BE566475A - - Google Patents

Description

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     -La   présente invention a pour objet de nouveaux sels de tétracylines difficilement solubles dans l'eau avec des acides carboxyliques contenant des groupes hydroxyliques et/ou des grou pas aminés et leur préparation. 



   Les tétracyclines sont des bases faibles qui forment des sels cristallisés avec les acides forts. Les solutions aqueuses de ces sels ont une réaction fortement acide, due à l'hydrolyse. Le pH de ces solutions varie selon leur   oonoentra-   

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 tion. On a trouvé des pH jusqu'à 1,8. Si on laisse'reposer ces solutions, la base précipite   partiellement   à l'état solide par suite d'une hydrolyse importante. D'autre part, les tétracyclines ont aussi des propriétés faiblement acides qui leur permettent de former des sels, par exemple des sels de métaux alcalins ou al- calino-terreux. Les solutions ou suspensions de ces sels ont aussi tendance à se modifier par hydrolyse ou par oxydation. 



   Les sols detétracyclines avec des acides minéraux, par, ticulièrement le chlorhydrate de tétracycline, sont utilisés conjointement avec des additifs appropriés en injectione intra- musculaires ou intravei neuses. Cependant, ces sels sont peu appropriés pour l'administration directe en comprimés car l'ob- sorption d'humidité ainsi que l'acide fort libéré par   l'hydroly-   se réduisent considérablement leur stabilité. En outre, ces sels ont une saveur très acide et un   arrière-goQt   désagréable. Pour cette raison, on s'est forcé d'utiliser ces sels de la tétra- cycline sous forme de capsules gelatinées ou de dragées pour leur application par voie buccale.

   Dans le cas des sels de mé- taux   alcalino-terreux   peu solubles de tétracycline, il ne se sépare pas d'acide par hydrolyse de sorte que des suspensions de ces sels peuvent être   administrées/par   voie buccale. Mais ces suspensions, par exemple celles du sel calcique de tétracycline, prennent facilement une teinte violet foncé à l'air et à la lu- mière et l'on doit les stabiliser, par exemple avec du sulfite de sodium et les conserver à l'abri de   l'air.   Mais même le sel calcique de tétracycline a un arrière-goût très désagréable. 



   Or, la demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir de nouveaux composés stables de tétracyclines difficilement solu- bles dans l'eau en faisant réagir la tétracycline avec des acides   hydroxy-oarboxyliques   aromatiques pouvant contenir aussi plu- sieurs groupes hydroxyliques ou aminés. 



   Comme tétracyclines, conviennent la   7-ohloro-tétra-   

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   oycline,   la 5-hydroxy-tétracycline et particulièement la   tétra   cycline elle-même. 



   Comme composantes   d'acides) on   peut envisager des aci- des aromatiques organiques contenant un Qu plusieurs groupes hy- doxyliques, éventuellement en plus des groupes aminés comme, par exemple, l'acide salicylique, l'acide p-aminosalicylique,   l'aci-   de   2.5-di-hydroxy-benzolque,   l'acide 2-hydroxy-3-naphtoïque, l'acide   2-hydroxy-1-naphtolque,   l'acide 1-hydroxy-2-naphtoïque, Particulièrement appropriés sont les acides salicyliques, l'acide' p-aminosalicylique et l'acide 2.5-dihydroxy-benzoïque. 



   Le procédé de la présente invention peut être réalisé de la manière suivante : 
On peut utiliser les tétracyclines sous forme de com- posés libres. Dans ce cas ,on utilise les acides carboxyliques aromatiques portant des   substitu,ants   aussi/sous forme de compo- sés libres. D'autre part, on peut utiliser les tétracyolines sous forme de leurs sels, surtout sous forme de sels d'acides minéraux comme les hydracides halogénés, par exemple l'acide   chlo@   hydrique. Dans ce cas, les acides aromatiques portant .des subs- tituants sont utilisés aussi sous forme de leurs sels solubles, particulièrement sous forme de sels alcalins ou d'ammonium, par exemple de sels sodiques ou potassiques.

   On peut aussi utiliser d'autres sels à condition qu'ils soient suffisamment solubles que dans les solvants employés pour/la réaction xx puisse se faire. 



  Avec les composés libres, on utilise pour la dissolution des composantes des solvants organiques comme le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Si l'on réalise le procédé avec des sels des com-   posantes, on   utilise de l'eau comme solvant. On effectue la ré- action en dissolvant les deux composantes séparément dans les solvants et en mélangeant les deux solutions, de préférence en agitant, dans un ordre quelconque. Les produits de la réaction précipitent immédiatement si l'on utilise de l'eau. Avec des 

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 solvants organiques, les produits de réaction peuvent être ob- tenus par   évaporation   du solvant ou par précipitation avec un autre solvant, par exemple avec de l'eau, de l'éther ou un hy- drooarbure.

   En   gênerai,   on emploie des quantités équimoléculaires des deux composantes. Si la composante acide est ajoutée en   lger   excès, la quantité des produits de réaction précipités en est souvent augmentée. Le rendement peut aussi être accru par addition de sels neutres, par exemple de NaCl ou de KCl. 



   En général, on effectue la dissolution des composantes et leur réaction à la température ambiante. Une légère augmenta- tion de température pour accélérer la dissolution, par exemple jusqu'à 30 - 50 + ne nuit généralement pas à la réaction. Néan- moins, il est   préférable   d'opérer à des températures de 10 à 30 . Un refroidissement, par exemple à 0 - 10 , peut aussi être avantageux en diminuant la solubilité des produits finals. 



   Les produits de l'invention conviennent très bien pour des préparations galéniques de tétracycline et offrent des avantages surtout là où les tétracyclines: connues   jusqu'à   pré- sent n'ont pas, ou seulement difficilement, pu être utilisées. 



   La formation de sels stables et difficilement solubles dans l'eau à partir de bases faibles de tétracyclines et d'aci- des carboxyliques aromatiques relativement faibles et contenant des groupes hydroxyliques ou des groupes hydroxyliques et aminés est surprenante et ne pouvait être prévue. 



   Ces nouveaux sels sont facilement solubles dans le mé- thanol, l'acétone ou la formamide, mais peu solubles ou presque insolubles dans l'éther ou les hydrocarbures. Ils sont diffici- lement solubles dans l'eau. 100 cm3 d'eau, par exemple,   dissol-   vent, à la température ambiante, environ 0,1 gr de p-aminosali- cylate de tétracycline seulement. La solution aqueuse de ce sel a un pH de 3,3 et ne vire pas au violet foncé au repos à l'air et à la lumière, comme le sel calcique de tétracycline en sus- pension dans l'eau sans addition de sulfite. 

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   Les produits de l'invention, surtout le p-aminosali- oylate d'hydroxy-tétracycline, n'ont qu'une saveur légèrement acidulée et pratiquement aucun arrière-goût désagréable. xxxx Pour cette raison, ils sont très appropriés pour des préparations sèches, comprimés ou préparations analogues, qui peuvent être administrés par voie buccale. Ces préparations sont plus stables que celles eu chlorhydrate de tétracycline, car elles ne libèrent pas d'acide par hydrolyse, à l'humidité de l'air. 



   Les exemples suivants   illustrent,la   présente invention,. sans aucunement la limiter : EXEMPLE 1 
On dissout, à la température ambiante, 201,8 gr de chlorhydrate de tétracycline à 95,2%, correspondant à 192 gr de chlorhydrate de tétracycline à 100%, dans 1400 cm3 d'eau, et à cette solution,on ajoute, goutte à goutte et en agitant, en un quart d'heure une solution de 70 gr de p-aminosalicylate de so- dium dans 200 cm3 d'eau. On ajoute ensuite une solution de 4,3 gr de p-aminosalicylate de sodium dans 5 à 10 cm3 d'eau. Cet excès correspond à la quantité d'acide p-amino-salicylique solu- ble dans environ 160U cm3 d'eau. Après l'addition goutte à gout- te, le mélange réactionnel a un pH d'environ 2,8. 



   Le   p-aminosalicylate   de tétracycline se sépare de la solution sous forme de petits flocons qui se solidifient après addition de la dernière partie de p-amino-salicylate de sodium en formant de fins cristaux jaune clair. 



   On agite encore pendant'4 heures puis on essore le précipité à la trompe, on le lave 4 fois avec chaque fois 250 cm3 d'eau saturée d'acide p-aminosalicylique,pour éliminer tota- lement les ions   CI, et   on le sèche dans le vide. On en recueille 218 gr, soit   91,2%   de ce qu'indique la théorie. Point de fusion   = 149,5 .   On obtient une poudre jaune clair de fins cristaux      facilement soluble dans le méthanol,   l'acétone,   et la formamide. 

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  100 om3 d'eau dissolvent, à 22 - 24 , 0,1 gr du produit; celui- ci a une saveur aigrelette mais pratiquement pas d'arrière-goût désagréable. 



  EXEMPLE 2 
On dissout 4,45 gr de tétracycline à l'état de base dans 20 cm3 de méthenol et on ajoute à cotte solution   1,53   gr d'acide p-aminosalicylique. L'acide se dissout rapidement. On évapore dans le vide la plus grande partie du méthanol et on précipite le p-aminosalicylate de tétracycline de la solution par de l'eau. Il se forme des cristaux jaune clair et le rende- ment est presque quantitatif. Les propriétés du produit sont les mêmes qu'à l'exemple 1. 



  EXEMPLE 3 
On dibsout 9,93 gr de chlorhydrate d'hydroxy-tétracy- cline dans 50 cm3 d'eau et on ajoute à cette solution, en agi- tant, 3,5 gr do p-aminosalicylate de sodium dissous dans 20 cm3 d'eau. Il se forme un précipité floconneux et mou qui cristalli- se en peu de temps. Le pH du liquide est de 2,55. Au bout de 3 heures, on essore le précipité à la trompe, on le lave à l'eau saturée d'acide   p-aminosalicyliqus   pour enlever les ions C1 et on le sèche dans le vide. On en recueille   10,3   gr, soit 84% de ce qu'indique la théorie. 



   Le p-aminosalicylate d'hydroxy-tétracyoline est un peu moins soluble que le p-aminosalicylate de tétracycline dé- ment crit dans l'exemple 1. Il a une saveur très faible/ aigre et pra- tiquement aucun arrière- goût. 



  EXEMPLE 4 
On dissout, à la température ambiante, 3,52 gr du sel sodique de l'acide 2.5-dihydroxy-benzoïque dans 30 cm3 d'eau et on ajoute cette solution, goutte à goutte et   en'agitant,   à une solution de 9,6 gr de chlorhydrate de tétracycline dons 80 cm3 d'eau. Il se forme un précipité qui   commence   à   cristalliser   en 

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 peu de temps. On essore le précipité fin jaune clair à la trom- pe, on le lave à l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt d'ions Cl et on le sèche dans le vide. On en recueille 5,4 gr, soit 45,1% de ce qu'indique la théorie. 



   Si la réaction est effectuée avec une plus petite quantité d'eau, il ne se dissout pas au début la quantité totale du chlorhydrate de tétracycline mais le rendement est beaucoup plus élevé. Le rendement est souvent accru aussi par addition de NaCl ou KCl après la précipitation. 



   Le sel sodique de l'acide 2.5-hydroxy-benzoïque est difficilement soluble dans l'eau et fond à   165-168 .   Il est pratiquement sans saveur et sans arrière-goût. 



   EXEMPLE 
On ajoute, goutte à goutte et en agitant vigoureusement, une solution de 3,76 gr d'acide   2-hydroxy-3-naphtolque   dans 
30 cm3 d'eau et 20 cm3 de lessive de soude normale à une solu- tion de   10,08   gr de chlorhydrate de tétracycline à   96,2%   dans 
100 cm3 d'eau. Il se forme immédiatement un précipité fin et floconneux qui cristallise bientôt. Après environ 3 heures, on l'essore à la trompe, on le lave avec un peu d'eau et on le sèche dans le vide. On recueille 12,3 gr, soit 97,4% de ce qu'indique la théorie, d'une poudre jaune de point de fusion 
154 . L'examen montre qu'à 1 milligramme de cette substance correspondent 800 Ó de chlorhydrate de tétracycline   .La   valeur 
100 calculée est de 760   @   /mg.

   A 24 /cm3 d'eau dissolvent 0,110 gr de ce produit. 



   EXEMPLE 6 
On dissout 479 milligrammes de 7-chloro-tétracycline dans 2 cm3 d'eau et 2 cm3 d'acide chlorhydrique normal et on ajoute, goutte à goutte et en agitant, une solution de   175,1   milligrammes de p-aminosalicylate de sodium. Il se forme un précipité jaune floconneux qui donne de fins cristaux après un abandon au repos en glacière. On recueille 410 milligrammes, soit   64,8%   de ce qu'indique la théorie, d'une poudre jaune gra- 

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 nulée presque sans saveur qui fond à 220  en se décemposant et en prenant une teinte brune.

Claims (1)

1. R E S U M E @ L'invention comprend nocamment : 1 un procédé de préparation de nouveaux sels de tétra. cyclines difficilement solubles dans l'eau, qui consiste à faire réagir des.tétracyclines et leurs dérivés et isome res avec des acides carboxyliques aromatiques portant des substi- tuants et contenant des groupes hydroxyliques et/ou aminés.

   2 Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 1 , ,. présentant les particularités suivantes, prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles : a) on utilise,comme composantes de tétracycline,les tétracyclines libres ; b) on utilise, comme composantes de tétracyclines,les sels des tétracyclines avec des acides minéraux ; c) on utilise,comme composantes d'acides carboxyliques les acides carboxyliques et aromatiques libres portant des substituants; d) on utilise,comme composantes d'acides carboxyliques, les sels des acides carboxyliques avec des bases minérales ou organiques ; e) on fait réagir les composantes dans de l'eau et/ou dans un solvant organique.

   3 A titre de produits industriels nouveaux, les déri- vés ou sels de tétracyclines difficilement solubles dans l'eau obtenus selon le procédé spécifié sous 1 et 2 ..