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Publication number: BE561358A
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   Les tétracyclines, par exemple la tétracycline, l'hydro-   xytétracycline   ou la chlorotétracycline sont,dans une gamme   éten   due de pH, difficilement solubles dans l'eau. Jusqu'à présent,on a utilisé des sels de tétracyclines pour la préparation de solu- tions aqueuses à des fins pharmaceutiques. Cependant, leur uti- lisation, par exemple pour l'injection intramusculaire, est difficile parce que ces sels sont seulement stables à des valeurs de pH   extrêmes,   La mauvaise tolérabilité locale qui se présente 

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 parfois provient surtout de la précipitation des tétracyclines de leurs solutions dans le liquide des tissus tamponné.

   On a essayé de surmonter cette difficulté, par exemple pour   l'injec-   tion intramusculaire, par addition d'anesthésiques locaux (bre- vets belges n  539. 644 en date du 7 juillet 1955 et n  539.034 en date du 16 juin 1955). Afin de stabiliser la solution, on ajoute aussi des acides organiques, par exemple l'acide   ascor-   bique, l'acide citrique et, en outre, le chlorure de magnésium. 



  Mais le bas pH des'solutions de tétracycline (comparer le bre- vet belge n    533.199   du 10 novembre   1954)rend   encore difficile une large utilisation de ces antibiotiques très efficaces. 



   Or, la demanderesse a trouvé que   l'on   pouvait faire réa- gir les tétracyclines, par exemple la tétracycline,   i'hydroxyté-   tracycline et la chlorotétracyline ainsi que leurs isomères (par exemple   l'épi-tétracycline)   et leurs composés anhydres,avec la formaldéhyde et des amines appropriées, dans le s.ens d'une amino- méthylation (réaction de Mannich) (comparer "Organic Reactions", 1942,1, pages 303-341;   "Angewandte   Chemie", 1956, tome 68, pa-- ges 265 et seq.). 



   Ces nouveaux produits sont, dans une gamme étendue de pH, très solubles dans l'eau sous forme de bases libres et de sels, et ils possèdent l'entière activité biologique des subs- tances de départ. Ils constituent donc un enrichissement pré- cieux de la gamme des   médicaments.   Grâce à leur excellente solu- bilité dans lieau, ils sont appropriés à la production de prépa- rations   administrables   par voie buccale, intramusculaire et in- traveineuse, dont le pH peut être amené à une valeur neutre. Ces composés   permettent     d'éviter   complètementla précipitation de la base de tétracycline libre et peu soluble dans l'eau observée dans des préparations connues de tétracyline.

   La compatibilité et la   résorption   s'améliorent ainsi considérablement et cela con- 

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 duit très rapidement à des valeurs de taux sanguin élevées. 



   Lorsqu'on prépare ces composés nouveaux à partir de té- tracyclines, de leurs dérivés et de leurs produits de   modifica-   tion, on peut utiliser les antibiotiques sous forme de leurs composés libres ainsi que sous forme de leurs sels avec des aci- des   minérau:;:   ou organiques ou avec des bases minérales ou orga- niques. 



   On peut utiliser la formaldéhyde nécessaire à l'amino- méthylation sous forme de solution aqueuse (solution de formalin ou dissoute dans des solvants organiques hydratés ou anhydres ainsi que sous forme gazeuse, ou solide (polymère). Conviennent aussi des substances engendrant la formaldéhyde dans les condi- tions de l'amino-méthylation, par exemple l'éther chlorométhyli- que. 



   Comme aminés, entrent en ligne de compte pour les réac- tions : l'ammoniac, des amines aliphatiques et hétérocycliques primaires et secondaires, par exemple la méthylamine,   l'éthyla-   mine, la n-butylamine, la   cyclo-hexylamine,la   stéarylamine, la diméthylamine, la   diéthylamine,   la di-n-butylamine, la di-iso- butylamine, la   di-iso-hexylamine, 'la   N-métyl-stéarylamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la   diéthylamino-éthylamine,   la di-(diéthylamino-éthyl)-amine, la pipéridine, la pyrrolidine, la   morpholine,   la pipérazine et la d-méthyl-pipérazine. Il s'a- git toujours d'amines qui se   prêtent   à   l'aminométhylation.   



   On peut utiliser ces amines sous forme de bases libres ainsi que de sels d'acides minéraux et organiques. On obtient ainsi les sels correspondants des tétracyclines aminométhylées. 



   On obtient ces sels également en faisant réagir les sels acides des tétracyclines avec des amines libres et la j'or- maldéhyde, ou bien en ajoutant des acides avant, pendant ou après la réaction des tétracyclines libres avec des bases labres et la formaldéhyde. 

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   On obtient les tétracyclines aminométhylées libres par réaction de tétracyclines libres avec des bases libres et la formaldéhyde. 



   On peut envisager comme acides, pour la préparation des sels aminométhylés des tétracyclines, les types les plus diffé- rents, par exemple l'acide carbonique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide palmitique, l'acide oléique, l'acide lactique, l'acide tartrique,   l'acide.citrique,   l'acide gluconique, l'acide   ascor-   bique mais aussi l'acide pantothénique ou des pénicillines. 



   On peut enfin préparer les produits de l'invention par réaction des composantes des tétracyclines avec des composés ami- nométhylés permettant une trans-aminométhylation. On entend par- ticulièrement par là des composés aminométhylés d'hydracides halogénés d'eau, d'alcools, de l'ion bisulfite, de phtalimide, de succinimide, de pipéridine, de pyrrolidine, de morpholine, d'esters alcoylmaloniques et d'esters acylamino-maloniques. Pour constituer la partie aminée de ces composés aminométhylés, on peut utiliser les amines mentionnées ci-avant. 



   Comme solvants on utilise, pour   l'aminométhylation   des tétracyclines, l'eau ou des solvants hydratés ou anhydres avec succès. On utilise des alcools inférieurs, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofurane, le dioxane, la pyridine, l'acide acétique glacial, la diméthylformamide, le chlorure de méthylène, le chlo- roforme et le benzène. 



   On peut effectuer les réactions à des températures com- prises entre -15  et +80 , convenablement entre 0  et +20 . 



   On recueille les produits de l'invention avec un rende- ment de 90% de ce qu'indique la théorie. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention , sans aucunement la limiter. 

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    EXEMPLE   1 
 EMI5.1 
 Acétate de pipéridinoséthyltétracycline 
On dissout   44,3   grammes de tétracycline (base) (0,1 molé- cule) dans 1000 cm3 de   tétrahydrofurane.   A cette solution on ajoute à +   15 ,   en agitant,  14,5    grammes   d'acétate de pipéridi- ne (0,1 molécule .) et 13,8 cm3 d'une solution de formaline à 36,7% (0,125 molécule). Après quelques secondes,un précipité se sépare. On agite encore pendant 2 heures jusqu'à ce que la réac- tion soit complète.- On essore à la trompe le précipité jaune clair et on le lave avec du tétrahydrofurane. Finalement,on dé- barrasse à 40 , dans le vide, l'acétate de   pipéridino-méthyl-té-   tracycline du solvant retenu. 



   On recueille 55,0 grammes (91,5% de ce qu'indique la théorie). On obtient des cristaux jaune clair de point de fusion 
 EMI5.2 
 11,,3-11,,5  (avec décomposition). 



  Composition : 
 EMI5.3 
 C3GH3gOlGi3 (Poids moléculaire 601,3) Valeurs calculées : 
C =   59,87%,   H=   6,53%,   0 = 26,61%, N = 6,98% Valeurs trouvées : 
 EMI5.4 
 0 = 60,12%, H= 6,29%, o m 26e58'o$ N = 722 EXEMPLE 2 
Chlorhydrate de   morpholino-méthyl-tétracycline.   a) On mélange en agitant, à la température ambiante, une solution de   il,8,0   grammes de chlorhydrate de   tétacycline   (0,1 molécule) dans 1000 cm3 de méthanol avec 11,0 cm3 d'une solution à   36,7%   de formaline (0,1 molécule) et 8,7 grammes de morpholine (0,1 molécule). Après agitation pendant 2 heures, la réaction est terminée.

   Un sépare le précipité jaune clair de chlorhydrate de   morpholino-méthyl-tétracycline,   on le lave avec du méthanol et on le sèche dans le vide, à 40 . 

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 EMI6.1 
 



  On recueille 53,IF grades (92,3 de .ce qu'indique la théorie). On obtient des cristaux jaune clair qui se décompo- sent au-dessus de 107 . 



  Composition : 
 EMI6.2 
 c'H3'Or3Cl (poids moléculaj-re 579,7). 



  Valeurs calculées : c..: '" 55,ë9'j" ci = 5,'i'%o, U - 2%,à!,jo, N = '/ ,25, c..:l' b,12., Valeurs trouvées : C = 55,73:o H - ,.:",7 0 = 24,91:%, ld - 7 20C Cl = 6,3$%. b) On ajoute goutte à goutte, à +15  et en agitant, 8,0 grammes d'éther chloro-méthylique (0,1 molécule) à une solution 
 EMI6.3 
 de 8,7 grammes de morpholine ( C,1 module) et 44,3 gratjmes de tétracycline (base) (0,1 molécule). Un agite pendant 2 heures, puis on sépare le précipité jaune clair de chlorhydrate de mor-   pholino-méthyl-tétracycline,   on le lave avec un peu de tétra- hydrofurane froid et d'éther et on le sèche à 40  dans le vide. 



  En concentrant la solution mère, on peut isoler une nouvelle quantité du produit de reaction. 



   On recueille 51,0   grades   (88% de ce qu'indique la théo- rie). c) Un dissout en agitant, dans 75 cm3 dé méthanol, 2,0 grammes de   N-morpholino-méthyl-succinimide     (0,01   molécule) avec. 



    4,8   grammes de chlorhydrate de tétracycline   (0,01   molécule). 



  Après un repos d'une heure à 20 , le.contenu du ballon s'est solidité. Un agite alors bien avec 35U cm3 d'éther sec. On sépa- re le précipité jaune clair de chlorhydrate de morpholino- 
 EMI6.4 
 méthyl-tétrdcycline et on le lave avec une grande quantité d'éther, afin de le priver compîèterrient de la succinimide rete- nue. On seche le produit de réaction dans le vide, à 40 . 



   Un en recueille 5,3 grammes (91% de ce qu'indique la théorie), 
 EMI6.5 
 d) A une solution de 4,4 grammes ae tétracycline base (O,<')l'WOOlécule) dans 25 cm3 de diméthyli'ormamide, on ajoute 

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 goutte à goutte,à 5 et en agitant,une solution de 1,35 gram- 
 EMI7.1 
 mes de h-chlorométhyl-morpholine dans 20 cm3 de diméthylformami- de. Après un repos   de 2   heures, le mélange de réaction se solidi- fie. On l'agite bien avec 400 cm3 d'éther sec. On sépare le pré- cipité jaune clair et on le lave à l'éther. On sèche le chlorhy- 
 EMI7.2 
 drate de morpholino-méthyl-tétracycline à 40  dans le vide. 



   On recueille 5,0 grammes (86% de ce qu'indique la   théorie)..   



   Les préparations obtenues selon les procédés b), c) et d) sont identiques et correspondent par leurs propriétés au chlo- rhydrate de   morpholino-méthyl-tétracycline   obtenu selon l'exem- ple 2a. 



  EXEMPLE 3 
 EMI7.3 
 Formiate de pyrrolîdino-méthyl-hydroxytétracycline, 
On mélange   7,1     grammes   de pyrrolidine   (0,1   molécule) dans 50 cm3 de méthanol avec 13,8 cm3 d'une solution de formali- ne à   36,7%     (0,125   molécule). 



   On laisse reposer la solution pendant 15 minutes et on l'ajoute, à la température ambiante, à une solution de 45,9 grammes d'hydroxytétracycline base (0,1 molécule) et 4,6 grammes d'acide formique (0,1 molécule) dans 5 litres de méthanol . Puis on laisse reposer le mélange de rection pendant 8 heures en ar- moire frigorifique. Après concentration de la solution dans le vide, on sépare le précipité légèrement jaune de formate de   pyrrolidino-méthyl-hydroxytétracycline,   on le lave avec un peu on de méthanol et/le sèche dans le vide à 40 . 
 EMI7.4 
 



  Par concentxation de la solution mère, on isole une nou- velle quantité du formiate. 



   Un recueille   57,0   grammes (96,9% de ce qu'indique la théorie). Les cristaux obtenus se décomposent au-dessus de 155 . 

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  Composition : 
 EMI8.1 
 c2Ùx35ollx3 (poids moléculaire 589,3). 



  Valeurs calculées : C = 5' 9 U'i..' jô, H = 5,96o, 0 29,à7µ1, N = 7 9 -3i Valeurs trouvées : C 57,29%, H 5,675;, 0 = 29,905, N = 7,32%. 



  EXEMPLE Di-acétate de TV-mëthylp3pérazino-méthyl-ch.orotétracy- cline. 



   On dissout dans 2 litres de méthanol, à la température ambiante, 47,8 grammes de chlorotétracycline (0,1 molécule),. 



  13,8 cm3 d'une solution de formaline à   36,7%   (0,125 molécule) et 22,0 grammes de diacétate de   N-méthylpipérazine   (0,1 molécule), Après un repos du mélange pendant 8 heures en chambre froide, on le concentre dans le vide jusqu'à ce que la diacétate de N- méthylpipérazino-méthyl-chlorotétracycline précipite. On isole le précipité jaune clair, on le lave avec du méthanol et on le sèche dans le vide à 40 . 



   Par   concentration   de la solution mère,on obtient une nou- velle quantité du produit. 



   On recueille   61F,5  grammes   (90,8%   de ce qu'indique la théorie). 



   La substance change de couleur par chauffage au-dessus de 120  et se décompose au-dessus de 160 . 



  Composition : 
 EMI8.2 
 o 32 H 43 0 12 IJ 4 CI (poids moléculaire 710,8). 



  Valeurs calculées : C = 54,02%, H 6,09, 0 = 27,Ol, 1 ¯ 7,88, Cl = 5,oo%i Valeurs trouvées : C = 54,35%, H = 5 , $Ho, 0 = bzz, N = 8,03-, Cl = 4,79 

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 EMI9.1 
 EXE1.41F'TE 5 Acétate de pipéridinoyméthyl-anhydrotétracycline. 



  On prépare un mélange de 40 cm3 de tétrahydrofurane, 13,8 c3 d'une solution de formaline à 36,7 (0,125 molécule) et 8,5 grammes de pjpéd.d:1ne (0,1 molécule) et on le laisse re- poser pendant 15 minutes. Puis on ajoute ce mélange à une solu- tion de 42,5 grarnmes d'anhydrotétracycline (0,1 molécule) et   6,0 cm3   d'acide acétique glacial (0,1 molécule) dans 500 cm3 de tétrahydrofurane. Après un repos de 2 heures'au réfrigéra- teur, on sépare le précipité cristallin jaune d'acétate de pi- ' 
 EMI9.2 
 pêrïdino-rW thyl-anh3rdrotétracyc.ine, on le lave avec: du tétra- hydrofurane et on le sèche à 40  dans le vide. 



   On recueille 52,7   gravîmes     (90,5%   de ce qu'indique la théorie). La substance se décompose lentement par chauffage au- dessus de 120 . 



  Composition : 
 EMI9.3 
 C30H3709N3 (Poids moléculaire 583,3). 



  Valeurs calculées : C = 61,72%, li = 6,30%, 0 = 2LI,,69/, N = 7,20% Valeurs trouvées 0 = 61,9j%, H - 599%, 0 =. aif,8y%1, N = 7,33 5. i,' 5 Acétate   d'éthanolamino-méthyl-tétracycline.   



  A un mélange de   400   cm3 de méthanol, 6,1 grammesd'étha- 
 EMI9.4 
 nol-amine (0.1 molécule), gaz ±M3 Q(acide agétique glapial jç,1 molécule) et li,3 cm3 d'une solution méthanolique de formaldéhyde (à   21,1%)   (0,1   molécule),on   ajoute à la température ambiante, en 
 EMI9.5 
 agitant, lah,3 grammes de tétracycline (base) (0,1 molécule). Après repos de 2 heures, la réaction est terminée; on introduit la solu- tion claire, concentrée dans le vide à la température ambiante, 
 EMI9.6 
 --dans GCt3 en, d'éther sec. On sépare le précipité jaune clair 

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 d'acétate d'éthanolamino-méthyl-tétracycline et on le lave avec ae l'éther sec. On peut sécher le produit de réaction dans le 
 EMI10.1 
 viae à 40 .

   On en recueille 51,8 grammes (89,91/, de ce qu'indique la théorie). La poudre jaune clair ae décompose au-dessus de 140  Composition : 
 EMI10.2 
 G27H35U11u3 (Poids moléculaire 577,3). 



  Valeurs calculées : C = 56,12jû, H = 6,11%, 0 = 30,49%, 111 = 7,28%.o Valeurs trouvées . 



  0 = 56, ol,, H = 6, 3.i 0 = 30,68%, N = 7,01%. 



  EXEMPLE 7 
Ascorbate de   diéthanolamino-méthyl-tétracycline.   



   Dans un mélange de 400 cm3 de méthanol, 10,5 grammes de 
 EMI10.3 
 diéthanolamine (0,1 molécule), 17,6,grammes d'acide ascorbique (0,1 molécule) et 11-4, J grammes de tétracycline (base) o,l mole-. cule), on introduit à + 10 , 3,0 grammes de formaldéhyde à l'état un gazeux. Après/repos de 1 heure, on concentre la solution de réac- tion dans le vide à la température ambiante et on l'introduit dans 2000 cm3 d'éther sec. Il se sépare un précipité jaune clair d'ascorbate de diéthanolamino-méthyl-tétracycline,que l'on isole - et lave à l'éther. On peut débarrasser le produit de réaction dans 
 EMI10.4 
 le vide, à 1,.0 , du solvant retenu. On recueille 6',2 grammes (92,5% de ce qu'indique la théorie). Les cristaux jaune clair se décomposent au-dessus de 98 . 



  Composition : C33H43O16N3 (Poids moléculaire   737,4).   
 EMI10.5 
 



  Valeurs calculées : C = 53,71;ô, H = 5,8&, 0 = 34,72%, N = 5,70% Valeurs trouvées . C = 51t, UU, H = 5, 91,ü, 0 = 34,56%, N = 5, $bo. 

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    EXEMPLE @   
Diacétate de   N-(diéthylamino-éthy-aminométhyl-tétra-.     cycline.   



   On mélange 400   ci 13   de méthanol, 11,6 grammes de   diéthyl-     aminoéthylamine   (0,1   molécule),  12,0 cm3 d'acide acétique gla- cial (0,2 molécule) et 14,3 cm3 d'une solution méthanolique de formaldéhyde (à   21,1%)   (0,1 molécule). Puis on mélange la solu-   .lion,   en agitant, à la température ambiante et en 1 heure 1/2, avec 44,3 grammes de tétracycline (base) (0,1 molécule). On agite encore la solution claire pendant une demi-heure et on la concentre à 20  dans le vide. Par précipitation à   l'aide   d'éther (2000 cm3) on obtient le di-acétate de   N-(diéthylamino-éthyl-   m aminoéthyl)-tétracycline sous forme d'une poudre microcristal- line jaune.

   On le lave à l'éther et on le sèche à 40  dans le vide. On en recueille 61,2 grammes (88,4% de ce qu'indique la a théorie). Le produit de rection se décompose au-dessus de 120  Composition : C33H48O12N4 (Poids moléculaire 692,4). 



  Valeurs calculées : C =   57,19%,   H   6,99%,   0 =   27,73%,   N = 8,0% Valeurs trouvées : c = 57,34%, H   =   7,20%   0 =   27,76%,N= 8,34%   EXEMPLE 9   
Sel de pénicilline G de pipéridino-méthyltétracycline. a)   Pipéridino-méthyl-tétracycline.   



   On dissout à la température ambiante, dans 300 cm3 de méthanol, 13,0 graumies de N-méfthoxyméthyl-pipéridine (0,1 molécu- le) et 44,3 grammes de tétracycline (base) (0,1 molécule). Après un repos de 2 heures, on concentre la solution claire dans le vide sous une atmosphère d'azote et on l'ajoute à 1000 cm3 d'éther sec. On isole le précipité jaune clair de pipéri- dino-méthyl-tétrancycline, on le lave à l'éther et on le sèche à 40  dans le vide. On en recueille 4,93   grammes   (91,2% de ce qu'in- dique la théorie). Le produit de réaction se dissout très bien 

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 dans l'eau, le méthanol, le   tétrahydrofurane,   le chloroforme, l'acide acétique glacial et la pyridine. Il se décompose au- dessus de 155 . 



    Composition   C28H35O8N3 (Poids moléculaire   541,3).   



  Valeurs calculées : c   =   62,08%, H =   6,53%,   C =   23,65%,   N = 7,76% Valeurs trouvées : 
C =   61,99%,   H =   6,40%,   0 = 23,53%, N =   7,95%.   b) Sel de pénicilline G de piéridino-méthyl-tétracycline 
On dissout   5,4   grammes de   pipéridino-méthyl-tétracy-   cline (0,01 molécule) dans 75 cm3 d'eau. A cette solution,on ajoute, à 5 , une solution dans l'éther de 3,3 grammes de péni- cilline G (0,01 molécule) et on agite énergiquement. On sépare la phase aqueuse et on la soumet à la lyophilisation. On obtient le sel jaune clair de pénicilline G de pipéridino-méthyl-tétracy cline. On en recueille 8,5 grammes   (96,8%   de ce qu'indique la théorie). 



   Il se décompose au-dessus de 139 . 



  Composition : C44H53O12N5S (Poids moléculaire   875,5).   



  Valeurs calculées : c =   60,30%,   H =   6,10%,   0 = 21,93%, N = 8,00%, S = 3,67% Valeurs trouvées : 
C =   60,09%,   H = 6,12%, 0 =   22,03%,   N 8,22%, S = 3,96%   EXEMPLE   10 
Pantothénate de pyrrolidino-méthyl-tétracycline. a) Pyrrolidino-méthyl-tétracycline. 



   On dissout dans 350 cm3 d'eau 710 milligrammes de   pyrro-   lidine et 1,4 cm3 d'une solution de formaline à 36,7% (0,01 molé. cule). A cette solution,on ajoute, à 15 , en   agitant,5,0   grammes de trihydrate de tétracycline (base) (0,01   molécule),puis   on laisse reposer la solution aussitôt limpide pendant 30 minutes sous une atmosphère d'azote. On obtient la pyrrolidino-méthyl- 

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 EMI13.1 
 tétracycline par lyophil1tion9 La substance jaune clair se dé- compose au-dessus de 156 .On recueille5 grammes de produit   (95@   % de ce qu'indique la   théorie).   



  Composition : ' 
 EMI13.2 
 c27H3308N3(POids moléculaire 527,3). 



  Valeurs calculées : 
 EMI13.3 
 cl 61,45%e H - 6,31%, 0 - 24,27%, N = 7,97% Valeurs trouvées : u = 61,71%,. X m 6,09%, 0 " 24,23%, u - o9le b) Pantothénate de pyrrolidino-méthyl-tétracycline. 



  On dissout dans 30 cm3 d'eau, 5,3 grammes de pyrro- 
 EMI13.4 
 .idino-mëthyl<wtétracycline (0,01 molécule) et on mélange la solution avec 43,8 cm3 d'une solution aqueuse d'acide pantothé- nique à   5%   (0,01 molécule) (préparée avec une solution de pan- tothénate de sodium et un échangeur de cations). On obtient le pantothénate jaune clair de   pyrrolidino-méthyl-tétracycline   par lyophilisation. Il se décompose au-dessus de 122 . On en recueille 7,3 grammes   (97,3%   de ce qu'indique la théorie). 



    Composition :    c36h50o13n4 (Poids moléculaire   746,4).   



  Valeurs calculées : 
 EMI13.5 
 c - 57,$$;g, 6,75%, 0 - 27t86%2 N - 7,51% Valeurs trouvées G m 57,94%, H... 6,51%, 0 - 27,77%, N - 7,70$, EXEi,1PLE il D.éthylamïno-méthgZtétracycline. 



   A 350 cm3 de méthanol on ajoute, à -10 , 10,8 grammes de diéthyl-hydroxyméthylamine (à 95%) (0,1 molécule) et 44,3 grammes de tétracycline (base) (0,1 molécule) et on agite le mélange de réaction pendant 1 heure. Puis on concentre la solution dans le vide et on   l'introduit   dans 1500 CM3 d'éther sec; la   diéthyla-     mino-méthyl-tétracycline   jaune clair se sépare. On isole le pré- cipité, on le lave à l'éther et on le sèche à 40  dans le vide. 

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 On en recueille   44,3   grammes   (83,7%   de ce qu'indique la théorie). 



   Le produit se décompose au-dessus de 158 . 



  Composition : C27H35O8N3 (Poids moléculaire   529,3)..   



  Valeur calculées : 
C=   61,22%,   H =   6,66%,   O =   24,18%,   N =   7,94%   Valeur trouvées : 
C =   61,42%,   H =   6,86%,   0 =   24,10%,   N =   8,21%.   



  EXEMPLE 12 
Dérivé pipéridino-méthylé de l'isomère U4 de la tétracy- 
 EMI14.1 
 c üne .( épêtracycline . , 
On dissout dans 200 cm3 de méthanol, à 15 , 5,3 grammes d'épi-tétracycline (isomère C4 de la tétracycline)   (0,01   molécu- le) sous forme de son sel de pipéridine. Puis on ajoute à la solution claire 1,5 cm3 d'une solution méthanolique de   formaldé-   hyde (à   21,1%)   (0,01 molécule). Après un repos d'une demi-heure, on concentre la solution dans le vide et on l'introduit dans 
 EMI14.2 
 500 cm3 d'éther anhydre; la pipéridino-méthyl-épi-tétracycline- jaune clair se sépare . On isole le précipité, on le   lave,à   l'é- ther et on le seche à 35  dans le vide. Dans ces conditions, il ne se produit pas d'isomérisation inverse.

   On en recueille 4,4 grammes (81,1% de ce qu'indique la théorie). Le produit de réac- tion se décompose au-dessus de   145 .   



    Composition :    C28H35O8N3 (Poids moléculaire   541,3).   



  Valeurs calculées : C =   62,08%,   H =   6,53%,   0 =   23,65%,   N = 7,76% Valeurs trouvées : C = 62,31%, H =   6,73%,     0 =     23,50%,   N =   7,72   EXEMPLE 13   Amino-méthyl-tétracycline.   



   On dissout à 25  4,6 gracies de tétracycline tsel d'amme nium) (0,01 molécule) dans 100 cm3 de méthanol. On mélange la so- lution claire avec 1,4 cm3 d'une solution méthanolique de   formais   déhyde (à 21.1%) (0,01 molécule). Après environ 30   minutes,de   

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 EMI15.1 
 xram;ino-méthy;lsoüét;""i:1cycli# jaune commence à se séparer.. Après, 3 heures,on isole le précipité et on le'lave à   l'éther.   En con centrant la solution mère dans le vide,,on obtinet une nouvelle' 
 EMI15.2 
 quantité d'aminométhyl...tétracy<:1i.ne. On sèche la, substance à la,  dans le vide.

   Elle se décompose lentement au-dessus de lu'bzz Contrairement à la plupart des composes aminoaométhylés substitut és, la base libre est moins soluble dans l'eau.. 'Cependant, elle forme aussi des sels avec des acides organiques,, qui sont très solubles dans   l'eau,   par exemple avec   1''acide   acétique. On re- cueille   4,0   grammes de produit   (85,0%   de ce qu'indique la   théorie );..    



  Composition : 
 EMI15.3 
 3H:27 08N> (.Poids moléculaire µ73>2).. 



  Valeurs calculées : a37 s = 5.75%, 0' = 27 ,Ol%J N = 13 ,.88b Valeurs trouvées : bzz 3,19%, H = 5,79%, 0. = 27,26%, N - $y6?a. 



  EXEMPLES Acétate de pipéridis&méthyl-hydroxytétraeyine. ' a) On dissout dans 30 em3 d'acide acétique glacial,, en agitant et à 15 , 1,8 gramme de N.N'-méthylène-dipipéridine (0101 molécule) et   4,6   grammes   dthydroxytétracycline   (base)   (0,01   mo-   lécule).   Après 2 heures,on introduit le mélange de réaction, en agitant, dans 300 cm3 d'éther. On essore à la trompe le précipi- 
 EMI15.4 
 té jaune clair d'acétate de pipéridino'-méthyl-'hydroxytêtracyline, on le lave à l'éther et on le sèche à 40  dans le vide. Dn en re- cueille 5,2 grammes   (81..% de   ce qu'indique la. théorie).

   La subs- tance se décompose au-dessus de 135 . b) On dissout à 35 , en agitant, dans 30 cm3 d'acide acétique glacial, 0,85 gramme de pipéridine   (0,01   molécule) et   4,6   grammes   d'hydroxytétracycline   (base)   (0,01   molécule).On mélange la solution avec 0,6 gramme de paraformaldéhyde (0,02 

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 molécule) et on agite pendant une demi-heure, puis on sépare la paraformaldéhyde non dissoute.On concentre le filtrat clair dans le vide sous une atmosphère d'azote et on l'agite   avec: 100   cm3 d'éther. On effectue le traitement ultérieur du précipité jaune clair d'acétate de   pipéridino-méthyl-hydroxytétracycline   comme décrit ci-avant. On en recueille 5,3 grammes (86% de ce qu'in- dique la théorie).

   Les produits obtenus selon a) et b) possèdent les mêmes propriétés. 



  Composition : C30H39O11N3 (poids moléculaire 617,3). 



  Valeurs calculées : 
C =   58,32%,   H =   6,37%,   0 =   28,51%,   N =   6,80%   Valeurs trouvées : 
 EMI16.1 
 U 0:: 58,60%, H '" 6,355Ó, ut 28,44%,   0:: ba79'%ô EXEMPLE 15   Pyrrolidino-méthyl-tétracycline   
On mélange 120 cm3 de chlorure de méthylène avec 7,5 cm3 de pyrrolidine et 6,5 cm3 d'une solution méthanolique de formal- déhyde (teneur en formaldéhyde != 48,5%). On élimine l'eau de ré- action ainsi formée à l'aide de sulfate de sodium (calciné). 



  Puis on introduit dans la solution séchée, en agitant et par portions, 33,6 grammes de tétracycline (anhydre) ou 36 grammes du produit d'addition tétracycline-méthanol. La suspension ainsi formée se transforme bientôt en une solution claire, jaune foncé qui se trouble après encore 10 à 2U minutes. Après peu de temps, la cristallisation de la pyrrolidino-méthyl-tétracycline formée est terminée et le contenu du ballon s'est solidifié. On outienbt des aiguilles fines   snùvent   en touffes. Un recueille (après sé- chage de la substance pendant 24 heures dans le vide à 60 ) 29,20 grammes (73% de ce qu'indique la théorie). Le pouvoir ro-
22  tatoire spécifique de la substance est D =   -183    (dans le méthanol). Elle fond à 162-165  (avec décomposition).

   La 

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 solubilité du produit dans   l'eau   est de 1250 mg/cm3 à 18  Composition : C27H33O8N3 (Poids moléculaire 527,3) Valeurs calculées ; 
C = 61,45%,   H -   6,31%, O = 24,27%, N = 7,97% Valeurs trouvées   u   =   61,71%,   H = 6,09%,   0 =   24,23%,   N =   8,16%.

Claims

RESUME L'invention comprend notamment: 1 Un procédé de préparation de nouveaux dérivés de té- tracyclines solubles dans l'eau, qui consiste à soumettre des tétracyclines et leurs isomères et composés anhydre à une aminométhylation (réaction de Mannich).

2 Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 1 , présentant les particularités suivantes, prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles : a) on utilisé,comme composantes de tétracycline les té- tracyclines libres; b) on utilise, comme composantes de tétracyclines, les sels de tétracycline d'acides minéraux et organiques ou de base) minérales et organiques ; c) on utilise la formaldéhyde pour l'aminométhylation; d) on effectue l'aminométhylation avec des substances engendrant de la formaldéhyde dans les conditions de la réac- tion; e) on utilise, comme composante d'aminé., de l'ammoniac; f) on utilise,comme composant d'amines}des amines ali- phatiques primaires et secondaires; g) on utilise, comme composantes d'amines,des amines hé- térocycliques;

h) on fait réagir la composante de tétracycline avec <Desc/Clms Page number 18> des composés aminométhylés permettant une trans-amino-méthyla- tion.

3 A titre de produits industriels nouveaux, les déri- vés de tétracycline solubles dans l'eau obtenus selon le procé dé spécifié sous 1 et 2 .