BE557849A - - Google Patents

Description

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   Dans le brevet belge n  548145 du 26 mai 1956, pour "Sul- fonylurées et leur procédé de préparation", on a décrit de nou- - velles sulfonylurées répondant à la formule générale 
R - SO2- NH - CO - NH - R1 (dans laquelle le symbole R désigne un reste phénylique portant éventuellement, comme substituants,1 ou 2 restes   alcoyliques   ou alcoxyliques, dont le groupe alcoylique est de préférence à bas poids moléculaire, ou 1 ou 2 atomes d'halogène, ou bien un reste 

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 hydrocarboné aliphatique ou cyclo-aliphatique de 3 à 8 atomes de carbone et R1 un reste hydrocarboné aliphatique ou cyclo-ali- phatique de 2 à 8 atomes de carbone) ainsi que leurs sels et un procédé de préparation de ces composés selon les méthodes utili- sées d'une façon générale pour l'obtention de sulfonylurées. 



   En détail, les méthodes ci-après sont mentionnées, le symbole R représentant par exemple seulement l'un des groupes suivants : alcoylique, cyclo-alcoylique ou cyclo-alcoyl-alcoyli- que. 



   On peut faire réagir des sulfonyl-isocyanates alcoylés,      cyclo-alcoylés ou cyclo-alcoyl-alcoylés avec une alcoyl-,alcényl-, cyclo-alcoyl- ou cyclo-alcoyl-alcoyl-amine, ou on peut obtenir les sulfonylurées cherchées par réaction d'isocyanates d'alcoyle, 
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 d'alcényle, de cyclo-alcoyle ou cµio-alcoyl-alcoyle ou de com- posés qui, au cours de la réaction, sont convertis en isocyanates, avec des sulfamides alcoylées, cyclo-alcoylées ou cyclo-alcoyl- alcoylées, ou par réaction d'alcoyl-, de cyclo-alcoyl- et de 
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 cyclo-alcoyl-alcoyl-sulionyl-uréthanes avec des alcoyl-, alcényl-, cyclo-alcoyl- ou cyclo-alcoyl-alcoyl-amines, ou par réaction d'al- coyl-, d'alcényl-, de cyclo-alcoyl- ou/de cyclo-alcoyl-alcoyl- uréthanes avec des alcoyl-, cyclo-alcoyl-, ou cycloalcoyl-alcoyl- sulfamides,

   ou par réaction d'halogénures de carbamyle alcoylés, alcénylés, cyclo-alcoylés ou cyclo-alcoyl-alcoylés avec des alcoyl-, cyclo-alcoyl- ou cyclo-alcoyl-alcoyl-sulfamides, ou par réaction d'halogénures de carbamyle alcoylés, cyclo-alcoylés ou cyclo-alcoyl-alcoylés avec des alcoyl-, alcényl-, cyclo-al- coyl- ou cyclo-alcoyl-alcoyl-amines; ou par conversion d'alcoyl-, de cyclo-alcoyl-, ou de cyclo-alcoyl-alcoyl-sulfonylurées ne portant pas de susbtituant sur le groupe aminé, en composés cor- respondants d'alcoyle,   d'alcényle,   de cyclo-alcoyle ou de cyclo- alcoyl-alcoyle;

   ou par réaction d'alcoyl-, d'alcényl-, de cyclo- alcoyl-, ou de cyclo-alcoyl-alcoyl -urées avec des alcoyl-, cyclo- 

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 alcoyl- ou   cyclo-alcoyl-alcoyl-sulfamides;   ou par réaction d'éthers d'iso-urées correspondants¯, convenablement sous forme de leurs sels, avec des halogénures d'alcoyl-, de cyclo-alcoyl- ou de   cyclo-alcoylralcoyl   sulfonyle,puis hydrolyse des produits   ainsi obtenus ; en préparant les thio-urées correspondantes,   dont on élimine le soufre; ou encore en préparant des guanidines substituées de façon correspondante et en les hydrolysant. 



   Orla demanderesse a également trouvé que les composés répondant à la formule générale 
R- SO2- NH - CO - NH - Rl dans laquelle le symbole R est un reste hydrocarboné aliphatique ou cylo-aliphatique de 3 à 8 atomes de carbone et R1 représente un reste hydrocarboné, saturé ou non-saturé, à chaîne ouverte ou cyclique, contenant de l'oxygène ou du soufre et présentant de préférence jusqu'à 8 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, se distinguaient par une forte diminution du taux de sucre du sang, pour une faible toxicité. 



   La présente addition  @   a pour objet la préparation de tels composés selon les méthodes appliquées généralement pour l'obten-' tion des sulfonylurées. En particulier, on mentionnera les métho- des suivantes qui, en général, sont identiques à celles mention- 
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 nées dans le JdisssambB 3as brevet zprkcAlz6cx principal. 



   Par exemple, on peut faire réagir des sulfonyl-isocyanates alcoylés,   cyclo-alcoylés   ou cyclo-alcoyl-alcoylés avec des compo- sés répondant à la formule   R -     NH.   Mais il est aussi possible d'obtenir les urées cherchées par une réaction inverse, en fai- sant réagir des composés répondant à la formule R2-   N=C=O   avec 
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 des alcoyl-, cyclo-alcoyl- ou cyclo-alcoyl.alcoyl=sulfamides. 



  Pour la réaction avec les   isocyanate ,   il est/favorable d'utiliser les sulfamides aliphatiques correspondantes sous forme de leurs sels, en particulier sous forme des sels de sodium ou de potas- sium. Une autre possibilité de produire les nouveaux composés consiste à faire réagir des alcoyl-, cyclo-alcoyl- ou cyclo-alcoyl. alcoyl-uréthanes avec des composés répondant à la formule R2-NH2. 

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  Dans beaucoup de cas,on arrive à des rendements particulièrement bons par simple chauffage des composés participant à la réaction à des températures supérieures à 100 . En faisant régir des sulfa- mides avec des urées portant un substituant aliphatique ou cyclo- aliphatique, il peut être particulièrement avantageux d'utiliser les sulfamides sous forme de leurs sels alcalins et les dérivés d'urée sous forme de composés   acylés   ou nitrés de façon corres- pondante et de chauffer les composantes, sans solvants, à des températures assez élevées, de préférence à 130-160 . En utili- sant, par exemple, des halogénures de sulfonyle solides, on peut faire réagir ceux-ci avec des éthers d'iso-urée en milieu aqueux, en présence de carbonate de potassium.

   Une méthode favorable consiste à faire réagir les éthers d'iso-urée sous forme de leurs sels, en solution acétonique-aqueuse et en refroidissant, avec des halogénures de sulfonyle, en présence de solutions d'hydroxydes alcalins. On essore les éthers de sulfonyl-urée séparés de la solution et, le cas échéant, on les fait recristal- liser dans des alcools dilués. On les chauffe par exemple avec. des acides concentrés, de préférence avec de l'acide chlorhydri-, que, à environ   60-100 ;   on observe un dégagement de gaz. Selon un autre mode opératoire de l'invention, on peut utiliser, pour l'élimination du soufre des sulfonyl-thio-urées correspondantes, des oxydes de métaux lourds en présence de solvants.

   Il peut être avantageux d'utiliser ici, au lieu d'oxydes de métaux lourds, les sels métalliques correspondants, par exemple des sels de plomb, de cuivre ou d'argent. Pour éliminer le soufre, on peut aussi oxyder les sulfonyl-thio-urées, par exemple au moyen de peroxyde de sodium ou d'acide nitreux. 



   Enfin, on peut encore, selon l'invention, hydrolyser les sulfonyl-guanidines correspondantes obtenues de façon connue, par exemple par réaction de sulfonyl-cyanamides avec une amine primai- 

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 re (voir brevet français 9.13.967 du 30 décembre 1943 et brevet anglais 595.472 du 7 mai 1945) ou par réaction de chlorures de benzène-sulfonyle avec des alcoyl-guanidines en présence d'alcali; dans ce   cas)il   est bon de chauffer lentement en solution aqueuse, avec des hydroxydes alcalins. 



   On peut faire varier les conditions réactionnelles dans des limites étendues et les adapter à chaque cas. On peut par exemple effectuer les réactions dans beaucoup de cas par simple chauffage des   composante   ou bien en présence de solvants, par exemple d'acétone, de toluène, de xylène ou de chlorobenzène, à la température ordinaire ou à chaud.

   Afin d'obtenir les pré- sents produits à l'état le plus pur possible, il est utile d'ef- fectuer une séparation la plus totale possible des   benzène-sulf-   amides servant de substances de départ ou formées au cours de la réaction, ce que l'on peut avantageusement réaliser en reprenant les produits formés dans de l'ammoniaque dilué, dans lequel ces urées sont facilement solubles, et en les reprécipitant des solu- tions par acidification avec des acides organiques ou minéraux. 



   Comme matières de départ pour le procédé de   l'invention ,   on mentionnera par exemple les composés de sulfonyle suivants : les alcoyl-, cyclo-alcoyl- ou cyclo-alcoyl-alcoyl-sulfamides pou- vant porter, comme restes   alcoyliques,par   exemple un reste pro- 
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 pylique, butylique-(1), butylîque-(2),2-méthyl-propylique-(I), pentylique-(I),pentyliqe-(2),pentylique-(3), 3-méthyl-butylique- (1), 2-méthyl-butyliqua-(l), hexylique-(1), hezylique-(2),lF-mé- thyl-pentylique-(2),2-éthyl-butylique-(1), heptylique-(1),heptyli- que-(),heptylique-(),.o-dimëthyl-pentylique-(1), 2.1é.-dimé-   thyl-pentylique-(3),octylique-(1)   et octylique-(2), comme restes   cyclo-alcoyliquespar   exemple un reste cyclo-hexylique ou cyclo- 
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 heptylique et,comme restes cyclo-alcoyl-alcoyli que s)

   par exemple un reste cyclo-hexyl-méthylique ou un reste   cyclo-hexyl-éthylique   

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 En   outre,on   peut utiliser les alcoyl-, cyclo-alcoyl- ou cyclo- alcoyl-alcoyl-sulfonyl-uréthanes correspondants dont la compo- sante uréthane   contientpn   reste alcoylique à bas poids molécu- laire, par exemple méthylique ou éthylique, ou un reste arylique, ainsi que des alcoyl-, cyclo-alcoyl- ou cyclo-alcoyl-alcoyl-sul- fonyl-isocyanates, des halogénures de sulfonyle halogénures de sulfonyl-carbamyle, des sulfonylurées, des   sulfonyl-thio-urêes   et des sulfonyl-guanidines. 



   Au lieu d'isocyanates de sulfonyle, on peut aussi   utili-   ser d'autres composés qui.,au cours de la   réaction)réagissent   comme les isocyanates. 



   Pour la réaction avec les isocyanates de sulfonyle ou. les sulfonyl-uréthanes ou sulfonylurées mentionnés ci-dessus, on peut partir des amines primaires suivantes : la méthoxy-propyl- amine, l'éthoxy-propyl-amine, la propoxy-propyl-amine, la propoxy- oxy éthyl-amine,   l'éthoxy-éthyl-amine,   l'éthoxy-éthylén-éthyl-amine, la   méthoxy-éthylnoxy-éthyl-amine,   1,Ó -tétrahydrofurfuryl-mé- thyl-amine, la   6-propyl-dioxane-(1.3)-amine-(4),   la ss. ss -dié-   thoxy-éthyl-amine,   la méthyl-mercapto-propyl/amine et l'éthyl-mer- capto-propyl-amine. 



   A la place de ces amines) on peut encore utiliser, pour la réaction avec les composés de sulfonyle mentionnés ci-avant, les isocyanates, uréthanes, urées ou éthers d'iso-urées dérivant de ces amines. Au lieu des   isocyanates,on   peut aussi se servir d'autres composés qui,au cours de la réaction,réagissent comme les isocyanates. 



   Les produits obtenus selon le procédé de l'invention sont des médicaments intéressants qui se distinguent en particulier par une forte action réductrice sur le taux de sucre du sang et par une très faible toxicité, ce qui est d'une grande importance pour l'utilisation de ces produits comme anti-diabétiques admi - nistrables par   voieuccale,   car dans le traitement du diabète 

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 sucré ces médicaments doivent être parfois administrés pendant plusieurs années. On peut appliquer ces produits tels quels ou sous forme de leurs sels acalins, ou en présence de substances donnant lieu à la formation de sels. Pour la formation de sels, on peut se servir par exemple d'hydroxydes alcalins ou alcalino- terreux, de carbonates ou de bicarbonates alcalins, en outre de bases organiques tolérées par l'organisme. 



   Leur effet sur le taux de sucre sanguin peut être montré par exemple sur le lapin. En appliquant par exemple à des lapins normalement alimentés les composés de structure décrite en/une dose   unique\en   moyenne   400   mg/kg, par exemple sous forme d'une solution alcalinisée/par du bicarbonate, on observe une rapide . diminution du taux de la glycémie,diminution qui au bout de 3 à 
4 heures environ atteint un maximum d'environ 30% de la valeur initiale. Par exemple, la dose indiquée ci-avant de N-(3-méthyl- 
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 butane-(l)sulfonyl)-N'-(JT-méthoxy-prppyl) urée abaisse le taux de sucre sanguin d'environ 30% au bout de deux heures; l'effica- cité est maintenue pendant environ 6 heures. Avec la N-(3-méthyl- 
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 butane.

   ( 1 ) -sulfonyl ) -.if t-( 3 T -éthoxy-propyl ) -.urée , on arrive au bout de 2 heures à une réduction du taux de sucre sanguin de 20% qui, au bout de 6 heures, est encore à 16%. Avec la N.-cyclo-.héxa46- sulfonyl-N'-(3-méthoxy-propyl)-urée, la réduction du taux de sucre du sang s'élève   à' environ   30% au bout d'une heure; cette réduc- tion est maintenue pendant plus de 6 heures. Avec la   N'-cyclo-   
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 hexyl-.méthane-sulfonyl-IdT-(3T.-méthoxy.-propyl)-urée, la réduction du taux de la glycémie s'élève à 40% au bout de 2 heures et à 35% au bout de 6 heures. 



   On peut déterminer les valeurs du taux de la glycémie par des analyses effectuées toutes les heures selon la méthode Hagedorn-Jensen. La diminution du sucre dans le sang est détermi- née par comparaison avec les valeurs trouvées sur des animaux 

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 témoins maintenus dans les mêmes conditions, mais non traités. déjà 
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 On sait/que la N-(4-amino-benzène-sulfonyl)-NI-n-butyl- urée abaisse le taux de sucre du sang.

   On sait en outre que ce composé, du fait de sa nature sulfanilylique, possède aussi une efficacité chimiothérapeutique.   Or l'application   comme antidiabé- tique par voie buccale nécessitant d'administrer le composé pen- dant une période prolongée, il est   désiraole   que le composé appliqué n'ait pas de caractère sulfanily lique pour ne pas exercer d'actions secondaires afin d'exclure des troubles éventuels, par exemple des   troubles.digestif s   dus à la flore intestinale, ainsi que des phénomènes d'allergie et la résistance des germes patho- 
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 gènes aux sulfonanilyl-amides. 



  . EEi,PhE 1 IV--( 3 -mëthyl-butane . ( 1 ) -sulfonyl ) -1V p -( 3 p -méthoxy-propyl ) -urée . 



  On chauffe, pendant 6 heures, à l'ébullition,au reflux, 31,5 grammes de N-(3-méthyl-butane-(1)-sul.fonyl)carbamate de méthyle (préparé à partir de l'amide de l'acide   3-méthyl-butane-     (l)-sulfonique   et de chloroformiate de méthyle, en solution acétonique et en présence de carbonate de potassium), 45 grammes xylène et   13,4   grammes de 
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 de/ 3-méthoxy.-propy3.amine. Après refroidissement, on extrait le mélange deux fois avec 150 cm3 d'ammoniaque dilué chaque fois (1 volume d'ammoniaque concentré et 20 volumes d'eau), en secouant. 



  On traite les extraits réunis avec du charbon, on filtre et on acidifie le filtrat au moyen d'acide chlorhydrique. On obtient avec un bon rendement un précipité de N-(3-méthyl-butane-(1)-   sulfonyl)-N'-(3-méthoxypropyl)-urée.   On sèche la substance et on la fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle. Le point de fusion est   103-105 .   



   De façon analogue et avec 31,5 granmies de   Nt-(3t-méthyl-     butane-(l)-sulfonyl)-carbamate   de méthyle et 15,5 grammes de 3- 
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 éthoxy-propylamine, on obtient la N-(3-méthyl-butane-(1)-sulfonyl)- 

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 Np-(3q-éthoxy-propy7.j-urée de point de fusion 74-76 . 



  EXEMPLE 2 N-cyclo-hexane-sulfonyl-N' -( 2 '-méthoxy-éthyl)-urée. 



   A une solution de 38 grammes d'isocyanate de   cyclohe@an@-   sulfonyle, préparé à partir de l'amide de l'acide cyclo-hexane- sulfonique et de phosgène, dans 200 cm3 de benzène absolu, on ajoute, goutte à. goutte et en agitant, à la température ordinaire, 18 grammes de 2-méthoxy-éthylamine. On fait bouillir le mélange de réaction pendant 2 heures au reflux et on élimine le solvant complètement par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans 300 cm3 d'eau, en ajoutant de l'ammoniaque, on clarifie la solution avec du charbon,puis on l'acidifie avec pre- caution au moyen d'acide chlorhydrique.

   On essore la N-cyclo-he- 
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 xane'-sulfonyl-N'-(2'-méthoxy-éthyl)-urée obtenue avec un bon ren- dement, on la lave à l'eau et après séchage,on la fait recristal- liser dans un mélange d'éther di-iso-propylique et d'acétate de méthyle dans les porportions de 3 : 1.- Point de fusion 108-109 . 



   De façon analogue et avec 25 grammes d'isocyanate de cyclo-hexane-sulfonyle et 14 grammes de   3-méthoxypropyl-amine-(1),   
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 on obtient la N-cyclo-hexane-sulfonyl-Nt-(3'méthoxypropyl)-urée. 



  Après recristallisation dans de l'acétonitrile, le point de fu- sion s'élève à   129-130 .   De façon analogue et avec 38 grandes d'isocyanate de cyclo-hexane-sulfonyle et 24 grammes de tétrahydro-   furfuryl-amine,   on obtient la   N-cyclo-hexane-sulfonyl-Nt-tétrahydro   furfuryl-urée. Après recristallisation dans un mélange d'éther di- isopropylique et d'acétate de méthyle dans les proportions de 4:1, elle fond à 122-123 . 



    EXEMPLE  3 
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 N--(cyclo-hexyl-méthane-sulfonyl)-Td'- (3'-méthoxypropyl)-urée. 



   On chauffe,pendant une   heure,à   130 , sur un bain   d'huile,   12 grammes de   cyclo-hexyl-méthane-sulfonyl-carbamate   de méthyle et 

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 4,5 grammes de 3-métho''-ropyl-amine,sous pression légèrement réduite. Après refroidisaement)on reprend le mélange de réaction dans .de l'ammoniaque à environ 1%, On clarifie la solution obte- nue au moyen de noir animal et après filtrage, on ajoute de l'aci- dé chlorhydrique jusqu'à réaction acide à l'indicateur Congo. 
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  On obtient un précipité de N-(cyclo-hexyl-méthane-sulfonyl)-Nt- (3:méthoxppropyl)-uréeque l'on essore et que l'on sèche. Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, cette substance fond à 116-117 . 



  EXEMPLE 4 
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 N-cyclo-hexane-sulfonyl-N'-(2éthyl-thio-éthyl)-urée. 



   On mélange 17,7 grammes de   N-cyclo-hexane-sulfonyl-carba-   mate de méthyle et 8,4 grammes de   2-éthyl-thio-éthyl-amine-(l)   et on chauffe le   mélange,pendant   45   minutes,à     120-140*'.   On fait re- cristalliser le résidu refroidi, masse fondue limpide, dans 1 litre de méthanol à 50%, On obtient avec un bon rendement la 
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 N-cyclo-hexane-sulfonyl-N'-(2'-éthyl-thio-éthyl)-urée. Point de

Claims (1)

1. fusion 96-98 RESUME présente La/addition comprend notamment : 1 A titre de produits industriels nouveaux, les sulfonyl- urées répondant à la formule générale EMI10.5 R - so 2 - NH . CO - NH - Rl dans laquelle le symbole R représente un reste d'hydrocarbure ali- phatique ou cyclo-aliphatique de 3 à 8 atomes de carbone et R1 un reste d'hydrocarbure saturé ou non saturé, à chaîne ouverte ou cyclique, contenant de l'oxygène ou du soufre, ainsi que leurs sels, en particulier les composés répondant aux quatre formules suivantes : <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 2 Un procédé de préparation des composés spécifiés sous 1 , comprenant les divers modes de réalisation suivants :

   a) on fait réagir des composés de formule R - SO2- NH , de préférence sous forme de leurs sels alcalins, avec des.iso- cyanates de formule R1- NCO ou avec des composés produisant des isocyanates au cours de la réaction,R et R1 ayant les signications indiquées sous 1 ; b) on fait réagir des composés de formule R - SO2- NCO ou des composés produisant des isocyanates au cours de la réac- tion, avec des amines répondant à la formule R1- NH2, R et R1 ayant les significations déjà indiquées ; c) on fait réagir des composés de formule R - SO2- NH- COO- R2 avec des amines de formule R1- NH, R et R1 ayant les significa- tions déjà indiquées et R2 représentant un reste hydrocarboné quelconque, de préférence à bas poids moléculaire;

   d) on fait réagir des composés de formule <Desc/Clms Page number 12> R - SO2- NH2 avec des composés de formule R1- NH - COO- R2,R, R1 et R2 ayant les significations déjà indiquées; e) on fait réagir des composés de formule R - SO2- NH - CO - Hal avec des composés de formule R1- NH, R et R1 ayant les signi- fications déjà indiquées; f) on fait réagir des composés de formule R - SO2- NH2, convenablement sous forme de leurs sels alcalins, avec des compo- sés de formule R1- NH - CO - Hal, R et R1 ayant les significationf déjà indiquées; g) on fait réagir des composés de formule R - SO2- NH - CO- NH3 avec des amines primaires de formule R1- NH2, R et R1 ayant les significations déjà indiquées ; h) on fait réagir des composés de formule. EMI12.1

   R - 50 - blH, le cas échéant sans solvant, avec des composés de formule R1- NH - CO - NH - R4, R et R1 ayant les significations déjà indiquées et R4 désigant un atome d'hydrogène, un groupe acylique ou un groupe nitré; i) on fait réagir des composés de formule R - SO2- Hal avec des éthers d'iso-urée de formule R1-NH- C= NH , OR3 n R et R1 ayant les significations déjà indiquées et R3 désigant un reste hydrocarboné aliphatique et Hal un atome d'halogène, puis on hydrolyse les produits de condensation formés; j) on traite des thio-urées de formule R - S02 ¯ NH - CS - NH - R1 <Desc/Clms Page number 13> avec des agents éliminant le soufre, R et R1 ayant lee significations déjà indiquées;

   k) on prépare des guanidines de formule EMI13.1 et on les hydrolyse:, R et R1 ayant les significations déjà indiquées; 1) on prépare des sels de composés de formule EMI13.2 R - S02 - NH - GO - NH - Ri dans laquelle R et R1 ont les significations déjà indiquées, en faisant réagir des agents alcalins, comme les hydroxydes a1calins ou alcalino-terreux, les carbonates alcalins ou des bases organi- ques, avec les sulfonyl-urées; m) on prépare des composés de formule EMI13.3 R - S02 - NH - 00 - NH - R en faisant réagir des composés de formule R - SO2- NH - COO- R2 en présence ou non d'un solvant, comme par exemple un éther mono- alcoylique du glycol, et à des températures comprises entre 100 et 140 , avec des amines de formule R1- NH2, R, R1 et R ayant les significations déjà indiquées ;

   n) on prépare des composés de formule EMI13.4 R - S0 - NH - CO - NH - Rl en faisant réagir des composés de formule R-SO2-NH2, <Desc/Clms Page number 14> en présence ou non d'un solvant, comme le nitrobenzène, le dioxane ou l'acétone, à la température ambiante ou à chaud, avec des composés de formule R1- NCO, R et R1 ayantles significations déjà indiquées.