BE566789A - - Google Patents

Description

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   Les ester ; de certains amino-alcools et de certains acides   aromatiques   eu hydroxy-arornatiques sont connus pour leur activité thérapeutique, Cette invention a pour objet la synthèse d'une série de produits chimiques, ayant la structure générale : 
 EMI1.1 
   oh   R2N un groupement amine secondaire, contenant deux radicaux alkyle ou aryle, identiques ou différents. ou un groupement aminé hétérocyclique (pipéridyle,   pyrrolidinyle,   morpholinyle,   etc... ).   

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   R' = alkyle, aryle, aryle substitué par Cl, Br,   OCH3j   OC2H5, ou un radical cycloparaffinique      
R" = H, phényle ou cyclohexyle 
R''' = phényle ou cyclohexyle 
R"" = H ou alkyle 
X = CI-, Br-   ou 1-.   



   Ces composés sont des individus chimiques   @@uveaux,   de formule générale R"R"'- C (OH) - COOH 
 EMI2.1 
 dérivés d'acides hydroxy-aromatiques connus et d'amino-al- cools de formule générale RZN-CH 27 CH(OH)-CHZ -RI inconnus dans leur grande   majorité;   
La préparation de ces amino-alcools a été décrite dans un mémoire au même nom publié dans le bulletin de la Société chimique de France 1957, 167. 



   Pour préparer les esters (I) on part d'un amino- 
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 alcool de formule générale RN-CH2-CH(OH)-CH-Rt et on le traite avec un excès de 0 à 30 % de chlorure de thiony- le, en employant comme solvant 3 à 6. volumes de chlorofor- me ou de benzène anhydres. 



   On agite le mélange pendant 2 à 5 heures à une tem- pérature de   -5'   à +5 : Ensuite on laisse revenir à tempéra- ture amb iante et on distille le solvant et l'excès de chlorure de thionyle, sous pression réduite. Le résidu A ainsi obtenu est traité de façon différente selon le produit qu'on veut obtenir ultérieurement. 



   Si l'on veut obtenir la base libre 
 EMI2.3 
 R2N-CH2-CHCI-CI-I? -RI (II), on traite le résidu A avec un 

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 excès de solution aqueuse de carbonate de sodium ou potas- sium et on extrait à l'éther éthylique. La couche éthérée, sè- chée, est ensuite débarrassée de l'éther par   distillation;   Le résidu est alorsfractionné, par distillat ion sous pression réduite (0,  1 à   20 mm). Si on veut obtenir le chlorhydrate ! 
 EMI3.1 
 RZN-CHZ.CHCl-CHZR' (III), on recristallise le résidu A plu- li H Cl sieurs fois dans l'alcool isopropylique (ou éthylique) absolu, ou dans un mélange'alcool absolu-éther éthylique anhydre. 



  Les composés II eu III sont ensuite traités chacun selon des procédés différents. 



   Le composé II est dissous dans 2 à 10 volumes d'al- cool isopropylique (ou éthylique) absolu et on y ajoute la quantité équivalente de l'acide-alcool aromatique R"R"'- C(OH)-COOH. On fait bouillir à reflux pendant ,12 à 36 heures, on concentre en distillant une partie (1/2   à   4/5) de   l'alcool,   et on laisse cristalliser à 0  environ. Si la cris- tallisation est incomplète, on précipite le restant du composé par addition de 1 à 2 volumes d'éther anhydre. Après essora, ge, on recristallise le solide obtenu dans l'alcool isopropy.. lique absolu (ou dans un mélange alcool-éther éthylique). 



  Finalement on sèche le produit; Le produit ainsi obtenu a la formule générale : 
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Le composé III est mélangé avec la quantité équi- valente de sel de sodium de l'acide R"R"'-C(OH)-COOH, et le mélange est chauffé pendant 1/2 à 2 1/2 heures   à     130 -180    en agitant   lentement.   Le résidu est ensuite refroidi, recris- 

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 tallisé plusieurs fois dans   l'alcool sopropylique@absolu   et séché. On obtient ainsi des produits de formule générale (IV). 



   Pour obtenir dess sels correspondant à   laformule   générale I, autres que des chlorhydrates, ou des composés à fonction ammonium quaternaire, les chlorhydrates (IV) sont traités par un excès de solution aqueusé à 20   %   de carbonate de sodium (ou potassium) et extraits à   l'éther   éthylique. La couche éthérée est sèchée sur sulfate de sodium anhydre. 



  Ensuite, ou bien on fait passer un courant diacide halo- sec/ génhydrique pour obtenir des   halogènhydrates   (par exemple' un courant de BrH sec pour obtenir des brornhydrates), ou on ajoute un excès d'un/composé XR"" ou X =Cl, Br- ou I et R"" = alkyle; On laisse reposer 2 à 36 heures à température ambiante   d'abord,   à 0  ensuite et on essore finalement le produit solide formé. 



  On recristallise dans l'alcool isopropylique absolu ou dans un mélange alcool absolu-éther éthylique. On obtient ainsi des produits ayant la formule générale (I); 
Les exemples suivants décrivent mieux le procédé : 
Exemple I 
A 20,5 g de pyrrolidino-1-phényl-3 propanol-2 dissous dans 65 cm3 de chloroforme anhydre on ajoute par petites por.   tions   14 g de chlorure de thionyle dissous dans 14 cm3 de chloroforme anhydre, en agitant et en refroidissant à 0 . 



  Après fine l'addition, on maintient la température et Pagi-   tion   pendant 3 heures. Ensuite on laisse revenir à tempéra- bure ambiante et l'on distille sous pression réduite (50mm) 

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 le chloroforme et l'excès de chlorure de thionyle. Le résidu est traité avec 150 cm3 de solution aqueuse de carbonate de potassium   à   20 % et extrait 3 fois avec 100 cm3 d'éther éthy-      lique. Les couches éthérées réunies sont séchées sur . sulfa- te de sodium anhydre. On distille   l'éther   et ensuite on frac- tionne par distillation sous pression réduite; On obtient ainsi 
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 17 g (Rdt 76 0) de pyrrolidino- chloro-2 phényl-3 propane (EbT=120'-122 "). 



   Les 17 g de ce produit sont ensuite dissous dans 50 cm3 d'alcool isopropylique absolu et   l'on   y ajoute 17, 7 g d'acide benzylique; On fait bouillir dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux pendant 18 heures. On laisse refroi, dir, on chasse environ la moitié de l'alcool isopropylique par distillation et on laisse cristalliser à 0  pendant 24 heu- res. On essore le solide, on le recristallise dans l'alcool isopropylique absolu et on le sèche. On obtient ainsi 29, 5 g   (Rdt   = 85, 75   %)   de chlorhydrate de l'ester benzylique du pyrrolidino-1 phényl-3 propanol-2. Le rendement total de la synthèse par rapport à   l'amino-alcool   est de 65, 3 %. 



   Exemple 2 
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 On fait réagir 18,'7 g de cli-n-propylainino-1 penta- nol-2 dissous dans 70 cm3 de chloroforme anhydre, avec 14 g de chlorure de thionyle dissous dans 14 cm3 de chloroforme anhydre. 



   On procède comme décrit par l'exemple   1.   On obtient ainsi   18, 2   g (Rdt 88, 5   %)   de   di-n-propylamino-l   chloro-2 pentane   (Ebl3=     97 -98 ),   
Les 18,2 g de ce produit sont ensuite dissous dans 75 cm3 d'alcool isopropylique absolu et on y ajoute 20,2 g 

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 décide benzylique. Ensuite on procède comme   aécrit   dans l'exemple 1. Après recristallisation on sèche 4 heures à l'étuve à   105',   On obtient ainsi 30, 5 g (Rdt = 78,4   %)   de ¯ chlorhydrate de l'ester benzylique du   di-n-propylamino-1     pentanol-2.   



   Le rendement total de la synthèse par rapport à   lamine-alcool   est de 70, 35   %.'   
Exemple 3 
A 20,7 g de diéthylamino-1 phényl-3 propanol-2 dissous dans 70 cm3 de chloroforme anhydre, on ajoute par petites portions 16 g de chlorure de thionyle dissous dans 16 cm3 de chloroforme anhydre, On laisse réagir 3 heures en agitant et en maintenant la température à 0 . Ensuite on laisse revenir à température ambiante et on chasse le solvant et l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pres- sion réduite (50 mm environ). Le résidu est recristallisé dans l'alcool isopropylique absolu. Le solide cristallisé est essoré et sèché.

   On obtient ainsi 18, 8 g (Rdt =   71, 75)   de chlorhydrate de diéthylamino-1 chloro-2 phényl-3 propane, 
Aux   18, 8   g de ce composé on ajoute 18 g de benzylate de sodium sec, et on chauffe le mélange pendant une heure à 140  en agitant. Ensuit on laisse refroidir et on   recristalli.,   se dans l'alcool isopropylique absolu: Le produit cristallisé est essoré et   sèché.   On obtient ainsi 28, 1 g (Rdt=85,5 %) de chlorhydrate de l'ester benzylique du   diéthylamino-1   phényl-3   propanol-2;   Le rendement total de la synthèse, par rapport à l'amino-alcool est de   61, 96   %. 



   Exemple 4 

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 21, 9 g de pipéridino-1 phényle-3 propanol-2, dissous dans 70 cm3 de chloroforme anhydre sont mis en réac:tion avec 14 g; de chlorure de thionyle dissous dans 14 cm3 de chloroforme anhydre: On procède ensuite comme décrit dans l'exemple 1. On obtient ainsi 19, 5 g (Rdt=82, 1   %)   de   pi-   
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 péridino..l chloro-2 phényl-3 propane (Ebl=1240 - .- 125 ). 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. Les 19, 5 g de ce produit sont dissous dans 80 cm3 d'alcool isopropylique absolu et on y ajoute 12,5 d'acide mandélique, On chauffe le mélange à ébullition dans un ballon , muni d'un réfrigérant à reflux pendant 24 heures: Ensuite on refroidit et on distille l'alcool isopropylique sous pression réduite. Le résidu est traité avec 200 cm3 de solution aqueuse de carbonate de potassium à 20 %, et on extrait 3 fois avec 100 cm3 d'éther éthylique. Les couches éthérées réunies sont séchées sur sulfate de sodium. On filtre ensuite la solution éthérée et on y ajoute 25 g d'iodure de méthyle. On laisse le mélange 12 heures à température ambiante et ensuite 12 heu- , res à 0 .

   Le produit cristallisé formé est ensuite essoré et recristallisé dans l'alcool isopropylique absolu; On obtient ainsi 31 g (Rdt=66, 12 %) d'iodométhylate de l'ester benzylique du pipéridino-1 phényl-3 propanol-2. Le rendement total de la synthèse par rapport à l'amino-alcool est de 54, 30 %: - REVENDICATIONS - 1. Procédé de préparation (tester de formule générale : EMI7.3 <Desc/Clms Page number 8> où R2N= un groupement amine secondaire, contenant deux radicaux alkyle ou aryle, identiques ou différents, ou un groupement aminé hétérocyclique (pipéridyle, pyrro- lidinyle, morpholinyle, etc ;.. ).

   R' = alkyle, aryle, aryle substitué par Cl, Br, OCH3, OC2H5, ou un radical cycloparaffinique R" = H, phényle ou cyclohexyle R"' = phényle ou cyclohexyle R"" = H ou alkyle X =Cl-, Br- ou I- caractérisé en ce qu'on fait réagir des amino-alcools de formule générale R2N - CH2 - CH(OH) -CH2 - RI -avec des acides hydroxy-aromatiques de formule générale R"R" C (OH) - COOH.

   2; Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare comme produit inter- médiaire un composé de formule générale R2N- CH - CH CI - CH2 - R' (il) ou EMI8.1 par action, sur un amino-alcool R2N- CH2- CH (OH) - CH2- R'. du chlorure de thionyle en milieu chloroformique ou benzénique, à basse température , de l'ordre de -5 à +F5 .

   3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que les produits (II) sont traités en milieu alcoolique par une quantité équivalente d'acide R"R"'C(OH) - COOH, sont chaussés à ébullition et on en <Desc/Clms Page number 9> sépare des composé de formule I que l'on purifie.

   4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que lesproduits (III) sont chauffés à 130 -180 avec une quantité équivalente de sel de sodium de l'acide R"R"' C (OH) - COOH pendant 1/2 à 2 1/2 heures, et on en sépare des composés de formule I que l'on purifie.

   5; Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, pour obtenir des sels autres que les chlorhydrates, ou des composés à fonction ammonium quaternaire, on traite les chlorhydrates: par un alcali, on extrait par l'éther et on précipite par un excès d'halogé- nure d'lkyle.