BE565662A

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Publication number: BE565662A
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Description

Linvention est relative à un nouveau composé qui est un agent antmdiabétique excellent destiné à être administré par voie buccale ; elle concerne, plus parti- culièrement, un composé qui possède, cliniquement, un ef- fet hypoglycémique supérieur sans avoir une toxicité éle- vée, c'est-à-dire la N-(p-chlorobenzènesulfonyl)-N'-pro- pylurée. Ce composé diminue la teneur en sucre du sang, aussi bien chez les animaux que chez les hommes, à un de- gré considérable, alors que les effets toxiques sont mini- mes ou absents.

Conformément à la présente invention, on a dé-
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couvert que la N-(pmch.ogobenènesulfonyl)-N-propylurée a une activité hypoglymécique à un degré très élevé quand elle est administrée aux animaux par voie buccale et qu'el- le est très efficace pour une activité prolongée. La mé- thode de tamisage et les résultats obtenus sont décrits plus loin.

Le degré élevé d'activité hypoglycémique du composé obtenu selon l'invention a été prouvé à l'aide d'animaux expérimentaux. Des rats blancs mâles, en bonne santé, pesant chacun environ 160 g (poids de l'animal) sont utilisës pour les études de la teneur en sucre du sango Les animaux sont mis à la diète 24 heures avant l'administration buccale du composé et sont également laissés sans nourriture pendant'la durée de l'expérience.

Les sucres contenus dans le sang (tels que le glucose) ---dans des échantillons du sang prélevé à la queue, sont dé- terminés à des intervalles de 1,3 à 5 heures par la micro méthode de Folin-Malmros en utilisant du ferri-cyanure alcalin comme agent oxydant.

Les groupes de rats servant de référence et

ceux ayant été traités sont sacrifiés après chaque déter- mination. On a donné aux animaux traités une dose de 300 mg/kg (basée sur des expériences préliminaires pour la dose optima pour un rat de 160 g), cette dose étant mise en suspension dans 4 ml d'une solution à 1% de carboxymé- thylcellulose de sodium. Aux rats, servant de référence, on administre seulement le véhicule. Les résultcts sont exprimés en une diminution en % de la teneur en glucose du sang, pendant la diète, par rapport à la valeur de référen- ce avant le traitement.

La N-(p-chloro-benzène sulfonyl)- N'-propylurée permet d'obtenir une diminution marquée de la teneur en glucose du sang des rats, c'est-à-dire une diminution d'au moins 30 % de cette teneur après trois heures.

Cette diminution dure pendant au moins ciq heu- res.

Par ailleurs, des études concernant la réponse à la dose du composé en question ont été faites en faisant intervenir en tout 120 ràts blancs mâles, chaque rat pe- sant environ 150 g. Les animaux sont mis à la diète pen- dant 24 heures avant l'administration du composé. Du sang de queue Réparinisé a été prélevé avant et 1,3 et 5 heu- res après l'administration par voie buccale, après quoi on a déterminé la teneur en glucose de la manière usuelle.

Des doses ont été administrées suivant un volume de 5 ml par kg de l'animal traité excepté pour la dose de 600 mg/ kg qui est administrée sur la base de 8 ml par kg. Cha- que dose a été fournie à dix rats. Les doses de 50, 100, 300 et 600 mg/kg du poids de l'animal sont mises en sus- pension dans une solution à 1% de carboxyméthylcellulose de sodium. Les résultats typiques obtenus montrent que la N-(p-chlorobenzène sulfonyl(-N'-propylurée possède un ef- fet hypoglycémique exceptionnel sur la teneur du sang en

sucre chez les rats.

Les teneurs en glucose dans le sang de chiens est été déterminés par la micro méthode de O. Folin et H.Wu, décrite dans-le Journal of Biological Chemistry, Volume 41, page 367 (1920). Tous les chiens, étudiés dans ce cas, étaient des femelles en bonne santé et ne souffrant d'aucune infection. En tout on a examiné 100 chiens en se servant de quatre doses différentes. Les chiens ont été mis à la diète pendant 16 heures avant la prise de sang initiale et après l'administration du composé obtenu selon l'invention (sous forme d'une capsule). Ils sont restés sans nourriture pendant toute la durée de l'expérience.

Les teneurs en sucre du sang sont déterminées, pour des animaux de référence souffrant d'inanition, à chaque prise de sang, de sorte que le changement de la teneur en sucre, due à l'inanition seule, peut être considéré pour l'éva- luation de l'hypoglycémie produite. Des échantillons oxa- lés de sang ont été prélevés immédiatement et 1,2,4,7, 24,32 et 48 heures après le traitement. Les résultats ob-
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tenus avec la N-(p-chloro-benzènesulfonyl)-Nt-propylurée (dose de 100 mg/kg) montrent que la teneur en glucose du sang est abaissée au moins de 40 % après 32 heures.

Des échantillons d'urine sont recueillis; après 24 heures, individuellement, sur les chiens des deux groupes d'essai, et sont examinés au microscope pour déterminer la présence d'urée cristallisée. Les résultats sont négatifs dans chaque cas.

Les valeurs illustrant les résultats des études de toxicité aiguë, effectuées de pair avec des essais cliniques, montrent que ce composé est relativement non toxique. Par exemple, la dose pour un taux de mortalité ni 50 , quand la N-(p-chlorobenzène sulfonyl)-N'-propylurée est administrée par la bouche à des souris, est de 1675

mg/kg du poids de l'animal, alors que, pour le rat, la dose pour un TM50 est de 2390 mg/kg. Par ailleurs, des échantillons d'urine sont recueillis 5 heures et 25 heu- res après administration buccale et sont examinés au mi- croscope pour déterminer la présence d'urée cristallisée.

Les résultats sont négatifs. Par conséquent, on peut af- firmer que la N-(p-chloro-benzènesulfonyl)-N'-propylique est extrêmement efficace pour réduire la teneur en sucre dans le sang des animaux, alors qu'il n'existe aucune ma- nifestation d'une action sur les reins ou de la présence d'urée cristallisée. Ce produit a, en outre, une toxicité comparativement faible.

La teneur en sucre dans le sang d'être humains adultes est également abaissée à un degré notable par l'usage de cet agent antidiabétique administré par voie buccale. Le composé hypoglycémiquement actif, obtenu se- lon l'invention, peut être administré seul ou en combinai- son avec une quantité appropriée d'un diluant formant un support ou/véhicule pharmaceutique. En général, la dose usuelle, pour administrer ce composé aux être humains, est de l'ordre d'environ 5 à 600 mg par jour pour environ une à environ cinq doses. Ceci varie quelque peu avec le poids de la personne à traiter. Pour l'administration par voie buccale, le composé peut être présenté sous forme d'une capsule ou d'un comprimé contenant des excipients tels que de l'amidon ou du sucre de lait.

Il peut égale- ment être administré sous forme d'un élixir ou d'une sus- pension aqueuse dans un véhicule contenant un agent édul- corant ou améliorant le goût.

La méthode d'administration préférée consiste à utiliser un comprimé, d'un goût agréable et se désagré- geant rapidement, formé par plusieurs granules comprimés contenant l'ingrédient actif essentiel la N-(p-chloro

zène sulfonyl)-N'-propylurée. La .quantité diluante d'un support pharmaceutiquement acceptable comprend plusieurs granules comprimés contenant un agent édulcorant lié dans ces granules par un alcool de sucre. Dans les interstices existant entre ces granules est dispersé un agent amélio- rant le goût et un amidon hydrophile propre à gonfler ra- pidement au contact de l'eau en désagrégeant ainsi le com- primé.
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La N" (p'-'chlorobenzènesulfonyï ) -N ' -propylurée est une substance cristallisée qui fond à 129,2 - 129,8 .

Elle est insoluble dans l'eau et dans une solution à 20 % d'acide acétique, mais elle est soluble dans l'éthanol, le benzène et une solution à 5 % de carbonate de sodium.

La préparation de ce composé peut se faire en mettant en contact le p-chlorobenzènesulfonamide avec de l'isocyanate de propyle, comme décrit spécifiquement/dans l'exemple I.

L'invention est illustrée, avec plus de détails, dans les exemples ci-dessous qui n'ont aucun caractère limitatif ni restrictif.

EXEMPLE I
On ajoute une solution de 54 g (0,64 mole) d'isocyanate de propyle dans 60 ml de diméthylformamide anhydre à une suspension froide et bien agitée de 81 g (0,42 mole) de chlorobenzène sulfonamide sec dans 210 ml de triéthylamine anhydre au cours d'une période de 20-30 minutes.

Le réaction, modérément exothermique, est ter- minée en laissant la masse au repos à la température am- biante pendant environ 5 heures. Le mélange de réaction est ensuite ajouté lentement à 3 litres d'une solution froide à 20 % d'acide acétique pendant environ une heure, la masse étant continuellement agitée pendant l'addition.

Quand celle-ci est terminée, le produit voulu, qui s'est

séparé à l'état de cristaux, est filtré et lavé soigneu- sement avec deux litres d'eau froide. La matière brute est ensuite dissoute dans 1 litre d'une solution froide à 5% de carbonate de sodium et le solution obtenue est séparée immédiatement, par filtration, d'une gomme insolu- ble. Le produit est alors précipité à nouveau en versant lentement le filtrat dans 3 litres d'une solution à 20 % d'acide acétique. Le précipité, qui est la N-(p-chloro- benzène sulfonyl)-N'-propylurée presque pure, est ensuite séché et recristallisé hors de 800 ml environ de benzène pour donner un rendement de 59% du produit pur qui a un P.F. - 129,2 - 129,8 .

L'analyse du C13H13O3N2ClS donne, par calcul, C = 43,40; H = 4,74; N = 10,12. On trouve ; C = 43,19; H = 4,70; N 10,32.

EXEMPLE II
Les comprimés contenant la N-(p-chlorobenzène- sulfonyl)-N'-propylurée ont été administrés à chacune des personnes faisant partie d'un groupe souffrant du diabète.

Le groupe était formé par des hommes et des femmes âgés de 40 - 80 ans. Une dose moyenne de un à cinq comprimés par jour était administrée par la bouche, chaque comprimé contenant au moins 250 mg de l'ingrédient actif. Les com- primés utilisés étaient moulés par compression dans une machine à fabriquer des comprimés. La quantité voulue da diluant était formée par un véhicule ou support pharmaceu- tiquement acceptable contenant un agent édulcorent, tel que la saccharine, lié dans ce véhicule par un alcool de sucre. Le diluant était ensuite mouillé avec de l'alcool et refoulé au travers de tamis pour former des granules.

On dispersait ensuite, dans les interstices existant entre les granules, un agent améliorant le goût et un amidon hydrophile propre à gonfler rapidement au contact de l'eau

pour désagréger ainsi le comprimé. Le mélange était fine-, lement séché complètement avant le moulage des comprimés.

On2 découvert qu'on peut remédier très bien aux teneurs élevées en sucre du sang à l'aide de la N-(p-
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chlorobenzènesulfonyl)-N'-propylurée. Le composé est ab- sorbé rapidement après avoir été avalé. Des teneurs maxi- ma de ce composé dans le sang se produisent entre trois et six heures. Deux ou trois heures après l'administration de la dose par voie buccale, on observe une diminution de la teneur en sucre du sang dans la majorité des cas.

Le produit peut remplacer complètement les injections aux salades auxquels on administrait jusqu'à 100 unités d'insu- line par jour pendant des périodes atteignant 25 années.

On a constaté en outre que, pour des résultats optima, des doses appropriées étaient de 1,0 g le premier jour, 0,6 g le deuxième et 0,4 g chaque jour après.

EXEMPLE III
On procède comme décrit dans l'exemple II ex- cepté que l'on utilise des capsules de gélatine à la place des comprimés. Les capsules utilisées étaient dures avant d'être remplies ou étaient du type élastique et mou. Dans le cas de capsules dures au moment du remplissage, une partie de la capsule était remplie avec au moins 250 mg de N-(p-chlorobenzènesulfonyl)-N'-propylurée en même temps qu'une quantité de diluant formé par une charge inerte telle que le lactose. Après cela on mettait en place le couvercle et la capsule était prête à l'usage.

Dans le cas de capsules élastiques molles, les mêmes ingrédients étaient déposés entre des couches de gélatine préparées de manière telle que, lorsqu'elles étaient serrées l'une contre l'autre avec pression, elles devenaient étanches et formaient une capsule ovale ou sphérique. Dans les deux @ cas, les résultats étaient analogues à ceux obtenus avec

les comprimés.

REVENDICATIONS 1. Procédé pour la production de N-(p-chlorobenzè- nesulfonyl)-N'-propylurée où on met de la p-chlorobenzène sulfonamide en contact, dans des conditions anhydre, avec de ltisocyanate de propyle, dans un milieu solvant basique organique contenant un solvant organique neutre, inerte et polaire.

Claims

2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on utilise un excès d'isocyanate de propyle par rapport à la p-chlorobenzène sulfonamide.

3. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le solvant basique organique est la triéthanolamine et le solvant organique neutre, inerte et polaire est la di- méthylformamide.

4. Procédé pour la production de N-(p-chloroben- zènesulfonyl)-N'-propylurée, en substance, tel que décrit dans l'exemple I donné plus haut.

5. Procédé pour la préparation d'une dose unitaire à administrer par la voie buccale, pour le traitement du diabète, dans lequel on prépare une tablette ou capsule EMI8.1 contenant de la N-(p-chlorobenzènesulfony)N'-propylurée et une quantité diluante d'un véhicule ou excipient phar- maceutiquement acceptable.

6. N-(p-chlorobenzènesulfonyl)-N'-propylurée ou dose unitaire en contenant, préparés par le procédé sui- vant l'une ou l'autre des revendications précédentes.

7. Composition convenant pour le traitement du diabète, contenant comme ingrédient actif essentiel de la N-(p-chlorobenzènesulfonyl)-Nt-propylurée et une quantité diluante d'un véhicule ou excipient pharmaceutiquemeht acceptable. <Desc/Clms Page number 9>

8. A titre de nouveau composé, la N-(p-chloroben- zènesulfonyl)-N'-propylurée.