BE542106A

BE542106A -

Info

Publication number: BE542106A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 les   aminoalcools   sont des composés qui présentent un   ,intérêt   pharmacologique considérable. A ce groupe appartiennent ;de nombreuses substances naturelles et synthétiques à action 
 EMI1.1 
 sympathycomimé tique spasmolytique, anesthésique, etc.. Récem- ' ment, un antibiotique, le chloramphénicol (D-thr'éo-1-p.nitro- phényl-2Mdichloroacétamino"1,3"propandiol). s'est aussi ajouté à cette catégorie. Par conséquent, les phénylaminopropandiols ont acquis un intérêt particulier   comné   intermédiaires pour sa synthèse. 



   L'objet de la présente invention est précisément une nou- 
 EMI1.2 
 velle méthode de préparation de' l-aryl-2MamÍno-3-alcoxypropane-l- ols ayant la formule générale : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 (où : Ar- aryle ; R alkyle inférieur). 



   A cette classe appartient le l-phényl-2-amino-3-méthoxy- propane-1-ol qui peut être aisément transforme en chloramphénicol voir M.C Rebstock, J.Org.Chem   ,   851 1954 
En outre, ces   arylaminoalcoxypropanols   sont d'intéressants intermédiaires pour de nouveaux produits pharmaceutiques potentiels, avec action sympathicomimétique spasmolytique, anesthésique,, etc.. 



   ' Leur synthèse est fondée sur la condensation entre un excès d'un aryl-aldéhyde (I) en particulier benzaldéhyde, et un -halo- ss-alcoxypropionate alkylique   (II), en   présence de zinc, dans un solvant:anhydre, tel que l'éther éthylique, le benzène et leurs   mélànges,   à une température comprise entre 0 et   1000   C   ;.Il   fallait s'attendre à ce que   les   halo ss -alcoxypropio- nates alkyliques   (II)subissent,   sous l'action du zinc, une élimi- nation du radical   alcoxylique   et non pas la condensation avec l'aldéhyde, mais on a découvert avec surprise qu'en opérant dans les conditions indiquées ci-dessus, on réussit à contenir cette réaction dans des limites modérées n'empêchant pas le cours de la réaction. 



   On obtient de cette façon un -alcoxyméthyl-ss hydroxy arylpropionate alkylique (III), dont l'hydrazide (IV) obtenue par réaction avec l'hydrate d'hydrazine dans l'éthanol à l'ébullition, traitée avec l'acide nitreux dans une solution acétique à froid 
5  5  se transforme en une 5-aryl-4-alcoxyméthyl-2-oxazo lidone (V). 



   Ces oxazolidones donnent par saponification les l-aryl-2- amino-3-alcoxy-propane-l-ols (VI), plus faciles à isoler sous forme de leurs sels. La saponification est effectuée avec des acides ou des bases à chaud; l'acide chlorhydrique concentré et la solution saturée de baryte, à l'ébullition, sont particulièrement efficaces. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Le temps de saponification peut varier   de 2   à 10 heures. 



  La susdite synthèse peut être schématisée dans les réactions sui- vantes : 
 EMI3.1 
   (ou :   Ar aryle X hlaogène R ou R = alkyle inférieur). 



   Les composés selon la présente invention contiennent deux centres d'asymétrie et peuvent par consé quent se présenter sous la forme de deux diastérécisomères appelés   thréo...   et   rythro,   dont chacun peut à son tour avoir la forme   dextrogyre,   lévogyre ou racémique. Dans la présente description et dans l'exemple qui va suivre, si ce n'est pas expressément indiqué, il s'agit de n'im porte lequel de ces isomères ou de leurs mélanges. 



   A simple titre démonstratif et non pas limitatif de la pré- sènte invention,, on donnera ci-après la description d'un exemple se basant sur la condensation entre le benzaldéhyde et l'Ó -bromo- ss-méthoxypropicnate de méthyle, deux matières premières très   éco-'   nomiques et d'emploi courant dans les synthèses organiques. 



    .Exemple.   



   26 g de Zn granulé additionnés d'un petit cristal d'iode sont chauffés jusqu'à ce que l'iode commence à sublimer. On ajoute   . ensuite,   peu à   peu   une solution de 60 g de benzaldéhyde et 69 g   de ?   méthoxy-d Ó-bromo-propionate de méthyle dans 130 cm3 de benzène et 40 cm3 d'éther. Tous les ingrédients doivent être par- faitement anhydres. Une réaction assez vive se produit et le Zn est dissous peu à peu. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Après l'addition des réactifs, on chauffe encore pendant 45 minutes à   70 ,   ensuite on refroidit et on ajoute 100 g de 
 EMI4.1 
 , glace et 100 cm 3 de X±0 , On acidifie nettement au Congo avec H2SO4 La. couche, benzénique est séparée et, après avoir été 
 EMI4.2 
 déshydratée, elle est évaporée a pression réduite..

   Le résidu, une substance gommeuse dense, est distillé sous vide poussé (par exem- ple 144146a sous 3 nm de Hg de pression résiduaire) et on obtient l'rythr- 0<. . méthozyeéthyl wphényl -h Yd ro xYP ra P ionat de méthyle sous forme d'huile visqueuse. ç . 15 g dtérythro- 0{ -méthoxyméthyl f.-phényl- -hydroxypro pionate de   méthyle,   dilués avec 10   cm   d'alcool absolu, sont addi- tionnés de 6 g d'hydrate d'hydrazine à 85 % et chauffée pendant 1 heure'sur un bain-marié bouillant. On filtre à chaud avec 0,5 g de charbon décolorant et on laisse cristalliser. On obtient l'hydra- 
 EMI4.3 
 zide correspondant, p.f. = 1198120 . 



  ' ' Il g d'hydrazide de l'acide érythro- 0{ -Jréthoxym±thyl.. . phényle -hydroxypropionique, mis en suspension dans 80 ema de &0 et 25 g de glace, sont additionnés de 8 g de CH3COOH et peu à peu, en secourant énergiquemnt, on ajou.te une solution de 7 g de NàN g dans Q0 cm de qg0, On obtient une substance gommeuse qui, par extraction avec le benzène, après évaporation du solvant, laisse   un   résidu qui est huileux au début et qui, par l'addition   :d'un   peu d'éther, prend une forme cristalline. Ce produit est la 
 EMI4.4 
 vcis4ométhagypméthyl.5rphénylo$a,zolicone, laquelle, recr3s tallisée d'un mélange benzène-éther, se présente sous la forme de 
 EMI4.5 
 . petites écailles brillantes blanches, p,f o. 1, U-1350. 



   On dissout 6 g de ce produit dans 100 cm3 d'alcool et on les ,ajoute à une solution de 18 g d'hydroxyde de baryum dans 500 can3   ,d'eau,   en chauffant à reflux pendant 6 heures. On refroidit et on acidifia avec HCl ensuite on distille, sous vide, l'alcool et une partie de l'eau. Il reste une huile jaune qui ne cristallisa   pas.   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



  On reprend avec l'éther et on additionne d'une solution 
 EMI5.1 
 éthérée de HC1. On sépare le, chlorhydrate solide (p.f. 161-163 ) de l'rythro-lphênylaminow3méthoxypropanewlo1. On recristallise d'un mélange   alcool-éther, :   p.f.   164-1660.

Claims

RESUME. EMI5.2 1 Procédé par la pt4nmrtttod à icomposés intermédiaires pour la synthèse de produits pharmaceutiques du groupe des amino alcools ayant la fpnnule générale : EMI5.3 (où Ar aryle, R = alkyle inférieur), caractérise par le fait que l'on fait réagirun arylaldéhyde avec EMI5.4 pn 1,c -balo- P -alcoxy-prop'lonate alkylique et que le oC alco$y p6thyl- P hydroxy -arylpropionate alkylique est transformé en '"lhydrazide correspondant et ensuite en une 5aryl alcoyméthyid 2-oxazolidone, de laquelle on obtient enfin, par saponification, les composés ayant la formule générale indiquée ci-dessus.

2 Procédé selon 1, caractérisé par le fait que l'on ob EMI5.5 tient des 11**alooxyméthyl- ,à -hydroxy-arylpropionates alkyliques correspondant à la formule générale ; EMI5.6 (ou Ar,= aryle,,; R ou R alkyle inférieur) 'en faisant réagir un arylaldéhyde Ar . CHO avec un -halo- /$ -alcoxypropionate alkylique EMI5.7 R00CE± ? cul - oé0R" (où R = ou / R alkyle inférieur, X . halogène) en présence de zinc, dans un solvant anhydre à une température comprise entre 0 et 1000 C. <Desc/Clms Page number 6>

3. Procédé selon 2, caractérisé par le fait que, comme EMI6.1 aryldéhyde on emploie le benzaldéhyde, comme oC -halo- µ - alcoxypropionate alkylique on emploie 1' << -bromo- fl. -alcoxy- propionate de méthyle, et comme solvant on emploie un mélange d'éther éthylique'et de benzène anhydres.

4. Procédé selon 1 et 2 caractérisé par le fait que les EMI6.2 '0{ -alcoxyméthyl" -hydroxy- -arylpropionates alkyliques sont transformés en les hydrazides correspondantes ayant la formule : EMI6.3 (où. : Ar = aryle, R = alkyle inférieur) par chauffage dans l'éthanol avec l'hydrate d'hydrazine.

5. Procédé selon 1,2 et 4, caractérisé par le fait que EMI6.4 l'on obtient ' des 5-pryl-4*-alcoxyméthyl-2-oxazolidones ayant la formule générale EMI6.5 (où Ar = aryle ; R = alkyle inférieur) à partir dès hydrazides selon 4 en les faisant réagir avec : l'acide nitreux à froid 5 5 ).

6. Procédé selon 1, 2, 4 et 5, caractérisé par le fait EMI6.6 que l'on obtient des 1-aryl-1-amino-5-alooxypropane-1-ols, et leurs sels, correspondant à la formule générale EMI6.7 (où Ar = Aryle; R = alkyle inférieur; X = résidu acide) à partir des oxazolidones selon 5, par saponification de ces dernières avec des acides ou des bases, à chaud, pendant 2-10 heures. <Desc/Clms Page number 7>

7. Procédé selon 6, caractérisé par le fait que la saponi- fication est effectuée avec de l'eau de baryte à 3% à l'ébulli- tion pendant 6 heures.

8. Les composés ayant la formule générale : EMI7.1 (où, Ar = Aryle; R = ou # R = alkyle inférieur) à titre de nouveaux produits intermédiaires pour la.synthèse selon 2 9 Les composés ayant la formule générale EMI7.2 où Ar = Aryle; R = alkyle inférieur) à titre de nouveaux composés intermédiaires pour la synthèse selon 4.

10. Les composés ayant la formule générale EMI7.3 (où Ar = aryle ; R alkyle inférieur) à titre de nouveaux composés intermédiaires pour la synthèse selon 5