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On connaît l'utilisation de l'acide -éthyl-ss
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(3-anino-.f.-triodo-phényl)-propionique dans les agents de con- traste pour radiographier les voies biliaires (voir brevet anglais n 655.096 du 15 juillet 1948). On connaît de même divers acides
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0 -phényl- f -(amino-diodo-phény)-propioniques ainsi que quel- ques acides -(amino-diodo-phnYl)-3 -phényl-propioniques qui, toutefois, n'ont jusqu'ici acquis pratiquement aucune importance comme ingrédients d'agents de contraste pour rayons X (voir Journ.
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Chem.Soc. of London 1947, page 20IF; Journ. Am. Chem."Soc.71/1949/ page 3749).
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Tous les représentants jusque ici connus des acides Ó,ss -bis-(phényl)-propioniques iodés ne contiennent qu'un seul radical amino-phénylique iodé, soit en position Ó -, soit en position @ La demanderesse a trouvé qu'on obtenait de notables avantages, en comparaison des acides connus mono-(amino-phényl)- propioniques mentionnés au début, en utilisant, dans les agents de contraste pour rayons X,les acides, jusqu'alors jamais décrits, ss, ss-bis-(amino-phényl)-propioniques iodés sur les noyaux,dans lesquels.donc, pour la première fois, les deux radicaux phényli- ques sont en même temps aminés et iodés, et leurs dérivés N-acy- liques ainai que les sels de ces composés.
Ces avantages résident avant tout dans une toxicité relativement très faible, un pouvoir de résorption remarquable et une bonne répartition dans les voies biliaires, avec en même temps un fort effet de contraste.
Les nouveaux acides Ó, ss-bis-(amino-phényl)-pro- pioniques iodés conviennent surtout comme substances opacifiantes dans les agents de contraste pour rayons X, pour la cholecystogra- phie perorale. Liais ils conviennent aussi, après un traitement correspondant, pour la radiographie d'autres cavités du corps ou d'autres organes. Selon l'application visée, on les utilisera sous forme d'acides libres ou sous forme de sels non toxiques avec des bases minérales et/ou organiques selon les méthodes connues, sous une forme duplication correspondant au but, par exemple sous for- me de dragées pour la cholecystographie perorale.
On prépare les acides Ó ss-bis-(amino-phényl)- propioniques iodés sur les noyaux, de préférence en partant des acides Ó,ss-bis-(nitro-phényl)-acryliques correspondants ou des esters inférieurs de ces acides. Ces corps eux-mêmes accessi- bles par la synthèse de Perkin classique ou modifiée, sont d'abord hydrogénés catalytiquement en les acides Ó ss -bis- (amino-phényl)
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propioniques correspondants ,jusqu'alors inconnus, ou en leurs esters. On iode les acides Ó.ss -bis(amino-phényl)- propioni- ques ou leurs dérivés précédemment cités soit par les méthodes classiques, par exemple avec le chlorure d'iode en solution chlorhydrique, soit par le di-chlorure d'iode et de potassium en solution aqueuse neutre ou acide, à des températures de 0-70 .
Dans de nombreux cas, il s'est révélé particulièrement avantageux d'ioder avec le .oure d'iode en solution dans le diméthyl-for- mamide à des températures de 0-70 ..Suivant les quantités mises en jeu d'agent d'iodation, la température et la durée d'action, on obtient des acides Ó.ss -bis- (amino-phényl)-propioniques di- à penta-iodés ou leurs esters et, dans ce dernier cas, on obtient les acides libres par les méthodes connues de saponification.
Eventuellement, on acyle les groupes aminés de ces
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acides 0/ . -bis-(amino-phényl)-propioniques iodés, de la maniè- re connue, avec les anhydrides ou les halogénures d'acides carbo- xyliques inférieurs ou moyens.
Les exemples suivants illustrent la présente inven- tion sans aucunement la limiter.
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,i:..'Lh 1.
On hydrogène 100 gr d'acide qr -(4-nitfo>mphényrl)-3- nitrocinamique dans 800 cm3 de méthanol en présence de 10 gr de nickel de ILaney, avec une pression relative initiale de 140 atmos- phères d'hydrogène, en chauffant à 130 7 molécules d'hydrogène sont alors absorbées.
On sépare le catalyseur de la solution par filtra- tion à chaud ; aurefroidissement, le produit d'hydrogénation cris- tallise et on le recristallise encore deux fois dans du méthanol en présence de noir décolorant. après séchage sous pression ré- duite, on obtient ainsi 70 gr (soit 80% du rendement théorique)
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d'acide qui -( 4-amino-phényl ) - -(3-amino-piiéiijri)-pxopioni<iue pur, fondant à 7¯u0-lil .
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On introduit lentement 97,5 gr de mono-chlorure d'iode dans 500 cm de dimétthyl-formamide, en agitant et en re- froidissant, et on chauffe ensuite la solution à 55 . Dans cette solution, on introduit sous agitation, à 50-60 , en 10 minutes, une solution chaude (50-u0 ) de 25,6 gr d'acide c( -(4-amino-phé- nyl)- -(3-amino-phényl)-propionique dans 200 cm de diméthyl- formamide. pUIS, à cette même température, on agite encore pendant 3 heures. Sous agitation, on introduit la solution brune refroidie dans une solution de 800 cm3d'acide sulfureux à 6% dans 10 li- tres d'eau, en 30 minutes, on sépare par essorage l'acide iodé brut qui s'est formé et on le lave à l'eau.
On dissout l'acide brut dans un excès de lessive de soude froide ln, on filtre pour obtenir une solution claire, on extrait deux fois à l'éther pour enlever quelques petites parties neutres, on traite ensuite la so- lution alcaline par de l'éther, on acidifie par de l'acide chlor- hydrique dilué et on extrait trois fois à l'éther l'acide qui a précipité. On sèche la couche éthérée par du sulfate de sodium et on décolore d'une façon poussée par du charbon actif. ensuite, on l'agite avec un excès de lessive de soude ln: le sel de sodium pur, difficilement soluble , de l'acide Ó -(3,5-DIODO-4-amino-phényl) ss-[4m*2 ou 6)-diodo-3-amino-phényl]- proprionique précipite alors en prismes raicrocristallins incolores.
Après séchage à l'air; il reste 51,0 gr (soit 61 % du rendement théorique) de sel de so- diura à l'état tri-hydraté; lorsque l'on chauffe la substance, il se produit entre 112 et 130 de légères altérations par enlève- ment d'eau. Point de fusion : 25b-260 avec forte décomposition (voir formules 1 et 2 annexées). en faisant réagir le sel de sodium avec de l'acide chlorhydrique dilué, on obtient quantitativement l'acide libre tétra-iodé correspondant fondant à 175-180 avec décomposition.
EXEMPLE 2.
On met en suspension dans bOO cm3 d'eau, 12,8 gR
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de l'acide c -(,4-ainino-phényl)- -(3-amino-phényi)-propionique obtenu selon; l'exemple 1, et on le dissout en ajoutant 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Puis, en agitant énergiquement,. on ajoute,goutte à gouttera la température ambiante, 75 cm3 de la solution de dichlorure d'iode et de potassium 2n. On poursuit l'agitation pendant encore 5 minutes, on sépare par essorage le produit d'iodation formé et on le lave bien à l'eau, en ajoutant un peu d'acide sulfureux à l'eau de lavage pour détruire l'iode libre.
On dissout le produit brut dans un équivalent de lessive de soude et on laisse reposer la solution pendant 24 heures à la température ambiante. Il se forme alors 3,4 gr de sel de sodium difficilement soluble du produit tétra-iodé que l'on sépare par filtration.
Dans le filtrat, on précipite,par acidification h avec de l'acide chlorydrique dilué, l'acide -brut tri-iodé, on l'essore, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air.
Pour le purifier, on dissout l'acide brut dans le benzène en chauffant, on filtre et on précipite l'acide pur dans la solution benzénique par de l'éther de pétrole. Rendement :12,5 gr. Point de fusion : à environ 80 agglomération, à 110 suinte- ment, au-dessus de 120 décomposition.
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:i!;.iG1Ú'L 3.
On'met en suspension dans 800 cl3 de méthanol 57 go d'acide -bis-(3-nitro-phényl)-acrylique et on hydrogène à 125 , sous une pression relative de 143 atmosphères, avec 8 gr de nickel de Ranev. 7 molécules d'hydrogène sont alors absorbées On poursuit les opérations comme dans 7.'exemple 1. On obtient 42,5 gr (soit 8b % de la quantité théorique) de l'acide Ó ss-
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bis-(.3-amino-phényl)-propionique fondant à 216-217 . On dissout 25,6 gr de cet acide dans 150 cm3 d'acide chlorhydrique 6n et, @ agitant, on introduit en 1 heure, à 70-75 , cette solution dans
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une solution de J gr de chlorure d'iode dans 200 cm d'acide
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chlorhydrique 6n, puis, à cette température, on poursuit l'agita- tion durant 2 heures.
Un solide de couleur sombre se dépose alors.
Après refroidissement, on filtre la solution surnageante, on dis- sout le résidu dans du méthanol chaud et on verse, en agitant, la solution dans 10 litres environ d'eau contenant 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 400 cm3 d'acide sulfureux à 6%. Il se forme un précipité. On sépare par essorage l'acide brut, brun clair, on le lave à l'eau, on le dissout dans un excès de lessive de soude ln et on filtre pour obtenir une solution limpide. La suite des opérations consiste en un traitement à l'éther comme dans l'exemple 1; toutefois, à la fin, on fait directement réagir la solution pure du sel de sodium avec l'acide chlorhydrique pour obtenir l'acide libre que l'on sépare par essorage, que l'on lave.à l'eau et que l'on sèche sous pression réduite.
On obtient ainsi 4lgr (soit 54% de la quantité théorique) de l'acide ss-bis-[4 (2 ou 6) -diodo- 3-amino-phényl] -propionique qui se décompose à 165-168 .
EXEMPLE 4.:
On met en suspension dans un litre d'eau 36gr d'acide Ó.ss -bis- (4 -nitro-phényl) -acrylique; sous agitation, on ajoute len- tement goutte à goutte 1 équivalent de lessive de soude 2n, après quoi le sel de sodium naissant est partiellement dissous. A une température allant jusqu'à 1200 et sous une pression relative de 140 atmosphères, on hydrogène cette suspension avec 6gr de nickel de Raney. 7 molécules d'hydrogène sont alors absorbées. On élimine le catalyseur de la solution par filtration et, sans isoler l'acide Ó.ss-bis- (4-amino-phényl)-propionique (après recristallation dans l'eau, ce corps fond à 212-214 ), on soumet directement la solution à la réaction d'iodation.
A cette fin, on ajoute à la solution d'hydrogénation, à 5- 10 , une quantité d'acide chlorhydrique ln, refroidi par de la gla- ce, double de celle nécessaire pour mettre en solution le précipité apparu au début. On introduit alors dans cette solution à 5-10 , en 1 heure, sous agitation,300cm3, de la solution 2n de dichlorure d'i- ode et de potassium. Puis, on maintient la solution réactionnelle
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pendant 15 heures à une température comprise entre-5 et -7 , on filtre le produit iodé qui a précipité, on lave à l'eau sur le filtre, on met en suspension dans un litre d'eau et, en agitant, on ajoute peu à peu une solution d'acide sulfureux jusqu'à ce qu' il subsiste un excès d'acide sulfureux.
On filtre la suspension, on lave rapidement à l'eau et on reprend le résidu par de l'éther.
On décolore au charbon la solution éthérée filtrée limpide et, lors- qu'on la concentre, l'acide tétra iodé précipite en houppes d'ai- guilles contenant de l'éther de cristallisation. Après recristal- lisation dans de l'acide acétique glacial, on obtient 61,5 gr d'a-
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cide ..11' -bis- ( 3.5-dzod-4-amino-phényl)-propionique, soit 82,5,Cl, de la.quantité théorique (par rapport à l'acide di- (nitro-phényl) -acrylique). Le produit obtenu qui renferme une molécule d'acide
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acétique de cristall-isation répond à la formule 3 annexée. Point de fusion: 195-197 avec décomposition.
EXEMPLE 5:
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Pour tri-ioder l'acide o>-bis-(4-amino-phnyl)-propioni que, on utilise les méthodes indiquées à l'exemple 4 avec 3 molécules de dichlorure d'iode et de potassium,
On reprend par de l'éther le précipité alors formé, après la purification habituelle avec de l'acide sulfureux aqueux, et on concentre la solution éthérée sous pression réduite. Il reste une huile épaisse que l'on agite avec une quantité environ décuple d'acide acétique glacial. Le composé tétra-iodé toujours présent en faibles quantités se sépare alors en grande partie. Par dilu. tion avec une quantité décuple d'eau et par neutralisation de l'a- cide acétique au moyen de soude, on précipite dans le filtrat acé- tique le composé triode brut.
Par traitement répété avec une solution de bicarbonate de
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sodium à 3 i, on4met de nouveau le produit brut en solution, on pu- rifie cette solution par filtration sur une colonne d'alumine et on précipite par de l'acide chlorhydrique dilué. Comme cependant ce produit est toujours souillé par jusqu'à 3% de composé tétra-
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iodé, on le dissout encore une fois dans de l'acide chlorhydrique dilué en excès ( de 1:8 jusqu'à 1 :6) et, après filtration du rési- du insoluble, on le précipite par neutralisation avec de la soude ainsi que par tamponnage final avec une solution d'acétate de so- dium. La formule brute du composé obtenu est C15H13O2N2J3.
Rendement: 37 gr, soit 58,4 % de la quantité théorique (par rapport aux 31,4 gr d'acide 4-nitro- -(4-nitro-phényl)-cinnamique mis en jeu). Point de fusion : 160-163 avec décomposition.
EXEMPLE 6 :
On met en suspension dans 75 cm3 d'anhydride acétique, 10gr de l'acide - (3.5 -diodo-4-amino-phéyl)-[4. (2 ou 6)- diodo-3-amino-phényl] -propionique préparé selon l'exemple 1 et on porte à l'ébullition. Il apparaît une solution limpide. On chau fe à l'ébullition, au reflux, pendant encore fleures et, aussitôt après, on introduit la solution dans de l'eau glacée. Apres décom- position de l'anhydride} on décante le liquide surnageant et on trsi- te le précipité rassemblé au fond par une solution ammoniacale con- centrée. Le précipité se desagrége alors en grains blancs.
On aci- difie la suspension ammoniacale par de l'acide acétique glacial, après quoi on sépare par essorée le précipité blanc apparu, on le lave à l'eau, puis on le dissout dans du méthanol chaud et on le décolore avec du charbon. On précipite cette solution en la ver- sant dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique, on sé- pare le précipité par essorage, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite. On obtient 8,5 gr (soit 76,5% de la quanti- té théorique) d'aide -(3.5-diode-4-acétam,ino-phényl)- / 4.
(2 ou 6) -diodo-3-acétamino-phényl / -propionique pur fondant à 185-186 .
EXMEPLE 7 ;
On conditionne en granulésou en dragées l'acide libre ou le sel de sodium de l'acide - (3,5-diodo-amino-phényl)- [4, (?'ou 6 ) -dicodo-amino-phényl ] -propionique de la façon habituelle, par exemple en ajoutant de l'amidon, et on obtient ainsi l'agent de
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contraste perolal pi<:. l'emploi pour la cholocy-stograplile 0-, peut toutefois appliquer de la manière connue sur les grains ou les dragées des enrobages insolubles dans le suc gastrique, mais solubles dans l'intestin grêle et utiliser l'agent de contraste sous cette forme.
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Rt"ll'ENDIOA TIONS 1. Agents de contraste poar rayons X, en particulier utlisables "par os" pour la iJholecystographiev contenante eoamie substances opaJfiante des acides 1 :j' - ois- amino-p?iéùyj,).,piopionî- ques de formule générale 4 annexée, dans laquelle R représente l'hy- drogène ou le reste acylique d'un acide carboxylique ia somme de n1 et n2 étant au moins égale à 2, et au plus égale à 5. en parti-
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culier cette somme étant égale à 4;) et ni ou n étant au. moins égal à 1, ou leurs sels non toxiques avec des bases organiques et/ou minérales.
2, Agents de contraste pour rayons X suivant la reven= dication 1, caractérisés en ce que la somme de n1, et n2 est égale à 4.