BE571620A - - Google Patents

Description

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   La présente invention est relative à la préparation de 11ss, 17Ó, 21-trihydroxy-16 a   -alcoyl-4-prégnène-3,20-dione.   Elle concerne également la .préparation de nouveaux composés chimiques produits comme intermédiaires dans la synthèse de 11ss,17 Ó,21-trihydroxy-16 Ó-alcoyl-4-prégnène-3,20-dione. 



   Les nouveaux composés chimiques auxquels la présente invention se rapporte, à savoir les 11/3,17 Ó,21-trihydroxy-16 Ó-alcoyl-4-prégnène-3,20-dio nes possèdent des propriétés anti-arthritiques marquées pt accrues, en comparaison des hormones à activité physiologique corticale du type 11/3,17 Ó,21-trihydroxy-4-prégnène-3,11,20-trione (composé F de   Kendall).   



   Pour préparer les nouveaux composés chimiques suivant l'invention, on utilise comme matière de départ, une 16 Ó-alcoylprogesterene possédant la formule de structure suivante : 
 EMI1.1 
 dans laquelle R' désigne un radical alcoyle. 



   Le stériolde est   hydroxylé   en le soumettant à l'action d'une enzyme ; oxygénante produite par la croissance d'une souche, d'un   microorganisme   qui oxy-   gène la 16-alcoyl progestérone en 16 Ó-alcoyl-11-hydroxy-progestérrone possédant la formule de structure suivante : '   
 EMI1.2 
 dans laquelle R est un groupe a-hydroxy ou ss --hydroxy et R' est un radical alcoyle. 



   Il a été constaté que lorsque de la 16   a-méthylprogestérone   est soumise à   l'action     d'une     enzyme,oxygénante   produite par la croissance d'une souche d'Aspergillus ochraceus,il se forme   une-11     a-hydroxy-16     a-alcoylprogestérone.   



   On a constaté qu'une 16 Ó-alcoylprogestérone peut être soumise   à l'-   action d'une enzyme oxygénée produite par la croissance d'une souche de Curvularia lunata pour former la 11 ss-hydroxy-16 Ó -alcoyl-progestérone, qui peut être indentifiépar la formule 

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 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 La 11 oc-hydroxy-16 a-alcoylprogestérone et la llp-bydroxy-16 a-al- coylprogestérone peuvent être oxydées par réaction avec de l'acide chromique dans 
 EMI2.3 
 de l'acide acétique de manière à former une 11-céto-16 a-alcoylprogestérone, un composé de formule suivante :

   
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 La 11-cêto-16a-alcoylprogestérone obtenue de la manière décrite ci-dessus est mise en réaction avec un oxalate d'alcoyle,tel que l'oxalate d'éthyle, et une base telle que le méthoxyde de sodium dans du méthanol, de manière à former 1' 
 EMI2.6 
 énolate de métal alcalin de li'céto-21-alcoxyoxalyl-16a-alcoyl-ptogestéione, qui peut être identifié par la formule suivante : 
 EMI2.7 
 dans laquelle R' est un radical alcoyle, R" est un radical alcoyle et M est de l'hydrogène ou un métal.   alcalin-.   



   Traité avec un halogène, le composé précité forme une   11-céto-21,21-     dihalo-21-alcoxyoxalyl-16a-alcoyl-progestérone,   un composé ayant la formule de 

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 structure suivante; 
 EMI3.1 
 dans laquelle R' est un radical alcoyle, R" est un radical alcoyle et X est un halogène. 
 EMI3.2 
 Le composé susdit, à savoir la 11-cétor2121-dihalo-Ié-aloyl-21-al-   coxyoxalyl-progestérone   est mis en réaction avec une base, telle que le méthoxyde de sodium, dans du méthanol, en sorte qu'il se forme un ester alcoylique d'aci- 
 EMI3.3 
 de 311-dicêto-16-méthl-°17(20)prégnadiène-21-oique possédant la formule de structure suivante : 
 EMI3.4 
 dans laquelle R' désigne un radical alcoyle. 



  , La 3-cétone est protégée par un groupe cétal, par réaction avec de   l'éthylpne   glycol en présence d'acide toluène sulfonique comme catalyseur, de manière à former le 3-éthylène glycol cétal de l'éther alcoylique, d'acide 3,11- 
 EMI3.5 
 dicéto-16a-alcoyl-517(20)-prégnadiène-21-oique possédant la formule de struc- ture suivante : 
 EMI3.6 
 

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 dans laquelle R' est un radical   alcoyle..   



   Par réaction du composé précité, à savoir du 3-éthylène glycol cétal 
 EMI4.1 
 de l'ester alcoylique d'acide 3,11-dicéto-16a-alqoyl-5,17(20)-prégnadiène-21-ol, que, avec un agent réducteur capable de réduire un ester d'acide   carboxylique   et un oxygène cétonique, en groupes hydroxyle, tels que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou un autre hydrure de métal alcalin et d'aluminium, on obtient le 
 EMI4.2 
 3-éthylène glycol cétal de 113-1-dihydroxy-l6cx-a,coyl-5,17(0)-prégnadiène-3- one, un composé ayant la formule de structure suivante : 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 aans iaqueiie ii- es% un taaicai alcoyle.

   Par traitement de ce dernier composé avec un anhydride   d'alcoyle,   il 
 EMI4.5 
 y a formation du 3-éthylène glycol cétal de 21-acylate de 11,21hydroxy-16a-alcoYl-5el7(20)-prégnadiène-3-one de formule suivante : 
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 dans laquelle R''' est un radical acyle et R' est un radical alcoyle. 
 EMI4.7 
 



  Le 3-éthylène glycol cétal du 21-acylate de llp,21-hydroxy-l6 a-alociyl 5,17(20)-prégnadiène-3-one est alors converti en llC1-dihydroxy-l6oc-alcoyl-q.- l7(20)-prégnadiène-3-one ou en un ester 21-acylique de ce composé par hydrolyse, notamment par traitement avec une petite quantité d'acide paratoluène   sulfonique   dans de l'acétone. 
 EMI4.8 
 



  Par réaction du composé susdit, l1,21-dihydroy-l6cx-alcoyl-417(20- prégnadiène-3-one ou ester 21-acylique de celle-ci, avec du tetroxyde   d'osmium,   de peroxyde d'hydrogène et de l'acide péracétique, il se forme de la 11ss,17Ó,21- 
 EMI4.9 
 tri-hydioxy-16tf-méthyl-4-prégnène-3,20-dione, qui constitue le dérivé l6(X-méthylê du composé F de Kendall. 



   Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif. 

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 Préparation de l6anéthl¯p ogestérone.- 
7,2 g de magnésium ont été recouverts de 125 ml d'éther anhydre et convertis de la manière usuelle en réactif de Grignard avec 45 g d'iodure de mé-   thyle dans 125 ml d'éther anhydre. A ce réactif de Grignard, on a ajouté 0,125'g de chlorure cuivreux anhydre et 13,2 g d'acétate de µ -prégnénolone dans 425   ml d'éther anhydre. La solution éthérée de stéroïde a été ajoutée en l'espace de 1 heure et on a chauffé au reflux pendant 2 heures après la fin de l'addition. 



  Le mélange réactionnel refroidi a été décomposé par addition prudente de 300 ml de chlorure d'ammonium saturé. La couche aqueuse a été séparée et extraite avec de l'éther. Les extraits éthérés combinés ont été lavés   jusqu'à   neutralité avec de l'eau et séchés sur du sulfate de magnésium. Par évaporation de l'éther au bain de vapeur, on a obtenu 8,8 g de   16a-méthyl-prégnolone   brute. Le spectre 
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 infrarouge de la 1$J-méthyl-poeégnénolone brute a indiqué une élimination complè- te du groupe acétate. 
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 1 g de la l6a-méthylprégnénolone brute préparée ci-dessus a été dis- sous dans 140 ml d'acétone distillé à partir de permanganate.

   La solution a été refroidie jusqu'à   0-5 C   et   0,9ml   de solution d'acidé chromique (26,72 g d'oxyde chromique et 23 ml d'acide sulfurique dilués jusqu'à 100 ml à l'aide d'eau) a été ajoutée en une fois. Le mélange a été agité pendant 5 minutes et versé dans 1 litre d'eau. Puis le mélange a été placé dans un réfrigérateur pendant 1 heure', filtré et lavé avec de l'eau. Le produit séché a été dissous dans du méthanol chaud et 2 gouttes d'hydroxyde de sodium 2,5N ont été ajoutée, après 'quoi on'a chauffé au bain de vapeur pendant 5 minutes.. L'alcali a été neutralisé à l'aide d'acide acétique à 36% et dilué avec de l'eau. Le mélange a été pla-   cé dans un réfrigérateur, filtré et lavé avec de l'eau. Le produit séché, savoir la 16a-méthylprogestérone, fondrait à 116 -120 C, U.V.

   MeOH 2420, Elcm 417. max. lcm  
0,4 g de la   16a-méthylprogestérone   brute a été   chromatographiée   sur 20 g d'alumine lavée à l'acide et élue avec de l'éther de pétrole et de l'éther en mélanges. Les mélanges éther du pétrole/éther   20%/80%   et l'éther à   100%   ont fourni 0,2 g de   16a-méthyl-progestérone.   P.F.   135-137 0.   Ce produit s'est révélé par une seule tâche à l'analyse sur bandelettes de papier. 
 EMI5.4 
 



  Préparation de lloc-hydroy-l6cx-.méthylprogestérone.- On a préparé un milieu de composition suivante : 
 EMI5.5 
 
<tb> 
<tb> Glucose <SEP> 20 <SEP> g
<tb> Produit <SEP> de <SEP> digestion <SEP> enzymatique <SEP> lactoalbumène(Edamine) <SEP> 20 <SEP> g
<tb> Liqueur <SEP> de <SEP> macération
<tb> de <SEP> mais <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1 <SEP> litre
<tb> 
 
Le milieu a été réparti en fractions de 50 ml dans des récipients ,appropriés. Le pH du milieu a été ajusté jusqu'à 6,5 à l'aide d'hydroxyde de   potassium   M et stérilisé à 120 c, pendant 12 minutes. 



   Le milieu contenu dans chaque récipient a alors été inoculé à l'aide d'une suspension aqueuse lourde de spores d'une souche de   Rhizopus     nigricans   (American Type Culture Collection n  6227 b) et les milieux inoculés ont été maintenus en incubation à 28 C pendant 48 heures sur une machine à agiter rotative. 



   10 mg de   l6a-méthylprogestérone   préparée de la manière décrite plus haut ont été ajoutés à chaque récipient en solution (100 mg/ml) dans de la diméthylformamide. -La transformation a été admise à se poursuivre pendant 24   heures   encore dans des conditions identiques à celles de la phase de croissance. Tout le milieu a ensuite été extrait à trois reprises à l'aide de volumes équivalents 

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 d'acétate d'éthyle, après quoi les extraits ont été combinés et finalement con- 
 EMI6.1 
 centrés. La llo-hydroxy-l6<x-méthylprogestérone a été séparé par filtration. 



   Le produit a été analysé par chromatographie sur papier. On a   remar='     qué   qu'il   contenait   un peu de matière de départ inchangée, mais la majeure par- 
 EMI6.2 
 tie du produit était constituée par de la llJ-hydioxy-160e-méthylpiogestérone. 



  Ce dernier composé peut être oxydé en ll-céto-16a-méthyl-progestéxone par traite.-' ment avec de l'acide chromique dans de l'acide acétique. 
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 L âpe11us ochraceus(Northern Regional Research Laboratory 405) a fourni le même produit dans des conditions identiques avec de la   l6a-méthylpro-   gestérone comme substrat. 
 EMI6.4 
 Préparation de llp-hydroxy-l6a-méthylprogestérone.- On a préparé un milieu de compostion suivante: 
 EMI6.5 
 
<tb> 
<tb> Glucose <SEP> 20 <SEP> g
<tb> Produit <SEP> de <SEP> digestion <SEP> enzymatique
<tb> lacto-albumène(Edamine) <SEP> 20 <SEP> g
<tb> Liqueur <SEP> de <SEP> macération <SEP> de <SEP> mais <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1 <SEP> litre.
<tb> 
 



   Ce milieu a été réparti en fraction de 50 ml dans des récipients appropriés. Le pH du milieu a été ajusté à 6,5 à l'aide d'hydroxyde de potassium 1 M et stérilisé à   120 C   pendant 12 minutes. 



   Dans chaque récipient, le milieu a ensuite été inoculé à l'aide d'une suspension aqueuse concentrée de spores d'une souche de   Curvulari a   lunata (Northern Régional Research   Laboratory   2434) et les milieux réglés ont été maintenus à une température   d'incubation   de 28 C pendant 48 heures sur une machine d'agitation rotative. 
 EMI6.6 
 



  10 mg de l6(ï-méthylprogestérone préparée de la manière décrite plus haut ont été ajoutés à chaque récipient en solution (100 mg/ml) dans de la diméthylformamide. L'incubation a été exécutée pendant 24 heures supplémentaires dans des conditions identiques à celles de la phase de croissance. Tout le bouil. 



  Ion a alors été extrait à trois reprises avec des solutions équivalentes   d'acé-   tate d'éthyle;-les extraits ont été combinés et concentrés. La   11-hydroxy-17a-   méthylprogestérone est séparée par filtration. 
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  La llp-hydroxy-l6a-méthylprogestérone peut être oxydée en 11-péto- 16a-méthylprogestérone par traitement avec de l'acide chromique dans de l'acide acétique. 
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 Préparation d'énolate sodique de 11-oéto-21-éthoxyoxalyl-l6oG-méthylprogestérone.- 
A un mélange de 1,7 ml d'une solution méthanolique 3,4 N de   méthoxy-   de de sodium, de 0,22 ml d'éthanol absolu et de 10 ml de benzène anhydre, ce mélange étant distillé jusqu'à ve que 4 ml de distillat soit recueilli, on a ajouté 1,1 ml d'oxalate d'éthyle et une solution de 1,64 g de 11-céto-11Ó-méthylprogestérone préparé de la manière décrite plus haut dans 19 ml de benzène sec. 



  La solution est devenue trouble et un   précipité   jaune s'est formé. Le mélange réactionnel a été agité pendant 90 minutes, après quoi on a ajouté 27 ml d'éther et on a continué à agiter pendant 60 minutes, après quoi on a ajouté une fraction 
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 de 65 ml d'éther. Le précipité d'énolate sodique de ll-oéto-l6fx-méthyl-21-éthoxyroxalylprogestérone a été filtré, lavé à l'aide de plusieurs fractions de 25 ml d'éther et séché. Les liqueurs de lavage éthérés contpnait une petite quantité de 11-céto-l6ac-méthyl-progestërone n'ayant pas réagi. 



   Par acidification d'une solution aqueuse de l'énolate sodique de 11-   céto-21-éthoxyoxalyl-16-a-méthylprogestérone,   on a obtenu un précipité de   11-cé-     to-21-éthoxyoxalyl-16a-méthylprogestérone   pouvant être récupéré par filtration. 

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 Préparation de 11-céto-21,2jdibromo-21-éthooxalyl-lqa-méthylprogestérone.- ; i
A une solution agitée de 2,25 g de l'énolate sodique de 11-céto-21-   éthoxyoxalyl-16a-méthylprogestérone   et de 1,,5 g d'acétate de potassium dans 35 ml d'acide acétique glacial on a ajouté, 1,54 g de brome goutte à goutte à tem- pérature ambiante. Lorsque   l'addition¯était   terminée, le mélange réactionnel a été mélangé à un grand volume d'eau.

   La couche aqueuse a alors été décantée 
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 du produit précipité constitué dé ll-céto-21,21-dibromo-2l-éthoxyoxalyl-l6a-mé- thyl-progestérone, qui a été ensuite dissous dans de l'alcool et reprécipité sous forme d'un solide par addition d'eau goutte à goutte. 
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 On a préparé d'autres 11-céto-2le2l-dihalo-21-alcoxyoxalyl-16a-méthyl- progestérones, dans lesquelles le groupe dihalo est le groupe dibromo, dichloro où   diiodo   et le groupe   alcoxy   est un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, amyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy et analogues, par dihalogénation de la 
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 11-céto-21-a,looxyoxalyl-l6cx-méthyl-progestérone à l'aide de chlore, de brome ou d'iode, selon le procédé décrit plus haut. 



  Préparation d'ester méthylique de l'acide 3,11-dicéto-16a-méthl-°,1720-pregnadiène-21 -olque. - A une solution de 2,95 g de ll-oéto-2l,2l-dibromo-21-éthoxyoxalyl'-   16a-méthylprogestérone,   obtenue par le procédé décrit plus haut, dans 75 ml de méthanol, on a ajouté-1,62 g de méthoxyde de sodium de qualité commerciale. Le mélange résultant a été maintenu pendant trois heures à environ 25 C, après quoi on a dilué avec de l'eau et on a procédé à une extraction à l'aide de deux fractions de chlorure de méthylène. Les extraits au chlorure de méthylène ont été séchés sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a ensuite été distillé sous pression atmosphérique, en sorte qu'on a obtenu l'ester méthylique de l'acide 
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 3,11-dicéto-16a-méthyl-4,17(20)-prégnadiène-21-ofque sous forme d'une huile. 



  Cette huile a été dissoute dans 25 ml de benzène, et chromatographiée sur une colonne de 85 g de silicate de magnésium synthétique (Florisil). La colonne a 
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 été développée avec des fractions de 200 ml de solvant de compositionc'sùivante (dans l'ordre indiqué) : 1,5 fractions de chlorure de méthylène, 2,5 fractions de chlorure de méthylène +   5%   d'acétone et 0,5 fraction d'acétone.

   Les éluats de chlorure de méthylène +   5%   d'acétone ont été combinés et le solvant a été chro- 
 EMI7.7 
 mé, en sorte qu'on a obtenu l'ester méthylique d'acide 3,7.1-dicéto-16a-méthyl- 4,17(20)-pTégaadiène-21-oiqueo Pré aration de 3-éthylène glycol cétal de l'ester méthylique d'acide méth 1-q. 17 20 -pré adiène-21-oi ue,- A une solution de 0,7 g d'ester méthylique d'acide 3,11-dicéto-16améthy.-°,17(20)-pregn.adiène-21-oique dissous dans 75 ml de benzène, on a ajouté 3,7 ml d'éthylène glycol et 0,075 g d'acide   para-toluènesulfonique,   et le tout a été chauffé en agitant à la température de reflux du   mélange'   réactionnel pendant 5,5 heures. Le mélange réactionnel refroidi a été lavé avec 50 ml d'une solution aqueuse à 1% de bicarbonate de sodium.

   La couche benzénique a alors été versée sur une   colonne   de 75 g de silicate de magnésium synthétique (Florisil). La colonne a été développée avec des fractions de 50 ml de solvants de composition suivante (dans l'ordre suivant) :4 fractions de chlorure de méthylène et'1,5 fraction de chlorure   de .méthylène,+   4%   d'acétone,   ,Les éluats au chlorure de méthylène contiennent,0,5. g du 3-éthylène glycol cétal de l'ester méthyli- 
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 que d'acide 3,11-dicéto-16a-méthyl-4,17(20)-prégnadiène-21-oique, calculée sur la quantité de stéroïde de départ. 



   Similairement, les 3-éthylène-glycol cétals d'autres esters   alcoyii-   
 EMI7.9 
 ques de l'acide 3,11-dicéto-l6cc mêthyl-°,17(20)-prêgnadiène-21-osgue, tels que par exemple les esters méthylique, éthylique, propylique, butylique, amylique,hexyliquey hepcyliqua9actr= ßq.e et analogues, de préférence les esters méthyliques, ont été préparés par réaction de l'ester alcoylique choisi de l'acide 3,11-dicéto- 16a-méthyl-4el7(20)-prégnàdiène-21-oique avec de l'éthylène glycol selon le pro- 

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   cédé décrit plus haut en présence d'un catalyseur, tel que, par exemple, le chlorure d'hydrogène anhydre, l'acide benzène-sulfonique' l'acide paratoluène-sulfo-   nique et analogue. 
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  Préparation de 3-éthylène.glycol Qatal de U3,21-dihydroxy-l6(x-méthyl-4,17(20)- prégnadiène-3-one. -
40 ml du liquide surnageant d'une solution de 0,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml d'éther anhydre ont été refroidis dans un flacon dans un bain de glace et de sel et 0,5 g du 3-éthylène glycol cétal de l'ester 
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 méthylique de l'acide 3,11-diééto-16#-méthyl-4,17(20)-prégnadiène-21-oique dans 25 ml de benzène anhydre est ensuite ajouté en agitant en l'espace de 10 minutes. 



  Le mélange réactionnel a alors été décomposé à   l'aide'd'une   solution aqueuse saturée de tartrate de sodium et de potassium que l'on a ajouté, avec précaution, au mélange réactionnel. La couche de solvant a alors été décantée du mélange résultant et la couche aqueuse a été lavée avec deux fractions de 25 ml de benzène, après quoi elle a été ajoutée à la couche de solvant. Les solutions de solvant combinées ont été séchées sur du sulfate de sodium anhydre, puis versées sur une colonne de 37 g de silicate de magnésium synthétique (Florisil).

   La colonne a été développée avec des fractions de 125 ml de solvants de compositions suivantes (dans l'ordre ci-après indiqué :2 fractions de Skellysolve B +   10%   d'acétone, 3 fractions de Skellysolve B +   15%   d'acétone, et finalement plusieurs fractions de   Skellysolve   +   12,5%   d'acétone. Les deux premiers éluats de Skellysolve B + 10% d'acétone ont été combinés, le solvant   n   a été chassé par distillation et les 244 mg de matières solides y contenue ont été cristallisés dans de l'acétone additionnée de Skellysolve B, en sorte qu'on obtient le 3-éthylène 
 EMI8.3 
 glycol cétal dé llp,21-dihydroxy-1méthyl-4,l7(20)-prégnadiène-3-one. 



  Préparation de 3-éthylène glycol cétal de 21-aoétate de llp-21-dihydroxy-l6q-mé- .hyi-4, 17 ( 20 ) -pré gnadiène.-3-one. Une partie de 3-éthylène glycol cétal de llp-21-hydroxy-4,l7(20)-l6- méthyl-prégnadiène-3-one a été   ajoutée,à,   trois parties d'anhydride acétique et trois parties de pyridine. De mélange a été laissé au repos jusqu'au lendemain 
 EMI8.4 
 et on a obtenu le 3-éthylène glycol cétal de 21-acétate de llj3-21-dihydroxy-l6améthyl-4,17(20)-prégnadiène-3-one. 



  Préparation de 21-acétate de llj3 -21-dihydroxy-l6(X-méthyl-4,l7(20)-prégnadiène- 3-one. -
A une solution de 1,2 g du 3-éthylène glycol cétal de 21-acétate de 
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 llp-21-bydroxy-l6(ï-métbyl-4,l7(20)-prégnâdiène-3-one dans 80 ml d'acétone, on a ajouté deux gouttes d'acide sulfurique doncentré   dans¯20   ml d'eau et le:mélange a été ensuite chauffé sous reflux pendant 2 ieures. La solution refroidie a été' neutralisée par addition!d'une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et l'acétone a été chassée par distillation sous pression réduite. Le produit précipité a été extrait à l'aide de chlorure de méthylène   et.ensuite séché   sur du sulfate de sodium anhydre après séparation de la couche aqueuse.

   La solution de chlorure de méthylène séchée a été distillée jusqu'à siccité sous pression 
 EMI8.6 
 réduite, en sorte que l'on a obtenu du 21-acétate de llp-21-dihydroxy-l6a-méthyl-   4,17(20)-prégnadiène-3-one   sensiblement pur. 



   En faisant réagir, selon des procédés connus dans la technique, de 
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 la llp,21-dihydroxy-l6ï.'-méthyl-4,l7(20)-prégnadiène-3-one ou un ester de celle- ci avec du tétroxyde   d'osmium,   puis par oxydation avec du   chlorate   de potassium ou un agent oxydant équivalent, tel que le peroxyde d'h y d r o g è n e les p e r o¯xy des d i a l c o y l i q u e   slesperacides   organiques, et analogues,   dans'un solvant   tel que l'éther ou un alcool comme le tert.-butanol ou 1' éther diéthylique, suivie d'un chauffage avec une solution aqueuse de sulfite de 
 EMI8.8 
 sodium, on a obtenu de la llp,17a,2l-dihydroxy-l6a-méthyl-4-prégnène-3,20-dione.

Claims (1)

1. EMI9.1

   REVEND ICATIONS.

   1.- llp-hydioxy-160E-alcoylprogestéioneso 2. llp-hydioxy-160E-méthylpiogestfioneo 3. lloE-hydioxy-160E-ajcoylpioeestéioneso é lla-hydroxy-16a-méthylprogestérone.

   5. Emolates sodiques de 11-céto-21-alooyloxyoxalyl-16a-alcoylpoge,s- EMI9.2 térones. EMI9.3

   6. 11-céto-21,21-dihalo-21-alcoyloxyoxalyl-16a-alcoyl-progestérones.

   7. Esters alcoyliques des acides 3ell-dicéto-16oc-alcoyl-4917'(20)-prég- EMI9.4 nadiène-21-oique. EMI9.5

   8. 3-éthylène glycol cétal des esters alcoyliques des acides 3,11- àicéto-160E-aicoyi-5,17l'20)-piégnaàiène-21-oiqueo 9. 3-éthylène glycol cétal des llp-21-dihydioxy-160E-aleoyl-5,17(20)prégnadiêne-3- one 10. 3-éthylène glycol cétat des 21-acétates de 11,-21-d,hydroxy-14aalcoyl-5,17(20)-prégnadiène-3-ones. ' 11. 21-acylates de 11pe2l-dihydroxy-16a-alcoyl-4el7(20)-prégnadiène- EMI9.6 3-ones. EMI9.7

   120 Procède dans lequel on soumet une l,6pc-alcoyl-progestérone à une action microbienne, de manière à former une lloc-hydroxy-l6oc-alcoylprogestérone, on oxyde de dernier composé, de manière à former une ll-oéto-l6(X-'-alooyl progesté- EMI9.8 rone, on fait réagir ce dernier composé avec une base en présence d'ions alcoxy, EMI9.9 de manière à former un énolate de métal alcalin d'un lt-céto-21-alcoxyoxalyl-16a- EMI9.10 alcoylprogestérone, on fait réagir ce dernier composé avec un halogène, de maniè- EMI9.11 re à former une 11-céto-21,21-dihalo-21-alcoxy-oxalyl-16a-alcoylprogestéroxe EMI9.12 on fait réagir ce dernier composé avec une base en présence d'ions alcoxy de ma- EMI9.13 nière à former un ester alcoylique d'acide 3,11-céto-16a-alcoyl-°,17(20)-prégna- EMI9.14 diène-21-oique,

   on protège le groupe 3-céto à l'aide d'un réactif de cétalisation de manière à former un 3-cétal d'un ester alcoylique d'acide 3,11-dicéto-16a-al- EMI9.15 eoyl-4,17(20)-prégnadiohe-21-oique, on fait réagir ce dernier composa avec un agent réducteur de manière à former un 3-cétal de llp-21-dihydroxy-160E-aicoyl- 5,17(20)prégnadiène-3-one, on fait réagir ce dernier composé avec un agent dl#07-, EMI9.16 lation, de manière à former le 21-acylate correspondant et on hydrolyse ce der- EMI9.17 nier composé de manière à former du 21-acylate de iip-21-dihyàroxy-160E-alcoyi- 4,17(20)-prµgnaàiéne-3-oneo 13. Procédé dans lequel on soumet une 16a-alcoylprogestërone à l'action d'une enzyme oxygénante produite par une souche de Rhizopus migricans, clé manière à former une ll(X-hydroxy-l6<X-méthylprogestérone<.

   14. Procédé dans lequel on soumet une 16-alcoylprogestérone à l'ac- EMI9.18 tion d'une enzyme oxygénante produite par une souche oxygénante d'Aspergillus ochropeus, de manière à former une lla-hydroxy-16a-alcoylprogestérone. EMI9.19 150 Procédé dans.lequel on soumet une 16a-alcoylprogestérone à l'ac- EMI9.20 tion d'une enzyme oxygénante produite par une souche oxygénante de Curvularia EMI9.21 lunata, de manière à former une 11-hydrox-16a-alcoylprogestëronee 160 Procédé dans lequel on fait réagir une lla-hydroxy-16a-alcoylpro- EMI9.22 gestérone avec de l'acide chromique dans de' l'acide acétique de manière à former EMI9.23 une ll-oéro-l6a-alcoylprogestérone.

   7-o Procédé dans lequel on.fait réagir de la llp-hydioxy-160E-alcoyl- EMI9.24 progestérone avec de l'acide chromique, avec de l'acide acétique, de manière à <Desc/Clms Page number 10> former une ll-céto-16a-alcoylprogestérone.

   18. Procédé dans lequel on fait réagir une 11-céto-16a-alcoylproges- térone avec une base en présence d'ions alcoxy, de manière à former un énolate EMI10.1 de métal alcalin de li-eéto-21-aleoxyoxalyl-160E-aleoyiprogwstéronea 19. Procédé dans lequel on fait réagir un énolate de métal alcalin de 11-céto-21-.cox,yoalyl-16a-alcoylprogestérone avec un halogène de manière à former une lI-céto-21,Z1-dihalo-21-alcoxyoxalyl-16a-aleoyl-progestérone.

   20 Procédé dans lequel on fait réagir une 11-céto-21,-21-dihalo-21alooxyoxalyl-l6(ï-'àlsoylprogestérone avec une base en présence d'ions alcoxy de manière à former un ester alcoylique d'un acide 3,11 dicéto-16a-alcoyl-°,17(20)- prégnadiène-21-oique.

   21. Procédé dans lequel on fait réagir un ester alcoylique d'un aci- EMI10.2 de 3,11-dicéio-160E-alcoyl-4,17(20)-piégnadié'ne-21-oîque avec de l'éthylène glycol, de manière à former du 3-éthylène glycol cétal d'un ester alcoylique d'acide 3,11-dicéto-1&a-alcoy-5,17(20)prégnaâiène-21-oique.

   22o Procédé dans lequel on fait réagir de l'éthylène glycol cétal d'un ester alcoylique d'un acide 3,11-dicétao-l6aaleoyl 17(20)iprégnadiène- 21-oique avec un agent réducteur, de manière à former du 3-éthylène glycol cétal de 11,1-dihydroxy-16a-alkyl-5,17(20)prêgnadiène-3-one.

   23. Procédé dans lequel on fait réagir du 3-éthylène glycol cétal de 11-21-dihydro-26a-alcoyl-5,17(20)-prégnadiène-3-one avec un anhydride d' acyle, de manière à former un 3-éthylène-glycol cétal de 21-acylate de 11-21- hydroxy-16a-alcoyl(5,17(20)-prégnadiène-3-one.

   24. Procédé dans lequel on hydrolyse un 3-éthylène glycol cétal de EMI10.3 21-acylate de l1i21-hydroxy-16a-alcoyl-5,17(20)-prégnadiène-3-one, de manière à former un 21-acylate de 11,21-hydrogy-16a-alcoyl-°,17(20)-prégnadiène-3-one.