MC599A1

MC599A1 - Nouvelles benzene-sulfonyl-urées et leur préparation

Info

Publication number: MC599A1
Application number: MC625A
Authority: MC
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1965-07-17
Filing date: 1966-06-01
Publication date: 1967-03-21
Also published as: BE684269A; ES329118A1; CH475215A; FI45958B; OA02086A; US3489798A; NL149160B; NL6609759A; DE1518846C3; AT272361B; CY537A; MY7000096A; GB1122919A; IL25664A; AT272364B; AT272368B; ES339206A1; DK120127B; FI45958C; FR5522M

Description

Nouvelles benzéne-sulfonyl-urées et leur préparation.

Pas Fw 4806B

Société dite: FARBWERKE HOECHST. AKTIENGESELLSCHAFT VORMAIS MEISTER LUCIUS & BRUEHTNGr la présente invention a pour objet de nouvelles benzêne-sulfonyl-urées répondant à la formule

<f7_\ ~ 00 " T ~ Y ~ Phényléne - SOgNH - 00 - NH - H1 R

5 0-(CH2)nU-Z

ainsi que les sels que forment ces suifonyl-urées. Ces composés exercent, en particulier, une action hypoglycémiante puissante et, surtout, de longue durée.

Dans la formule précédente les symboles R, , X, Y 10 n, U et Z ont les significations suivantes:

R désigne un atome d'hydrogène, un reste alkyle inférieur ou un reste phényl-alkyle inférieur, R1 représente a) un groupe alkyle, alcényle ou mercapto-alkyle 15 contenant de 2 à 8 atomes de carbone,

b) un groupe alcoxy-alkyle, alky1thio-alkyle ou alkylsulfinyl-alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone dont au moins deux appartiennent à la partie alkylêne,

c) un reste phényl-alkyle inférieur ou un reste phényl-eyclopropyle,

d) un reste cyclohexyl-alkyle inférieur, cycloheptyl-méthyle, cycloheptyl-éthyle ou cyclooctyl-méthyle,

e) un reste endoalkylène-cyclohexyle, endoalkylène-cyclohexényle, endoalkylène-cyclohexyl-méthyle ou endoalkylène-cyclohexényl-méthyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone dans la partie endoalkylène,

f) un reste alkyl-cyclohexyle inférieur ou alcoxy-cyclohexyle inférieur,

g) un reste cycloalkyle contenant de 5 à 8 atomes de carbone,

h) le reste cyclohexényle ou cyclohexényl-méthyle,

i) un hétérocycle contenant 4 ou 5 atomes de: carbone et un atome d'oxygène ou de soufre ainsi que jusqu'à deux doubles liaisons éthyléniques ou j) un hétérocycle lié à l'atome d'azote par un reste méthylène et contenant 4 ou 5 atomes de carbone et un atome d'oxygène ou de soufre ainsi que jusqu'à deux doubles liaisons éthyléniques,

X désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, -CFj ou -N02» Y désigne une chaîne d'hydrocarbure contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

n désigne le nombre 1, 2 ou 3 »

U désigne un atome d'oxygène ou de soufre et,

Z désigne un reste d'hydrocarbure aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou non, contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe benzyle, le radical -0-(CH2)n-ïï-Z occupant de préférence la position 2 et X la position 4 ou 5 .

-3-

Dans les définitions données ci-dessus et ci-après "alkyle inférieur" désigne toujours un groupe alkyle contenant de 1 â 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.

D'après les définitions données ci-dessus R peut 5 représenter, par exemple, un groupe méthyle, éthyle,

propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert.butyle,

bensyle, «£- ou JB-phényl-éthyle, cC-, S- ou "y-phényl-propyle. On préfère les composés dans lesquels R désigne un groupe méthyle ou un groupe benzyle et surtout ceux dans lesquels 10 R désigne un atome d'hydrogène.

R.j désigne, par exemple, un groupe éthyle, propyle,

isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, amyle (pentyle)

à chaîne droite ou ramifiée, hexyle, heptyle ou octyle, les restes mono-éthyléniques correspondant aux restes d'hydro-15 carbures mentionnés, comme par exemple les groupes allyle et crotyle, des restes alkyles contenant de 2 à 8 atomes de carbone et portant un groupe mercapto, comme par exemple le groupe S-mereapto-éthyle ou des groupes mercapto-alkyles supérieurs. En outre, R1 peut désigner un groupe îf-méthoxy-propyle,c/-méthoxy-20 n-butyle, fî-ét&oxy-éthyle, $*-éthoxy-propyle, </-éthoxy-butyle ou un groupe alkyloxy-éthyle supérieur, alkyloxy-propyle supérieur ou alkyloxy-butyle supérieur, ainsi que les groupes correspondants qui, au lieu de l'atome d'oxygène, contiennent un atome de soufre ou le maillon _S0- .

25 On mentionnera ainsi pour R^ les groupes benzyle, oC-phényl-

éthyle, fî-phényl-éthyle, c>£-, fi- ou ^-phényl-propyle ou phényl-butyles.

On préfère surtout, dans la présente invention, les composés dont, le symbole R.j est un reste hydrocarboné cyclo-aliphatique qui peut porter un groupe alkyle ou alcoxy et qui peut être lié à l'atome d'azote par un groupe alkylène. Comme restes de ce genre on mentionnera par exemple les groupes cyclo-pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, méthyl-cyclohexyle^ éthyl-cyclohexyles, propyl-cyclohexyles, isopropyl-cyclohexyles, méthoxy-cyclohexyles, éthoxy-cyclohexyles, propoxy-cyclohexyles et isopropoxy-cyclohexyles, les groupes alkyle ou alcoxy pouvant être en position 2 ou 3, et, de préférence, en position 4, avec la configuration cis ou trans. En outre, on mentionnera les groupes cyclohexyl-méthyle ou B-cyclohexyl-éthyle, cyclohexyl-propyle, endométhylêne-cyclohexyle (ou tricyclo /2.2.J7 heptyle), endoéthylêne-cyclohexyle (ou tricyclo /2.2.27 octyle), endo-méthylène-cyclohexényle, endoéthylêne-cyclohexényle, endométhylène-cyclohexyl-méthyle, endoéthylêne-cyclohexyl-méthyle, endométhylène-cyclohexényl-méthyle ou endoéthylène-cyclohexényl-méthyle, oc- ou S-phényl-cyelopropyie, sous forme cis ou trans.

Enfin, toujours pour R^, on peut mentionner des hétérocycles contenant au plus de 4 ou 5 atomes de carbone, un atome d'oxygène ou de soufre et jusqu'à deux liaisons doubles et pouvant être liés à l'atome d'azote adjacent par un groupe méthylène. Comme exemples de tels hétérocycles on mentionnera les suivants:

Le groupe formant pont Y sera pris par exemple parmi les suivants:

ch2-, -ch2-ch2-, oh(gh5)-, -ch2ch2-ch2 ,

-ch(ch5)-ch2-, ch2-ch(ch3)-, -o(ch3)2-,

-ch2-ch2-oh2-ch2- ,

-oh(ch3)-ch2-ch2, -ch2-ch(oh3)-ch2-,

-0hs-CH2-0h(ch3)-,

-CH(0ïï3)-ch(0h3)-, -c(ch3)2-ch2-, -ch2-c(ch3)2- ,

jk{C2H5)-, -o(ch3)(o2h5)- .

le reste désigné dans la formule par "phénylêne" désigne un noyau phénylêne qui est de préférence dépourvu de substituant. Il peut cependant en porter un ou plusieurs choisis parmi les halogènes, les groupes alkyles inférieurs ou les groupes alcoxy inférieurs. Les parties restantes de la molécule lui sont fixées en positions ortho, méta ou mieux para.

L'invention concerne également un procédé permettant de préparer ces benzêne-sulfonyl-urées, procédé qui consiste à mettre en oeuvre les méthodes générales connues pour la préparation de composés de ce genre, et en particulier à réaliser l'une ou l'autre des opérations exposées ci-après.

a) On fait réagir des aminés portant le substituant R-j ou leurs sels avec des isocyanates de benzéne-sulfonyles, des esters d'acides benzêne-sulfonyl-carbamiques, des esters d'acides benaêne.» sulfonyl-thiocarbamiques, des halogénures d'acides benzène-sulfonyl-carbamiques ou des benzène-sulfonyl-urées portant le substituant

0-(ch2)nuz

— 6—

b) on fait réagir des benzêne-sulfonamides répondant à la formule

- CO - N ~ Y - phénylêne - SO2 - NH2 H

5 0-(CH2)nUZ

le cas échéant sous forme de leurs'sels, avec des isocyanates, des esters d'acides carbamiques, des esters d'acides thio-carbamiques, des halogénures d'acides carbamiques ou des urées portant le substituant .

10 c) On fait réagir des halogénures de benzêne-sulfonyles substitués de manière correspondante avec des urées, des éthers d'iso-urées, des éthers d'iso-thio-urées ou des acides parabaniques portant le substituant R1, et on hydrolyse les éthers de benzêne-sulfonyl-iso-urées,de benzêne-sulfonyl-iso-

15 thio-urées ou les acides benzêne-sulfonyl-parabaniques, obtenus selon la méthode décrite ou selon un autre mode.

d) Dans des benzène-suifonyl-thio-urées portant des substituants correspondants on remplace de manière connue l'atome de soufre par un atome d'oxygène.

20 e) On oxyde des benzêne-sulfinyl-urées ou des benzêne-

sulf ényl -urées correspondantes.

f) Dans des benzêne-sulfonyl-urées répondant à la formule

HN - Y - phénylêne - S02 - NH - CO - NH - R1 R

25 on introduit par acylation le reste X

0-(CH2)n-uz 30 le cas échéant par étapes.

Après cela, si on le désire, on traite les composés obtenus par des agents alcalins afin de les convertir en sels.

-7-

Selon la nature du groupement

°-(cH2)n-UZ

5 il peut arriver que telle ou telle méthode parmi celles qui viennent d'être décrites ne conviennent pas pour la préparation de certains des composés couverts par la formule générale.

Ces cas, relativement rares, seront reconnus sans peine 10 par le spécialiste qui n'aura pas de difficultés â choisir,

parmi les autres méthodes décrites, une qui assure le résultat cherché•

Au lieu des isocyanates de benzêne-sulfonyles on peut aussi utiliser des produits réactionnels d'isocyanates de 15 benzène-suifonyles avec des amides, comme par exemple le caprolaetame ou le butyrolactame, ou encore avec des aminés faiblement basiques, par exemples des carbazoles.

Les esters d'acides benzêne-sulfonyl-carbamiques ou thiocarbamiques mentionnés ci-dessus peuvent porter, dans 20 la composante alcoolique, un reste alkyle à bas poids moléculaire ou un reste phényle. Il en est de même pour les esters d'acides carbamiques ou monothiocarbamiques correspondants portant le substituant .

Par reste alkyle de bas poids moléculaire ou reste alkyle 25 inférieur, on entend toujours dans le sens de la présente invention, un reste alkyle contenant au plus 4 atomes de carbone.

Comme halogénures d'acides carbamiques on utilisera surtout les chlorures.

30 Les benzêne-sulfonyl-urées utilisables comme matières de départ pour le procédé de l'invention peuvent être dépourvues

de substituant ou en porter un ou plusieurs du côté de la molécule d'urée opposée au groupe sulfonyle, substituants qui sont de préférence choisis parmi les restes alkyles inférieurs ou les restes aryles. Au lieu de benzêne-sulfonyl-urées substituées de cette manière on peut utiliser des N-benzêne-sulfonyl-N'-acyl-5 urées correspondantes dont le reste acyle provient d'un acide aliphatique de bas poids moléculaire, par exemple de l'acide acétique, de l'acide propionique ou de l'acide butyrique, mais aussi de l'acide benzoique, et également des bis-(benzêne-sulfonyl)-urées. On peut par exemple traiter ces bis-(benzêne-sulfonyl)-10 urées ou N-benzène-sulfonyl-N'-aoyl-urées par des aminés R-jNHg et chauffer les sels obtenus â des températures élevées, en particulier à des températures supérieures à 100°0.

En outre, il est possible de partir d'urées répondant â la formule -ISH-CO-NH2 ou d'urées acylées répondant à 15 la formule R1-HH-CO-NH-acyle dans laquelle "acyle" désigne un reste d'acide, de préférence à bas poids moléculaire, aliphatique ou aromatique ou le groupe nitro, ou de phényl-urées répondant â la formule R^-NH-CO-NH-OgH^ ou de diphényl-urées répondant à la formule R^NH-OO-NCCgH^îg» dans laquelle les restes phényles 20 peuvent porter des substituants ou être liés entre eux directement ou par un pont, comme par exemple -CHg-, -NH-, -0- ou -S-, ou d'urées N.lT'-disubstituées répondant à la formule R1 -HH-CO-NH-R-j, et faire réagir celles-ci avec des benzêne-sulfonamides portant le substituant X-00UH-Y-.

25 Le remplacement de l'atome de soufre par un atome d'oxygène dans les benzène-suifonyl-thio-urées substituées de manière correspondante peut se faire, par exemple, â l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourds ou aussi au moyen d'oxydants, comme, par exemple, le peroxyde d'hydroGène, le peroxyde de sodium 30 ou l'acide nitreux.

On peut aussi éliminer le soufre des thio-urées en les

traitant par du phosgêne ou du pentachlorure de phosphore. Les amidines ou carbodiimides d'acides chloroformique formés comme produits intermédiaires peuvent être transformés en benzène-suif onyl-urées par des mesures appropriées, par exemple par hydrolyse ou par fixation d'eau.

Les éthers d'iso-thio-urées qui, dans le sens de la présente invention, sont équivalents aux thio-urées comme substances de départ pour les réactions d'élimination de soufre réagissent de la même manière que les thio-urées.

Les formes de réalisation du présent procédé peuvent varier beaucoup en ce qui conoerne les conditions réactionnelles et peuvent être adaptées à chaque cas particulier. C'est ainsi qu'on pourra opérer en présence de solvants, à la température ambiante ou â une température élevée.

Comme corps de départ on utilisera, d'une part, des composés contenant un reste benzénique portant comme substituant le groupe

COHE - Y -

0-(CH2)nUZ

Comme exemples pour la partie

X

0-(CH2)nUZ

de cette formule on mentionnera, sans prétendre être complet les groupes répondant aux formules suivantes:

-10-

f\ 00-

0-CH2-0-0H5

M -00-)-CH2-CH2-0CH3

&%-G0-

'0-CH2-CH2-0-CH2-CH3

/~V 00-

\)-ch2-ch2-o-oh2-

Q-oo-

0-0H2-S-02H5

O-00-

ClT^T^O-CHo-OHo-

2_v«2—ooh3

% -00-

0-CH2-CH2-0CH3

Br-/~\—00-

M.

0-0H2-0H2-0CH3

<fVoo-

0-ch2-ch2-0-^h^

rw

0-CH2-CH2-CH2-0

<Q-oo-

0CHoS-

oi^Voo-

M

0CH2-CH2-0-CH3

/VoO-

0-CH2-CH2-C0H3

/ "Vco-

0-CH2-CH2-0CH3

0—Q^-oo-

CH2-0H2-0-CH5

ïï3^

O-00-

0CH2-0CH3

CH3O -/^~C0-

0-CH2-CH2-0CH3

-11-

Pour établir l'action hypoglycémiante des composés de l'invention on les administre au lapin, à la dose de 10 mg/kg, par la voie perorale, et on mesure la glycémie pendant un certain temps par la méthode de Hagedorn-Jensen ou au moyen d'un auto-5 analyseur.

On a trouvé, par exemple, que 10 mg/kg de H-^J-(S_<2-méthoxy-méthoxy-benzamidô^ -éthyl)-benzêne-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée provoquent au bout de 3 heures un abaissement de la glycémie de 19$, qui, au bout de 24 heures, s'élève même à 33# et qui 10 n'atteint la valeur zéro qu'au bout de 48 heures. De même, une dose de 10 milligrammes de N-/4-(B-<(2-B-mêthoxy-éthoxy-benzamido^-éthyl) -benzène-suif ony17-E ' -( 4-méthyl-cyclohexy]^

urée provoque même au bout de 3 heures un abaissement de la glycémie de 31#» £ui, au bout de 24 heures, est encore de 20#, 15 tandis que la N-/4-méthyl-benzène-suifonyl7~N'-butyl-urée connue, à une dose inférieure à 25 mg/kg, ne provoque plus d'abaissement de la glycémie chez le lapin.

C'est surtout lorsqu'on diminue la dose que l'on se rend compte de la puissance de l'activité des composés conformes à 20 l'invention. C'est ainsi qu'en administrant la N-/4-iB-^2-mêthoxy-méthoxy-benzamido^-éthyl)-benzêne-sulfonyl7-N'-(4-méthylcyclo™ hexyl)-urée à la dose de 0.05 mg/kg au lapin, ob observe encore une baisse prononcée de la glycémie.

les benzêne-sulfonyl-urées décrites sont destinées à 25 servir, de préférence, à la fabrication de préparations hypo-glyoémiantes administrables par voie buccale pour le traitement du diabète sucré. On peut les appliquer telles quelles ou sous " forme de leurs sels ou en présence de substances capables de provoquer la formation, de sels. Pour la formation de sels, 30 on utilisera, par exemple, des agents aloalins comme, par exemple, des hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux. )

-12-

Comme préparations médicinales on préférera des comprimés contenant, à côté des produits de l'invention, des agents auxiliaires et des excipients, comme par exemple le talc, l'amidon, le lactose, l'adragante ou le stéarate de

5 magnésium.

Une préparation contenant les benzêne-sulfonyl-urées décrites comme matière active, par exemple à l'état de comprimés ou de poudres, renfermant ou non les additifs mentionnés, sera de préférence présentée sous une forme convenablement dosée. 10 On choisira alors une dose qui soit adaptée à l'efficacité de la benzêne-sulfonyl-urée utilisée et à l'effet désiré.

Il est bon que le dosage soit d'environ 0.5 à 100 milligrammes par unité, de préférence de 2 à 10 mg, mais on peut aussi utiliser des doses unitaires plus petites ou plus grandes, 15 que l'on peut diviser ou associer avant l'application.

toutefois en limiter la portée.

EXEMPLE 1

N-/T-fî-</2-méthoxy-*éthoxy-benzamidev> -éthyl) -benzêne-sulfonyl7-N'-20 cyclohexyl-urée.

a) On dissout 2.6 grammes de N-/4-(S-<^2-méthoxy-benzamido>> -éthyl)-benzène-suifonylJ-H'-cyclohexyl-thio-urée (préparée à partir de N-(4--B-42-niêthoxy-benzamido) -éthyl)-benzène-sulfonamide et d'isothiocyanate de cyclohexyle, et fondant â 25 116—118°0) dans environ 20 millilitres d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium. On ajoute environ 5 grammes de HgOg â 35#, ce qui provoque un fort échauffement du mélange réactionnel.

Après avoir abandonné le mélange réactionnel pour quelque temps, on le refroidit et on l'acidifie au moyen d'acide acétique dilué. 30 On essore le précipité de N-/T-(J3-^2-méthoxy-éthàxy-benzamido^> -éthyl)-benzêne-sulfoflylZ-N'-oyolohexyl-urée et on le recristallise dans du méthanol. Point de fusiont 160-1620 C.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention seins

-13-

b) On dissout 2.6 grammes de 2-méthoxy-éthoxy-benz-amido) -éthyl)-benzêne-sulfony^-N'-cyclohexyl-thio-urée dans

30 millilitres de mêthanol. Après avoir ajouté un petit excès de CHjI, on chauffe la solution à reflux pendant 45 minutes sur 5 le bain de vapeur. Après élimination du méthanol et de l'excès d'iodure de méthyle par distillation il reste un résidu huileux d'éther méthylique de N-^î-Cû-^ 2-méthoxy-éthoxy-benzamido^. -éthylJ-benzène-sulfony^-N'-cyclohexyl-isothio-urée que l'on dissout dans 5 millilitres de dioxanne et auquel on ajoute 10 10 millilitres d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium.

Après chauffage pendant 1 heure sur le bain de vapeur on verse la solution dans de l'eau et on l'acidifie. On sépare par essorage le précipité de N-^4-(fi-(2-méthoxy-éthoxy-benzamidd^-éthyl)-benzêne-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée, il fond alors 15 â 160-162°C; recristallisation dans du. mêthanol.

c) On dissout 2.6 grammes de N-^T-(B—<2-méthoxy-êthoxy-benzamidc^ -éthyl-benzène-sulfonyl7-H ' -cyelohexyl-thi o-urée dans 50 millilitres de méthanol. On ajoute 1.1 gramme de HgO et un peu de l^O^ on chauffe le tout en agitant pendant 5

20 heures et demie à 45°C. Après avoir éliminé par filtration le HgS qui s'est formé on concentre dans le vide. Il reste un résidu huileux d'éther méthylique de N-/4-(B-^2-méthoxy-éthoxy-benzamidc^-éthyl)-benzêne-sulfonylT-N'-cyclohexyl-iso-urée que l'on dissout dans environ 5 millilitres de dioxanne. On 25 ajoute environ 10 millilitres d'une solution binormale d'hydrojxy-de de sodium et on chauffe le tout sur le bain de vapeur.

On verse dans de l'eau et on acidifie. On essore à la trompe le précipité obtenu de N-^F-B-^-méthoxy-éthoxy-benzamidc^-éthyl).» benzên6-sulfonyl7-N,-cyolohexyl-urêe et on le recristallise 30 dans du méthanol dilué. Point de fusion: 160-162°C.

-14-

10

15

20

25

EXEMPLE 2

N-/T-( 13-<i2-méthoxyméthoxy-benzamido> -éthyl)-benzêne-sulfony l7-N ' -(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) »

On dissout 9.1 grammes de 4-(fî-42-méthoxyméthoxy-benzamido^-êthyl-sulfonamide (point de fusion 169-170°C) dans 12.5 millilitres d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et 30 millilitres d'acétone et, â 0-5°C, on ajoute goutte à goutte et tout en agitant 3.6 grammes d'isocyanate de 4-méthyl-cyclo- 1 hexyle forme trans. On poursuit l'agitation pendant 3 heures, on dilue avec de l'eau et du méthanol, on élimine par filtration la matière non-dissoute et on acidifie le filtrat avec de l'acide acétique dilué. La N-^-(fî-<^2-méthoxy-méthoxy-benzamido)-éthyl)-benzêne-sulfonyl7-N'-(4-mêthyl-cyclohexyl)-urée (trans),

après avoir été recristallisée dans du méthanol, fond à 162-163°0.

De manière analogue on obtient:

- la N-^T-( 13-^2-méthoxyméthoxy-benzamido i*. -éthyl)-benzène-

su lfonyl7-N'-cyclohexyl-urée fondant â 152-154°C (cristallisation dans du méthanol) ;

à partir du 4-(B-^4--méthoxyméthoxy-benzamido> -éthyl)-benzêne-sulfonamide (point de fusion 196-197°C)

- la < 4-mêthoxymêthoxy-benzamido> -éthyl)-benzène-

suif onyl7-U 1-cyclohexyl-ùrée fondant à 175-176°C (cristallisation dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide) et

- la N-^T-(B-^4-mêthoxy-méthoxy-benzamido^'-éthyl)-benzêne-sulf ony^7-N,-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 180-181°C (cristallisation dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide) ;

à partir du 4-(8-^ 3-fî-méthoxy-éthoxy-benzamido ^>-éthyl)-benzêne-sulfonamide (point de fusion 134-136°C)

- la N-/?-fî-^3-fî-méthoxy-éthoxy-benzamido>'-éthyl)-benzène-

suifony-lT-N'-cyclohexyl-urée fondant à 132-133°C (cristallisation dans du méthanol) et

- la N-/4-(JB-< 3-B-méthoxy-éthoxy-benzamido> -éthyl)-benzène-suif ony l7-N'-( 4-méthyl-cyclohexyl) -urée (trans) fondant à 157-159°0 (cristallisation dans du méthanol)}

à partir du 4-(B-< 4-B-méthoxy>*êthoxy-benzamido > -éthyl)-benzêne-sulfonamide (point de fusion: 212-214°C):

- la N-/4-(B-^ 4-B-méthoxy-éthoxy-benzamido<>' -éthyl)-benzêne-sulf onyl/^-N1 -cyclohexyl-urée fondant à 200-20.1°o (cristallisation dans Un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide),

- La H-</4~(fl-( 4-fi-méthoxy-éthoxy-benzamido^> -éthyl)-benzène-suif onyl7-N'-butyl-urée fondant à 197-198°C (dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide),

et

- la N-^Î-(B-^ 4-B-méthoxy-éthoxy-benzamido y -éthyl) -benzène -suifony17-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 208-209°C (cristallisation dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide),

â partir du 4-(B-<2- ^phénoxy-propoxy-benzamido > -éthyl)-benzêne-sulfonamide (point de fusion: 168-170°C) :

- la N-^F-(B-^2-/lphénoxy-propoxy-benzainido^ -éthyl)-benzêne-sulfony^-H'-cyclohexyl-urée fondant à 148-149°C (cristallisation dans du méthanol),

- la N-^T-(B-^ 2-f-phênoxy-propoxy-benBamido|> -éthyl)-benzêne-sulf ohyl7-ÎT, -butyl-ur ée fondant à 142-144°0 (cristallisation dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide) et

- la N-^F-(B-^ 2-^phênoxy-propoxy-benzamido^-êthyl)-benzène-sulfonyl7-N,-(4-mêthyl-cyclohexyl)-urêe (trans) fondant â 169-170°C (cristallisation dans du méthanol),

à partir du 4-(J3-^2-phênyl-mercapto-méthoxy-benzamido^> -éthyl)-benzêne-sulfonamide (point de fusion: 152-153°)î

-16-

- la ir-/T-(B-<2-phényl-mercapto-mêthoxy-benzamido>- -éthyl ) -benzêne-sulfony^-N1 -cyclohexyl-urée fondant à 136-138°C (cristallisation dans du méthanol),

à partir du 4-(B- ^.2-B-mêthoxy-êthoxy-5-mêthyl-benzamido> -5 éthyl)-benzêne-sulfonamide (point de fusion: 156-158°C):

- la N-/?-(B-^2-B-mêthoxy-éthoxy-5-mêthyl-benzamido> -éthyl-benzêne-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée fondant à 161-163°C (cristallisation dans du mêthanol) et

- la N-/4-(B-4.2-B-mêthoxy-êthoxy-5-mêthyl-benzamido>»-éthyl)-<>, ^-crans)

10 A->benzêne-sulfonyl7-N,*-(4-méthyl-cyclohexyl)-Urêewfondant à

157-158°C (cristallisation dans du mêthanol),

â partir du 4-(B- ( 2-B-mêth0xy-êth0xy-5-chl0r0-benzamid0/>-benzêne-sulfonamide (point de fusion: 161-162°C) :

- la N-/Î-(B—(. 2-B-mêthoxy-êthoxy-5-chloro-benzamidq> -êthyl)-15 benzêne-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urêe fondant à 151-153°C

(cristallisation dans du méthanol) et

- la N-^J-(fî-^ 2-B-mêthoxy-êthoxy-5-chloro-benzamido^-éthyl)-benzêne-sulfonyl7-N,-(4-mêthylcyclohexyl)-urêe (trans) fondant à 145-147°C (cristallisation dans du méthanol),

20 â partir du 4-(B-^2-B-méthoxy-êthoxy-5-mêthoxy-benzamido>-

êthyl)-benzêne-sulfonamide (point de fusion 177-178°C)

- la N-/4-(B-^ 2-B-mé thoxy-ê thoxy-5 -mê thoxy-b enz ami d o -éthyl)-benzêne-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée fondant â 140-142°C (cristallisation dans du méthanol) et

25 - la N-/Î-(B-^ 2-B-mêthoxy-éthoxy-5-mêthoxy-benzamido> -éthyl)-benzêne-sulfonyl7-N,-(4-mêthyl-cyclohexyl)-urêe (trans) fondant â 163-165°C (cristallisée dans du méthanol),

de manière analogue on obtient à partir du 4-(2-mêthoxy-méthoxy-benzamido-mêthyl)-benzêne-sulfonamide (point de fusion: 30 176-178°0)

- la N-/4-(2-méthoxy-mêthoxy-benzamidométhyl)-benzêne-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée fondant â 191-193°C,

à partir du 4-(B-^2-mêthoxy-mêthoxy-benzamido/' -éthyl)-

-17-

benzêne-sulfonamide (point de fusion: 169-170°C)

- la IT-^î-(3- < 2-mêthoxy-mêthoxy-benzamido-> éthyl)-benzène-suifony^-N'-cyclohexyl-urée fondant à 151-153°C (cristallisation dans du méthanol),

5 â partir du 4-(B—<C4-fi-éthoxy-éthoxy-benzamido^> -éthyl)-

benzêne-sulfonamide (point de fusion: 200-202°C):

- la N-^J-(B- ^ 4-B-éthoxy-êthoxy-benzamido^> -éthyl )-benzêne-sulf ony 17—N '—(4—mêthyl—cyclohexyl)—urée (trans) fondant â 182-184°0 (cristallisation dans du méthanol),

10 â partir du 4-(fî-^ 2-JB-êthoxy-êthoxy-5-méthyl- benzamido> -

éthyl)-benzêne-sulfonamide (point de fusion: 132-134°C):

- la N-/?-(fl-£2-13-éthoxy-êthoxy-5-méthyl-benzamido^-éthyl)-benzêne-sulfony^-N1-cyclohexyl-urée fondant â 121-123°C (cristallisation dans du méthanol) et

15 - la N-^f-(fî-^ 2-j8-êthoxy-éthoxy-5-mêthyl-benzamido^ -éthyl)-benzène-sulfonyl7-N-(4-mêthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant â 118-119°C (cristallisation dans du méthanol),

à partir du 4-(B-^ 2 -mé thoxy-mé thoxy-5 -mê thyl -b enz ami d o)" -êthyl-benzêne-sulfonamide (point de fusion: 225-228°C) : 20 - la N-^T-(J3-^2-méthoxy-mêthoxy-5-mêthyl-benzamido^> -éthyl)-benzêne-sulf ony^-N'-cyclohexyl-urée fondant à 224-226°C (oristallisation dans un mélange de méthanol et de dimethyl-formamide) et

- la N-/î-(fî-^2-méthoxy-mêthoxy-5-mêthyl-'benzamido)> -éthyl)-

25 benzêne-sulfonyl7'-N,-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant â 199-201°C (cristallisation dans un mélange de mêthanol et de diméthyl-formamide),

à partir du 4-(J3-^2-i3-méthoxy-êthoxy-5-fluoro-benzamidoV-éthyl)-benzêne-sulfonamide (point de fusion: 154—155°C)s 30 - la N-^4-(fi-<£-fî-mêthoxy-êthoxy-5-fluoro-benzamidov>-êthyl)-benzêne-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée fondant à 132-134°C (cristallisation dans du mêthanol),

18-

10

15

20

25

- la N-^f-ÉB^ 2-B-méthoxy-êthoxy-5-fluoro-benzamido>—éthylj-benzêne-sulf onyl7-N»-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans)

fondant â 161-163°C (cristallisation dans du méthanol) et

- la N-^T-(fî-^2-fî-méthoxy-éthoxy-5-fluoro-benzamido^ -éthyl)-benzêne-sulfonyl7-N;' -( 4-éthyl-cyclohexyl ) -urée ( trans )

fondant à 156-158°C (oristallisation dans du mêthanol).

EXEMPLE 3:

N-/T-(B-<f 2-fi-méthoxy-éthoxy-benzamido> -éthyl)-benzêne-sulf ony17-N'-cyclohexyl-urée.

On prépare une suspension à partir de 8.7 grammes de N-/ï-(B-<(2-B-méthoxy-êthoxy-benzamidQ^ -éthyl)-benzêne-sulf ony17-carbamate de méthyle (point de fusion: 123-125°C) dans 90 millilitres de xylêne et, à 80°C, on ajoute 2 grammes de cyclohexylamine. On chauffe la suspension à 140-150° C e.t on chasse par distillation le méthanol formé au cours de la réaction. Au bout d'environ 30 minutes on laisse refroidir, on essore à la trompe le produit réactionnel et on le lave avec du mêthanol et de l'êther. La N-^î-(B-^2-B-mêthoxy-êthoxy-benzamido^ -éthyl)-benzêne-sulfonylJ-N•-cyclohexyl-urée brute fond à 160-162°C après avoir été recristallisêe dans du méthanol.

De manière analogue on obtient:

- la N-^J-(B-< 2-B-méthoxy-éthoxy-benzamido^ -éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 153-155°C (cristallisation dans du méthanol).

EXEMPLE.4

N-/T-(B—Ç 2-méthoxy-éthoxy-benzamido> -éthyl)-benzêne-sulfonyl-N'-cyclohexyl-urée.

à' 13 grammes de N-</4-(l3-<£-méth0xy-éth0xy-benzamid0y> -éthyl)-benzêne-sulfonyl7-urée (préparée par réaction du

sulfonamide correspondant avec du cyanure de potassium et fondant à 84-°Q ) on ajoute successivement 350 millilitres de toluène, 2.15 grammes d'acide acétique glacial et 3.7 grammes de cyclo-hexylamine. On agite pendant 3 heures â 120°C. Après concentration sous pression réduite le résidu est traité par de l'ammoniaque à 1#, précipité et cristallisé dans du méthanol. Point de fusion: 160-162°C. ^

Claims

-20-

Résumé

la présente invention comprend notammentî

1) A titre de produits industriels nouveaux, les benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule

00 - N - Y - phénylêne - SOgKH - CO - HH - H1

ji

0-(CH2)nU-Z dans laquelle

R désigne un atome d'hydrogène, un reste alkyle inférieur ou un reste phényl-alkyle inférieur,

R.j représente

(a) un groupe alkyle, alcényle ou mercapto-alkyle contenant de 2 â 8 atomes de carbone,

(b) un groupe ^lcoxy-alkyle, alkylthio-alkyle ou alkyl-sulfinyl-alkyle contenant de 4 â 8 atomes de carbone dont au moins deux appartiennent à la partie alkylêne,

(c) un reste phényl-alkyle inférieur ou un reste phényl-cyclopropyle,

(d) un reste cyclohexyl-alkyle inférieur, cyclo-heptyl-méthyle, cycloheptyl-éthyle ou cyclooctyl-méthyle,

(e) un reste endoalkylène-cyclohexyle, endoalkylêne-cyclohexényle, endoalkylène-cyclohexyl-méthyle ou endoalkylène-cyclohexényl-méthyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone dans la partie endoalkylêne,

(f) un reste alkyl-cyclohexyle inférieur ou alcoxy-cyclohexyle inférieur,

(g) un reste cycloalkyle contenant de 5 à 8 atomes de carbone,

-21-

(h) le reste cyclohexényle ou cyclohexényl-méthyle,

(i) un hétérocycle contenant 4 ou 5 atomes de carbone et un atome d'oxygène ou de soufre ainsi que jusqu'à deux doubles liaisons éthyléniques ou

5 (j) un hétérocycle lié à l'atome d'azote par un reste méthylène et contenant 4 ou 5 atomes de carbone et un atome d'oxygène ou de soufre ainsi que jusqu'à deux doubles liaisons éthyléniques,

X désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle 10 inférieur, un groupe alkoxy inférieur, -CP^ ou -NOg,

Y désigne une chaîne d'hydrocarbure contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

n désigne le nombre 1, 2 ou 3»

15 U désigne un atome d'oxygène ou de soufre, et

Z désigne un reste d'hydrocarbure aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou non, contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe benzyle, le radical -O-tCHgJjj-U-Z occupant de préférence la position 2 et X la position 4 ou 5 ,

20 ainsi que les sels que forment ces benzêne-sulfonyl-urées.

2) Un procédé de préparation des benzêne-sulfonyl-urées spécifiées sous 1), procédé qui consiste à mettre en oeuvre les méthodes généralement appliquées pour la synthèse des benzène-suifonyl-urées.

25 3) Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 2), pré

sentant les particularités suivantes prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles:

a) On fait réagir des aminés portant le substituant R.j ou leurs sels avec des isocyanates de benzêne-sulfonyles, des 30 esters d'acides benzêne-sulfon^-carbamiques, des esters d'aciâss benzêne-sulfonyl-thiocarbamiques, des halogénures d'acides

-22

benzêne-sulfonyl-carbamiques ou des benzêne-sulfonyl-urées portant le substituant

GO - N - Y -

Ô-(CH2)nUZ

b) On fait réagir des benzêne-sulfonamides répondant à la formule

CO - N - Y - phénylêne - S02 - NH2

11

10 0-(CH2)nUZ

le cas échéant sous forme de leurs sels, avec des isocyanates, des esters d'acides carbamiques, des esters d'acides thio-carbamiques, des halogénures d'acides carbamiques ou des urées portant le substituant .

15 c) On fait réagir des halogénures de benzêne-sulfonyles substitués de manière correspondante avec des urées, des éthers d'iso-urées, des éthers d'iso-thio-urées ou des acides parabaniques portant le substituant R1, et on hydrolyse les éthers de benzène_sulfonyl-iso-urées, de benzêne-sulfonyl-

20 isothio-urées ou les acides benzêne-sulfonyl-parabaniques,

obtenus selon la méthode décrite ou selon n'importe quel autre mode;

d) Dans des benzêne-sulfonyl-thio-urées portant les substituants correspondants on remplace de manière connue

25 l'atome de soufre par un atome d'oxygène.

e) On oxyde des benzêne-sulfinyl-urées ou des benzêne-sulf ényl-urée s correspondantes.

f) Dans des benzêne-sulfonyl-urées répondant à la formule - Y - phénylêne - S02•- NH - CO - NH - R^

on introduit par acylation le reste

X

■CO -

0-(CH2)n-ttZ

le cas échéant par étapes.

g) On traite les composés obtenus sous a) à f) par des agents alcalins pour les convertir en sels.

h) On prépare des benzène-sulfonyl-urées contenant le groupe -O-CCHg^U-Z en position 2 et le reste X en position 4 ou 5 par rapport au groupe carboxylamide.

ORIGINAL

en Jà pages contenant Renvois

— mot ajouté mot rayé nui

José CURAU

Conseil en Propriété Industrielle

2S, B»ul. Princes» Charlotte. 28 MONTE-CARLO

Par procuration