BE572773A

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Info

Publication number: BE572773A
Authority: BE

Description


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   La présente invention a pour objet la préparation d'Ó-(p-amino-phény1) -a-alcoyl-succinimides de formule 
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 dans laquelle R représente un reste alcoylique inférieur, comme par exemple un méthyle, un éthyle, ou un propyle, de leurs sels et de leurs dérivés acylés au groupe aminogène par un acide gras inférieur. 



   Les nouveaux composés présentent un effet anticonvulsif et peuvent être utilisés comme médicaments. 



   Les nouveaux a-(p-amino-phényl)-a-alcoyl-succinimides sont obtenus lorsque, dans un composé de formule 
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 dans laquelle R a la signification indiquée et dans laquelle X représente un sub- stituant transformable en groupe àminogène, on transforme ce substituant en un tel groupe et, si on le désire, prépare les sels de la base libre obtenue, ou acyle de façon correspondante le groupe aminogène. Des substituants transformables en groupe aminogène sont notamment ceux pouvant être transformés en un tel grou- pe par réduction ou hydrolyse, comme par exemple des groupes NO2' des groupes ni- troso, des groupes aminogènes acylés, des groupes benzylaminogènes ou des groupes méthylène-aminogènes. Un mode opératoire préféré consiste à réduire un groupe NO2 avec de l'hydrogène activé catalytiquement. 



   Une autre forme d'exécution du procédé consiste à cycliser en les succinimides indiqués ci-dessus, d'une manière connue en elle-même, des acides 
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 a.-(p-amino-phényl-a-alcoyl(inférieur-succ3niques ou leurs dérivés fonctionnels ou leurs dérivés acylés au groupe aminogène par des acides gras inférieurs, puis, dans les glutarimides obtenus, à acyler, si on le désire, le groupe aminogène libre à l'aide d'acides gras inférieurs ou à scinder le groupe acyle dans les com- posés p-acyl-aminogènes obtenus et, si on le désire, à transformer en leurs sels les bases obtenues. Conformément au procédé, on peut dans ce cas faire réagir sur de l'ammoniaque les acides succiniques substitués de manière correspondante ou leurs dérivés fonctionnels, comme leurs halogénures.

   Pour obtenir les nouveaux composés, on peut en outre acyler intramoléculairement un mono-amide ou l'un de ses dérivés-fonctionnels. Dans ce cas, un tel mono-amide d'acide   a   -(p-amino-phé-   nyl)-a-alcoyl-succinique   ou l'un de ses dérivés fonctionnels ou les composés N- acylés peuvent aussi être formés au cours de la réaction. C'est ainsi, par exem- ple, qu'on part de mono-nitriles, de dinitriles ou d'esters nitriliques de l'aci- de succinique qui sont substitués de façon correspondante et qu'on les traite, en présence ou en l'absence de solvants, par des agents de condensation comme' l'acide sulfurique concentré, l'anhydride acétique, le tétrachlorure d'étain, ainsi que le tétrachlorure de titane, ainsi que des éthérats de trifluorure de bore, le chlorure de zinc, le chlorure d'aluminium, ou leurs mélanges.

   On peut en outre, par chauffage, transformer en les, nouveaux glutarimides le diamide, le sel de diammonium ou un sel d'ammonium mono-nitrilé des acides glutariques indi- 

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 qués. Les substances de départ nécessaires pour le procédé ci-dessus sont prépa- rées suivant des méthodes connues en elles-mêmes. C'est ainsi qu'on peut, par ex- emple, nitrer des   a-alcoyl-a-phényl-succinimides.   



   L'invention embrasse également des formes d'exécution du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades. 



   Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments, par ex- emple sous la forme de préparations pharmaceutiques. Ces préparations pharmaceu- tiques renferment ces composés en mélange avec une matière de support pharmaceu- tique, organique   ou inorganique,   solide ou liquide, appropriée par exemple pour une application entérale ou parentérale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage les substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple   l'eru,   la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magné- sium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, de po- lyalcoylène-glyools, le cholestérine ou d'autres excipients connus.

   Les prépara- tions pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, ou sous forme liquide à l'état de solutions,de suspensions et d'émul- sions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances au- xiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeu- tiquement précieuses. Les préparations sont obtenues suivant des méthodes usuelles. 



   L'invention concerne également à titre de produits industriels nou- veaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus. 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limita- tifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centi- grades. 



   EXEMPLE 1.- 
Avec 2 g d'un charbon à   10 %   de palladium, on secoue à 25 , dans une   atmosphère d'hydrogène, une solution de 39 g d'a-(p-nitro-phényl)-a-éthyl-succinimide dans 130 cm3 d'acétate d'éthyle jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'hydrogène   qui soit absorbé. Après avoir filtré le catalyseur et avoir évapore le solvant, il reste un résidu qui cristallise après addition d'isopropanol. L'Ó-(p-amino- phényl) -Ó-éthyl-succinimide de formule 
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 que l'on obtient ainsi, fond   à 127-128 .   



   La matière de départ mentionnée ci-dessus est obtenue en traitant, 
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 à 0 -5 , 40 g du -ph3nyl-a-,--'thyl-succinimide en solution dans 60 cm3 d'acide acétique glacial et 60 cm3 d'acide sulfurique   concentra,par   un mélange forme de 30 g d'acide azotique à 65 % et de 30 g d'acide sulfurique à 98 %. Le produit brut obtenu est recristallisé dans le méthanol ou l'isopropanol. Le rendement est de 86   %.   Point de fusion :   115-117 .   

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   EXEMPLE 2. 



  Avec 2 g d'un charbon à   10 %   de palladium, on secoue, dans une atmos- 
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 phère d'hydrogène, une solution de 40 g da,-(p-nitro-phényl-cc-méthyl-succinimiâe dans 130 cm3 d'acétate d'éthyle jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'hydrogène qui soit absorbé. On sépare ensuite le catalyseur par filtration et évapore le sol- 
 EMI3.2 
 vant. Il reste 35 g d'a - (p-amîno-phênyl-c-méthyl-succinimide de formule 
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 d'un point de fusion de 160-161  (cristallisé dcns l'isopropanol). 



   La matière de départ mentionnée ci-dessus est obtenue en nitrant, avec un acide mixte formé de 30 g d'acide sulfurique concentré et de 30 g d'aci- de azotique à 65 %, une solution de 40 g d'a-phényl-a-méthyl-succinimide en solu- tion dans 60 cm3 d'acide acétique glacial et 60 cm3 d'acide sulfurique concentré. 



  Le produit brut est recristallisé dans le méthanol où l'isopropanol, et il pré- sente un point de fusion de 146-148 . 



   REVENDICATIONS. 
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  I.- Un procédé de préparation d'a-(p-amino-ph6nyl)-a-alcoyl-succini- 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

mides de formule EMI3.5 dans laquelle R représente un reste alcoylique inférieur, de leurs sels et de leurs dérivés acylés au groupe aminogène par le reste d'un acide gras inférieur, ledit procédé étant caractérisé par le fait que dans un composé de formule EMI3.6 dans laquelle:

R possède la signification indiquée et X représente un substituant transformable en groupe aminogène, on transforme ledit substituant en un tel groupe et, si on le désire, qu'on acyle le groupe aminogène libre par le reste d'un acide gras inférieur ou qu'on cyclise en imide, d'une manière connue en elle-même, des acides a-(p-amino-phényl)-a- alcoyl(inférieur)-succiniques ou leurs dérivés fonctionnels ou des composés N-acylés et, si on le désire, qu'on acyle, dans les succinimides obtenus, le groupe aminogène libre à l'aide d'acides gras inférieurs ou que, dans les composés p-acyl-aminogènes obtenus, on scinde le groupe acyle et, si on le désire, qu'on transforme en leurs sels les bases obtenues. <Desc/Clms Page number 4>

Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants : 1) X représente un substituant pouvant être transformé par réduction en groupe aminogène.

2) X représente un groupe NO2' EMI4.1 3) On réduit lla-(p-nitro-phényi)-a-éthyl-succinimide.

4) On effectue la réduction avec de l'hydrogène activé càtalytique- ment.

5) On part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades.

II.- A titre de produit industriels nouveaux. EMI4.2

6) Les a-(p-amino-phényl-a-alcoyl-succinimides de formule EMI4.3 dans laquelle R représente un reste alcoylique inférieur, leurs sels et leurs dé- rivés acylés au groupe aminogène par un acide gras inférieur. EMI4.4

7) L'a-(p-amino-phényl)-a-éthyl-succinimide et ses sels.

8) I,,cL-(p-amino-ph6nyl)-cc-méthyl-succinîmîde et ses selso 9) Les nouveaux composés décrits dans les exempleso 10) Les préparations pharmaceutiques renfermant les composés du genre de ceux définis sous 6) à 9), conjointement avec un excipient.