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La présente invention a pour objet des amides de l'acide butyrique portant des substituants basiques et répondant à la for- mule générale
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(dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoylique comportant au plus 4 atomes de carbone et R2 un radical phénylique qui porte, le cas échéant, des substituants ou encore
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N (IL) R représente un reste nucléaire hétérocyclique) ..:.i qu'un procédé de préparation de ces composés. Elle se rapporte plus par- ticulièrement aux composés pour lesquels R2 représente un radical phénylique portant un substituant en position para, de préférence un radical alcoxylique à bas poids moléculaire.
La demanderesse a trouvé que les amides définies ci-avant, se distinguaient par de bonnes propriétés analgésiques et sédatives et par une toxicité relativement faible et qu'on pouvait les prépa-
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rer avec de bons rendements '3)" faisant réagir des amides de lu acide 0( -amino- /3 -hydroxy-butyrique répondant à la .formule
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(dans laquelle RI et K,2 ont les significations déjà indiquées) avec de la formaldéhyde en présence d'acide formique ou en les hydrogé-
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nant par voie catalytique en présence de ff)!'fll8.ldéhyde" Gomme amides de l'acide ç{ -arnino- /3 -hydroxy-butyrique on mentionnera, par exemple l'anilide, la phénétidide, la para- anisidide, la -i-méthyl-para-ph6nétidide, la J-éthyl-para-phénétidi- de, la m-anisidide, la 4..-isopropyl-anilide, la i-1-n-bLityl-para-ani- sidide, la u-isobutyl-an9.lide,
l'o-anisidide, la para-toluidide, la xylidide, la N-propyl-para-phénétidide, la (para-carbéthoxy)-anili- de, la 1.2..4-tétra-hydro-quinoléide et la l..j.l.-tétrahydro-6- méthoxy-quinoléide de cet acide.
On peut obtenir ces matières premières, par exemple, en traitant avec de l'acide nitreux des amides de l'acide acétyl-acé- tique qui portent les substituants appropriés et en réduisant,dans les produits de nitrosation, non seulement le groupe iso-nitrosé mais aussi le groupe cétonique, de la manière usuelle. On peut uti- liser, par exemple, comme matières premières, les composés obtenus
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selon le procédé décrit dans le brevet belge n 5.5.53 demandé le 7 juin 1956 au nom de la Demanderesse pour ex nouvelles amides d'aci- des 0( -amino- /3-hydroxy-carboxyliques et leur préparation ", sous leur forme "erythro" ou "thréo". Il y a avantage à utiliser la
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formaldéhyde en solution aqueuse.
On peut,cependant, opérer aussi en présence de solvants inertes :' par exemple le benzène, le toluène ou le xylène. De plus, les alcools aliphatiques et le cyclohexane sont des solvants appro- priés. On peut également utiliser la para-formaldéhyde en présence de solvants inertes.
Si l'on utilise l'acide formique il peut être avantageux de conduire la réaction avec chauffage à des températures peu éle- vées, de préférence à la température d'ébullition du solvant utili- sé, et de chauffer le mélange de réaction sur un bain de vapeur pendant quelques temps.
Selon le procédé objet de l'invention on obtient des composés cristallins qui, suivant leurs substituants, sont plus ou moins solubles dans l'eau. Ils constituent des remèdes précieux et montrent notamment.une efficacité analgésique et sédative et une toxicité remarquablement faible. Grâce à leur indice thérapeutique élevé, ils sont supérieurs aux composés connus. C'est, ainsi que, par exemple, l'action analgésique de la para-phénétidide de l'aci- de o(-diméthylamino- ss-hydroxy-butyrique à partir de laquelle on peut préparer une solution aqueuse à 1 %, correspond à celle de la N-acétyl-p-phénétidine connue qui est pratiquement insoluble dans l'eau.
De plus, la para-phénétidide de l'acide [alpha]-diméthylamino-ss- hydroxy-butyrique possède une composante sédative et montre, en outre, une action antiphlogistique qui correspond à celle du compo- sé connu mentionné ci-avant.
La toxicité notablement plus faible de la para-phénétidi- de de l'acide [alpha]-diméthylamino- /j-hydroxy-butyrique, comparée à celle du composé connu mentionné ci-avant est d'une importance dé- cisive dans l'utilisation comme remède. C'est ainsi que, dans le cas de l'administration par la voie buccale à la souris, la dose léthale minimum, est de 3 g/kg tandis que celle du composé connu est de 1,5 g/kg. Les valeurs correspondantes pour le rat sont de
9 g/kg et de 5 g/kg.
Au cours de recherches sur la toxicité chroni-
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que chez les chats il s'sst. révélé que 3 sur 4 animaux toléraient sans difficulté 27 administrations de 0,25 g/kg de para-phénétidide de l'acide [alpha]-diméthylamino- ss-hydroxy-butyrique; un seul animal succomba après 14 administrations. L'application de la même dose du composé connu amené à la mort au bout) de 3 à 4 administrations chez presque tous les animaux.
Si l'on ajoute que la para-phénétidide de l'acide [alpha]- diméthylamino- ss -hydroxy-butyrique se résorbe mieux et se dissout mieux que le composé connu, on apprécie davantage l'intérêt des nouveaux composés du point de vue de la toxicité.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1. a) On chauffe 23,8 g de para-phénétidide de l'acide [alpha] - amino- ss-hydroxy-butyrique, 1@,5 g d'acide formique et 16 g de so- lution de formaldéhyde à 40 % au bain-marie bouillant pendant une heure. Au cours de cette réaction il se produit un dégagement inten- se d'anhydride carbonique. On extrait à l'éther la solution à la- quelle on a ajouté de la solution de soude caustique en excès. Après élimination de l'éther, par distillation,on obtient la para-phéné- tidide de l'acide 0( -diméthylamino-ss-hydroxy-butyrique sous la forme d'huile que l'on fait recristalliser après plusieurs ébulli- tions avec de l'eau.
Le point de fusion du produit recristallisé dans un mélange de toluène et d'éther de pétrole est de 99 . b) On chauffe 720 g de para-phénétidide de l'acide amino-ss -hydroxy-butyrique, 340 g d'acide formique à 100 %, 540cm3 de solution aqueuse de formaldéhyde à 40 j et trois litres d'eau au bain-marie bouillant pendant 5 heures. Un dégagement intense d'anhydride carbonique se produit au cours de cette réaction. On rend le mélange de réaction juste acide au papier de congo par addition d'acide chlorhydrique étendu.
Après filtration et clarification avec du charbon anima...
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on rend juste alcalin le produit filtré, avec de la solution de soude caustique. On obtient immédiatement 648 g de para-phénétidide
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de l'acide 0± -diméthylamino- /3-hydroxy-butyrique (80 du rendement théorique) fondant à 98 . c) On chauffe à reflux pendant environ 3 heures sur un bain-marie bouillant 147 g de para-phénétidide de l'acide [alpha]-amino-
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/0-hydroxy-butyrique, t g d'acide formique à 100 108 g de solu- tion aqueuse de formaldéhyde à 40 % et 300 cm3 de benzène. Après refroidissement, on ajoute un mélange de 50 cm3 d'acide chlorhydri- que concentré et 400 cm3 d'eau.
On sépare la couche aqueuse-à par- tir du mélange qui s'est stratifié au moyen d'une solution aqueuse de soude caustique. Au cours de cette opération la para-phénétidide
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de l'acide - -diméthYlamino-l3-hYdrOxY-butyriqUe précipite avec un bon rendement.
Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, le produit fond à 98 . d) Un peut aussi obtenir le même composé à partir de la
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para-phénétidide de l'acide C-amino- /5-hydroxy-butyrique, par hydrogénation catalytique en présence de formaldéhyde.
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i;Ei 1PT, 2.
On chauffe 26,6 g de para-carbéthoxy-ani'Hde de l'acide 0-amino- -hydroxy-butyrique avec 13,5 g d'acide formique et 16 g de solution de formaldéhyde à 40 %, sur un bain-marie bouil- lant pendant une heure. Après refroidissement et addition de solu- tion de soude caustique en excs, la para-carbéthoxy-anilide de
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li cide QG-diméthylamino- -hydroxy-butyrique précipite sous for- me: huileuse. On la reprend dans de l'éther et, après séchage et élimination du solvant par distillation, le produit cristallise.
Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'é- ther de pétrole, le point de fusion est de 85 .
On obtient de la manière suivante, la para-carbéthoxy-
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anilide de l'acide -amino- /9-hydroxy-butyrique utilisée comme matière première, par réaction de dicétène avec du para-amino-benzo-
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ate d'éthyle, on obtient la para-carbéthoxy-anilide de l'acide acétylacétique que l'on transforme par hydrogénation, en passant par l'intermédiaire de la carbéthoxy-anilids de l'acide [alpha] -isonitro so acétylacétique, en para-carbéthoxy-anilide de l'acide [alpha]-amino- -hydroxy-butyrique.
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EXEl-iPLE 3 .
On fait réagir 26,4 g de b-méthûxy -1.2.3 4-tétrahydro- quinôléide de l'acide C( -amino- 3-hydroxy-butyrique, 13,5 g d'acide formique et 16 g de solution de formaldéhyde à 40 % comme il est indiqué dans l'exemple 1. On obtient 20,5 g de 6-méthoxy-
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1.2.34-tétrahydro-quinoléide de l'acide C.-diméthylamino-A - hydroxy-butyrique fondant à 97,5 après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole.
On prépare de la manière suivante la 6-méthoxy-l.2.3.4-
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tétrahydro-quinoléide de l'acide qu -amino-/3 -hydroxy-butyrique utilisée comme matière première, par réaction de 6-méthoxy-1.2.3.1- tétrahydro-quinoléine avec du dicétène on obtient la 1.2.3.4-tétra- hydro-6-méthoxy-quinoléide de l'acide acétyl-acétique. Par nitrosa- tion et réduction, on transforme ce produit en composé isonitrosé
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que l'on hydrogène pour avoir la 6-méthoxy-l. 2.3. 4-tétrahydro-quino- léide de l'acide 0(. -amino-/3 -hydroxy-butyrique.
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rl'LL ..
On ajoute 2o,5 g de iï--méthyl-p-phénétidide de l'acide q -amino- 3 -hydroxy-butyrique à 26,5 cm3 de solution de formal- déhyde à 40 %. On chauffe la solution limpide avec 13 cm3 d'acide formique à 85 % sur un bain-marie bouillant pendant 45 minutes.
Après refroidissement et addition d'une solution de carbonate de potassium en excè.s, la If-méthyl-para-phénétidide de l'acide [alpha] -
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diméthylamino-/13 -hydroxy-butyrique précipite sous forme d'huile.
On la reprend dans de l'éther. Après séchage et évaporation du solvant le produit cristallise après peu de temps de repos. On en recueille 18 g ; point de fusion s'élève à 82 .
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On prépare la N-méthyl-para-phénétidide de l'acide [alpha] -
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amino- /?¯hydroxy-butyrique de la manière suivante : on transforme la N-méthyl-para-phénétidide avec du dicétène en N-méthyl-para-phé- nétidide de l'acide acétylacétique; on soumet celle-ci à une nitro- nation de la manière usuelle et on hydrogène le composé isonitrosé
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de la N-méthyl-para-phénË:.idide de l'acide acétylacétique pour ob- -tenir la H-éthYl-para-Phénétidide de l'acide ot.. -amino- /3-hydroxy- butyrique.
EXEMPLE 5.
On chauffe en secouant pendant peu de temps 21,5 g de N-n-butyl-para-anisidide de l'acide d-amino-B-hydroxy-butyrique
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avec 21,5 com de solution de formaldéhyde à 40 ïo et 21,5 com d'eau, Une huile se forme qui se resolidifie au' bout de quelques minutes.
Après addition de 11 cm d'acide formique à 85 % on chauffe le mélange pendant 30 minutes au bain-marie bouillant. Après addition d'eau et filtration on rend la solution alcaline avec de la solu- tion de carbonate de potassium.
L'huile précipitée (22,5 g) se solidifie immédiatement.
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Après recristallisation dans du cyclohexane on obtient la N-n-butyl'-' p-anisidide de l'acide C(. -diméthyl-amino- J3 -hydroxy-butyrique, - fondant à 101 .
On prépare la N-n-butyl-para-anisidide de l'acide [alpha]-
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amino- / 5-hydroxy-butyrique de la manière suivante : on soumet à une nitrosation la para-anisidide de l'acide N-n-butylacétylacéti- que, obtenue à partir de N-n-butyl-para-anisidine et de dicétène
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et on hydrogène la N-n-butyl-para-anisidide de l'acide isonitroso-" acétylacétique pour obtenir la N-n-butyl-anisidide de l'acide ti± - amino- /3--hydroxy-butyrique.
EXEMPLE 6.
On fait bouillir avec reflux pendant une heure 35 g de para-chloranilide de l'acide [alpha] -amino- /3-hydroxy-butyrique, 21 g d'acide formique, 35 cm3 d'eau et 25,4 g de solution aqueuse de
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formaldéhyde à 40 %. La solution, qui est trouble au commencement, se clarifie après refroidissement et on la rend alcaline avec une solution diluée de soude caustique. L'huile précipitée se solidifie bientôt et on l'essore à la trompe. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, de pétrole on obtient la para-chloranilide de l'acide [alpha] -diméthylamino- ss-hydroxy-butyri- que fondant à 90-91 .
On prépare la matière première 'de la manière suivante : on soumet à une nitrosation, la para-chloranilide de l'acide acé- tylacétique, obtenue à partir de para-chloraniline et de dicétène; on hydrogène la para-chloranilide de l'acide [alpha]-isonitroso-acétyl- acétique (point de fusion 177 - 17 ) pour obtenir la para-chlora- nilide de l'acide Q-amino- ss-hydroxy-butyrique (point de fusion 126 - 127 )..
EXEMPLE. 7 .
On chauffe 109 g de 3-chloro-4-méthyl-anilide de l'acide -amino- ss-hydroxy-butyrique avec 450 cm3 d'eau, 51,5 g d'acide formique à 100 et $2 g de solution aqueuse de formaldéhyde à 40% pendant 4 à 5 heures au bain-marié bouillant. Après refroidissement on ajoute 37 cm3 d'scide chlorhydrique concentré au mélange de .réaction. Une dissolution presque complète a lieu. Après dilution avec 1,5 litre d'eau on filtre, on rend la solution alcaline avec de la solution de soude caustique et l'on obtient, après repos dan- de la glace, 88 g de 3-chloro-4-méthyl-anilide de l'acide et -dimé-' thylamino- ss-hydroxy-butyrique. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, le produit fond à 101 - 102 .