4-(6-<^2-méthoxy-

A

- 20 -

5-chloro-benzamido^> -éthyl ) -benzène-suif onyl ]-N ' - (2.5-endo-méthylène-cycloh.exyl)-urée brute ainsi obtenue fond, après recristallisation dans du méthanol, à 186 - 188°C.

EXK'IPLE 4 :

5 N-[4-((3-< 2-mé thoxy-5-chloro-benzamido> -éthyl)'

benzène-suifonyl]-N'-(2.5-endométhylène-cyclohexyl)-urée.

a) On dissout 1 g de N-[4-(p-<C2-méthoxy-5-chloro-benzamido]>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(2.5-endomê-

10 thylène-cyclohexyl)-thio-urée (voir exemple 3) dans 50 ml de méthanol. Après addition de 0,5 g d'oxyde de mercure et d'une petite quantité de carbonate de potassium on chauffe à 50 - 60°C pendant 4 heures en agitant. On filtre, on concentre et on cristallise dans du méthanol dilué. La

15 $F-[4~0-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>~éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'(2.5-endométhylène-cyclohexyl)-iso-urée ainsi obtenue fond à 118 - 120°C.

b) On chauffe sur le bain de vapeur pendant 20 minutes 0,1 g du produit obtenu selon 4a) dans 2 ml de

20 dioxanne et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On verse le tout dans de l'eau, on sépare le produit par essorage à la trompe et on le recristallise dans du méthanol dilué. La N-[4-(f3-<2-méthoxy-5-chloro-benzamidq> -éthyl)-benzène-suif onyl]-ST'-(2.5-endométhylène-cyclohexyl)-urée

25 ainsi préparée fond à 186 - 188°C.

On obtient le même produit par saponification alcaline de l'éther d'iso-urée préparé selon 4a) par chauffage pendant 1 heure avec une solution binormale d'hydro-xyde de sodium dans un bain de vapeur.

EXEMPLE 5 :

N-[4-(P- <^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>~ éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(2.5-endomé thyl ène -cyc 1 ohexyl ) -urée.

a) On dissput 0,8 g de l'acide endométhylène-

cycloliexyl-parabanique (point de fusion : 111 - 113°C après

> z cristallisation dans du méthanol) dans 30 ml de-^/aep/do benzène ; on ajoute 0,4 g de triméthylamine et 1,6 g de chlorure de 4— ((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonique et on chauffe au bouillon à reflux pendant deux heures et demie. On concentre dans le vide, on ajoute de l'eau au résidu obtenu et on triture. La substance cristallise au bout d'un certain temps de repos. On l'essore à la trompe, on la lave avec de l'eau et on la recristallise dans un mélange de méthanol et de dioxanne. L ' acide 1-[4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^> - éthyl )-benzène-sulfonyl]-3-(2.5-cndométhylène~cyclohexyl)-para~ banique fond à 227 - 229°C.

b) Le produit obtenu selon 5a) est dissous dans une petite quantité de dioxanne et une solution binormale d'hydroxyde de sodium et la solution est chauffée pendant 4-5 minutes sur le bain de vapeur. Après refroidissement on la dilue avec de l'eau et on l'acidifie. Le précipité obtenu de N-[4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>~ éthyl)-benzène-sulfonylj~N ' -(2.5-endométhylène-cyclohexyl)--urée fond à 186 - 188°C après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau.

EXEMPLE 6 :

N-[4~(|3<-2 -méthoxy-5~chloro-benzamido">-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(2.5-endomethylène-cyc1ohexyl)-ur é e.

a) On dissout 371 g de N-(2.5-e^.dométhylène-

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cyclohexyl)-urée dans 30 ml de pyridine et on introduit 7,4 g de chlorure de 4— (|3-< 2-méthoxy-5-chloro-benzamido> -éthyl)-benzène-sulfinyle : il se produit alors un léger échauffement. Au "bout de 10 minutes on ajoute la solution 5 limpide à un mélange d'eau glacée et d'acide chlorhydrique dilué, on sépare par essorage le précipité qui s'est formé et orr l'agite avec de l'ammoniaque à 0,5 /^. Le précipité amorphe est dissous à chaud dans de l'acétone ; au cours du refroidissement la N-C4-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido]>-10 éthyl) -benzène-suif inyl]-N'- (2.5-endaûiéthylène-cyclohexyl)-urée cristallise. Ce composé fond à 133 - 135°C«

b) On dissout 1 g de l'urée mentionnée ci-dessus dans 20 ml de diméthylformamide et on ajoute dans une cuve une solution aqueuse de permanganate de potassium 15 en excès. Après filtration du bioxyde de manganèse on ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique dilué et oh recristallise le précipité qui s'est formé dans du méthanol. On obtient la N-[4-(P-<2-méthoxy-5-chlorobenzamido>-éthyl)-benzène-suif onyl ]-îT' -(2.5-endométhylène-cyclohexyl)-urée 20 fondant à 187 - 189°C.

Claims

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RESUME

L'invention comprend notamment :

1°) A titre de produits industriels nouveaux les benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule X

CO-lH-CHo-GH.

2-°n2" 2

■SOo-HH-CO-HH-R

I

'OR

10

15

20

dans laquelle

R désigne un groupe alkyle à bas poids moléculaire, de préférence un groupe méthyle, ou un groupe alcényle à bas poids moléculaire,

X désigne l'hydrogène, le fluor, le chlore ou le brome, de préférence le chlore, un groupe alkyle à bas poids moléculaire, de préférence un groupe méthyle, ou un groupe alcoxy à bas poids moléculaire, de préférence un groupe méthoxy, en position 4- ou, mieux, en position 5 par rapport au groupe carbonamido,

T

R désigne un reste endométhylène-cyclohexényle, endo-méthylène-cyclohexyle, endo-éthylène-cyclohexyle ou endo-éthylène-cyclohexényle,

ainsi que leurs sels.

2°) Un procédé de préparation des benzène-sulfonyl-urées spécifiées sous 1°, procédé selon lequel : a) on fait réagir des aminés portant le substi-

j tuant R , ou leurs sels, avec des isocyanates de benzène-suif onyles, des esters d'acides benzène-suifonyl-carba-miques, des esters d'acides benzène-suifonyl-thiocarbamiques, des halogénures d'acides benzène-suifonyl-carba-miques, des benzène-sulfonyl-urées, des benzène-suif onyl

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semicarbazid.es ou des benzène-suifonyl-semicarbazones portant, en position para, le substituant

X

co-n-ch2-ch2-

b) on fait réagir des benzène-suifonamides de formule x

<^~^)-co-nh-ch2 -ch2 ^so2 -hh2

10 or ou leurs sels, avec des isocyanates, des esters d'acides carbamiques, des esters d'acides tîiiocarbamiques, des halogénures d'acides carbamiques ou des urées portant le substituant R"'" ;

15 c) on hydrolyse des éthers de benzène-sulfonyl-

iso-urées, des esters de benzène-suifonyl-iso-urées, des éthers de benzène-suifonyl-iso-thio-urées, des acides benzène-suifonyl-parabaniques ou des benzène-suifonyl-amidines d'acides halogéno-formiques, tous ces composés

20 étant convenablement substitués ;

d) on fait réagir des halogénures de benzène-sulfonyle portant des substituants correspondants avec des urées portant le substituant R"*", en particulier leurs sels alcalins ;

25 e) on fait réagir des halogénures d'acides benzène-sulfiniques portant des substituants correspondants ou même, en présence d'agents de condensation acides, des

(X.

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acides benzène-sulfiniques portant des substituants corres pondants ou leurs sels alcalins, avec des hydroxy-urées f) on fixe de l'eau sur des carbodi-imides portant des substituants correspondants ;

g) dans des benzène-suifonyl-thio-urées portant des substituants correspondants on remplace l'atome de soufre par un atome d'oxygène ;

h) on oxyde des benzène-suifinyl-urées ou des benzène-suifényl-urées correspondantes ;

i) on hydrogène des benzène-sulfonyl-urées correspondantes contenant dans la molécule des liaisons non saturées ;

j) dans des benzène-sulfonyl-urées de formule par acylation en une ou plusieurs phases réactionnelles ;

k) dans des thio-benzamido-éthyl-benzène-suif onyl -urées ou des thio-benzamido-éthyl-benzène-suif onyl-thio-urées portant des substituants correspondants on remplace l'atome ou les atomes de soufre par un ou plusieurs atomes d'oxygène ;

dont le groupe -HEk, P01"^6 substituant R^" ;

on introduit le reste x

1) on hydrolyse des composés de formule

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X

7 \y^=n-ch2-.

//~\)-S02-KH-CO-NH-R1

U

>r ou leurs dérivés d'acide parabanique ou des composés de formule

X

dans lesquelles U désigne dans chaque cas un groupe alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur ou un atome d'halogène, de préférence le chlore, et le cas échéant on traite les produits réactionnels par des agents alcalins en vue de provoquer la formation de sels.

/ v)—c=n-ch2-ch2 sognh-c^n-r1

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OR

ORIGINAL

contenant Renvois itïoî raye nu

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28, Boul. Princesse Charloffe, 28 MONTE-CARLO

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