BE569945A - - Google Patents

Description

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   Après 1 apparition de préparations d'insuline utilisables en clini- que, possédant une action d'insuline prolongée, les solutions d'insuline connues pour leur action rapide ont été graduellement remplacées par ces préparations d'insuline d'un usage mieux approprié. Toutefois, les solutions d'insuline ont actuellement trois applications, chacune de celles-ci rendant ces solutions in- dispensables en thérapie, à savoir dans le traitement de choc en psychiatrie, dans le traitement des cas d'urgence aigus dans la thérapie du diabète et l'em- ploi en combinaison avec les préparations d'insuline ayant une action prolongée dans le traitement quotidien des diabétiques.

   Dans de nombreux cas où l'on se sert de suspensions aqueuses d'insuline-zinc-protamine précipitée amorphe ayant une action fortement retardée il est avantageux d'y ajouter une solution d'in- suline que 1 on adjoint dans la seringue d'injection, il convient fréquemment de se servir d'un tel mélange lorsqu'on utilise une suspension aqueuse de zinc- protamine-insuline cristallisée.' 
Dans tous les cas où l'on désire utiliser une addition d'insuline en solution ou qu'une telle addition est utilisée il faut toutefois prendre en con- sidération que les solutions d'insuline employées   jusqu à   présent sont incompa- tibles avec les préparations d'insuline ayant un effet retard en ce qui concerne l'acidité.

   Alors que le plus souvent les préparations ayant un effet prolongé sont des suspensions d'insuline   neutres;,   les solutions d'insuline utilisées   jusqu    à présent sont acides et ont une valeur de pH d'environ 3, étant obtenues en dis- solvant de l'insuline amorphe ou en particulier cristallisée dans un acide dilué, d'ordinaire l'acide chlorhydrique, auquel on a ajouté un agent de conservation et une substance rendant la solution isotonique et, si on le désire, un sel de zinc soluble dans 1 eau, par exemple du chlorure de zinc. Ces suspensions ayant un-effet prolongé entrent en solution à cette basse valeur du pH et sont plus ou moins instables à la valeur de pH que 1 on obtient après mélange avec l'insu- line en solution.

   Le résultat de ceci est que l'adjonction d'insuline dissoute. crée une incertitude dans le traitement du diabète et nécessite une application rapide des mélanges obtenus. 



   La présente invention vise la production d'une préparation à action rapide contenant de   1 insuline   dissoute en tant que constituant actif, compati- ble avec les préparations d'insuline ayant un effet   prolongé:en   raison de sa réaction'neutre, contrairement aux solutions d'insuline utilisées jusqu'ici. 



   L'invention repose sur la découverte que l'insuline produite à.par- tir du pancréas du porc, appelée'dans ce qui suit insuline de porc, possède une solubilité si élevée à une valeur de pH de 7 à 8 qu'il ne se forme pas de préci- pités d'insuline à cette valeur de pH, si bien qu'on est assuré, même en la présence   d ions   de métaux, de préférence de zinc, lesquels favorisent la cristal- lisation de 1 insuline, dans la solution à une concentration juste suffisante pour la cristallisation de l'insuline, qu'il ne se produira pas, même après un entre- posage prolongé, de précipitation d'insuline cristalline, cette dernière, en sus- pension aqueuse contenant des ions de zinc ou de métaux analogues 'à une concentra- tion élevée,

   étant connue comme montrant une action   d'insuline très   fortement pro- longée 
Il est surprenant, que ,lorsqu on emploie- de 1 insuline de porc, il soit possible de produire des solutions d'insuline stables qui possèdent une va- leur de pH de 7 à 8. 



   Le procédé suivant l'invention se caractérise donc en ce que de l'in- suline de porc est dissoute dans un milieu aqueux injectable, lequel possède ou reçoit une valeur de pH de 7-8. 



   Comme mentionné précédemment, dans la production des solutions d' insuline acides connues   jusqu ici   on se servait parfois d'une addition de chlorure de zinc. Il est connu que les ions   zinc' et   les ions d'autres métaux promoteurs de cristallisation, comme le cobalt, le nickel et le cadmium, réduisent la solu- bilité de   1 insuline   à réaction neutre.

   Par conséquent, si dans le procédé selon 

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 l'invention on utilise une addition d'un sel de zinc soluble dans l'eau ou d' un sel   d'un   des autres métaux promoteurs de cristallisation,ou si l'on utilise de l'insuline ayant une teneur élevée en ces métaux, on doit veiller à ce que la solution d'insuline produite soit préparée de manière à avoir une teneur tel- le en ions zinc ou ions analogues qu'il ne se produise pas de précipitation d' insuline. 



   Dans la production de préparations à réaction neutre, ayant un effet prolongé et consistant en une suspension aqueuse d'un précipité d'insuline, il est connu de se servir d'une substance tampon en vue de maintenir la réaction neutreo Des exemples de ces substance tampons sont les tampons phosphate, ci- trate, acétate, borate, maléate, diéthylbarbiturate et glycérol. 



   On sait aussi que certaines de ces substances tampons lient les ions desdits métaux de telle manière que la solubilité de l'insuline à réaction neutre n'est pas réduite lorsque ces substances tampons sont-présentes conjoin- tement avec les ions métalliques. Ainsi, les ions de tous ces métaux sont liés sous forme de complexe par le tampon citrate. 



   Le procédé suivant l'invention se caractérise donc en outre par le fait que, si l'on ajoute une solution d'un composé d'un ou de plusieurs des métaux tels que zinc, cobalt, nickel et cadmium, prérequis pour la cristallisa- tion de l'insuline, ou une insuline ayant une teneur élevée en ces métaux en l' absence de substances comme les substances tampons formant des composés peu so- lubles ou complexes avec ces métaux, la solution reçoit une teneur en;ces métaux inférieure à environ 13 x A x 10-3 milli-équivalents par li'tre, " A   "   désignant le nombre d'unités internationales d'insuline par cm3. Avec le zinc à titre d' exemple et une concentration d'insuline de 40 unités internationales par cm3, la solution produite doit, en l'absence par exemple de tampon phosphate et ci- trate, contenir moins d'environ 1,7   mg%   de zinc.

   Si toutefois des tampons phos- phate ou citrate sont présents,la préparation obtenue peut contenir une quanti- té plus considérable de zinc à la condition seulement que la quantité d'ions zinc à la disposition de l'insuline, par conséquent non liée par la substance tampon, ne dépasse pas la limite supérieure indiquée plus haut. 



   Au surplus, il est un fait qu'en vue de la stabilité de la solution lorsqu'elle est entreposée pendant une longue période, la limite supérieure de la teneur de ces métaux dans la solution d'insuline est fonction de la valeur du pH et de la température d'entreposage de la solution. Plus la teneur en métal est élevée et plus la température d'entreposage est basse, plus la valeur du pH de la solution doit être élevée afin que cette dernière soit stable au cours d'un entre- posage prolongé. 



   Le brevet belge n    562.844   et le brevet belge n  568.417 revendi- quent des procédés pour la production de suspensions aqueuses d'insuline cristal- lisée ayant un effet prolongé, une réaction neutre et une   teneur   relativement basse en zinc ou autres métaux similaires. Les solutions d'insuline obtenues con- formément à la présente invention conviennent excellemment pour être mélangées à des préparations d'insuline obtenues conformément à ces brevets, ce mélange con- férant à ces préparations un effet initial recherché. Cette opération de mélange peut même se faire à l'échelon industriel avant que les préparations soient mi- ses sur le marché, étant donné que les mélanges produits sont complètement sta- bles même après un entreposage prolongé dans les conditions qui prévalent en pra- tique. 



   Les exemples opératoires ci-dessous vont illustrer davantage le pro- cédé selon l'invention. 



  Exemple 1. 



   On dissout 1,74 g   (40.000   unités) d'insuline de porc amorphe et exem- pte de zinc dans 500 cm3 d'eau contenant 2 cm3 de HC1 1   n, 50   g de glucose et 2 g de phénol. La solution est filtrée à stérilité, neutralisée avec du NaOH 1 n 

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   jusqu à   pH = 7,6 et diluée avec de 1 eau stérile jusqu'à   1000   cm3. 



    Exemple 2.    



   On dissout 1,74 g (40.000 unités) d'insuline de porc cristallisée contenant environ   0,4 %   de zinc dans 500.cm3 d'eau contenant 2 cm3 de HCl 1 n, 50 g de glucose et 1 g de p-hydroxybenzoate de méthyleo La solution est filtrée à stérilité et neutralisée avec 500 cm3 d'une solution stérile 0,02 molaire en phosphate de sodium (pH = 7,5). Si   c est   nécessaire on réajuste le pH du mélange avec du   NaOIr   1 n jusqu'à une valeur de pH = 7,3 à 7,5. 



    Exemple 3     
On dissout 1,74 g (40.000 unités) d'insuline de porc cristallisée contenant environ   0,7   de zinc dans 400 cm3 d'eau contenant 2 cm3 de HCl 1 n et 1 g de p-hydroxybenzoate de méthyleo La solution est filtrée à stérilité et mé- langée avec 500 cm3 d'une solution stérile contenant 1,4% de NaCl et 0,02 molai- re en acétate de sodium. On règle le pH à 7,3 -7,5 avec du NaOH 1 n, après quoi on dilue la solution avec de 1 eau stérile   jusqu à   1000 cm3. 



   Dans tous les exemples ci-dessus les solutions obtenues ont une te- neur en insuline de 40 unités internationales par cm3; Toutefois, il est égale- ment possible conformément à   l'invention   de produire des solutions plus concen- trées,ayant par exemple une teneur en insuline de 80 unités internationales par cm2. Avec une concentration croissante en insuline, la composition des solutions pour le restant étant identique, on doit utiliser une valeur de pH croissante.. afin d'assurer qu'il ne précipite pas de l'insuline à partir des solutions lors- qu'elles sont entreposées.

   Comme signalé plus haut, la teneur en zinc et en métaux analogues des solutions et le genre de tampon utilisé, s'il y en a un,   influen-   cent la solubilité de l'insuline de porc, chose dont on doit tenir compte éga- lement quand on utilise des concentrations en insuline plus élevées. 



   REVENDICATIONS.

Claims (1)

1. 1.- Procédé de production d'une préparation d'insuline à action ra- pide, caractérisé en ce que 1 on dissout de 1 insuline de porc dans un milieu aqueux injectable ayant ou recevant une valeur de pH d'environ 7 à 80 2.- Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on utilise une addition d'une solution d'un composé d'un ou de plusieurs des métaux tels que zinc, cobalt, nickel et cadmium, prérequis pour la cristallisation de l'insuline ou de l'insuline avec une teneur élevée en de tels métaux, caractérisé en ce qu'en l'absence de substances comme les substances tampons formant des composés -peu solubles ou complexes avec ces métaux, la solution reçoit une teneur en ces métaux non supérieure à environ 13 x A x 10-3 milliéquivalents par litre, "A" dé- signant le nombre d'unités internationales d'insuline par cm3.

   3.- Procédé de production d'une préparation d'insuline à action rapi- de, substantiellement comme révélé dans la description, en se rapportant particu- lièrement aux exempleso 40- Préparation d'insuline à action rapide, caractérisée en ce qu' elle consiste en une solution d'insuline de porc dans un milieu aqueux injectable ayant une valeur de pH d'environ 7 à 80 5.- Préparation d'insuline suivant la revendication 4, caractérisée en ce qu'en l'absence de substances telles que les substances tampons formant des composés peu solubles ou complexes avec les métaux tels que zinc, cobalt, nickel et cadmium, prérequis pour la cristallisation de l'insuline, la solution re- çoit une teneur en ces métaux non supérieure à environ 13 x A x 10 milliéqui- <Desc/Clms Page number 4> valents par litre,

   "A" désignant le nombre d'unités internationales d'insuline par cm3.