<Desc/Clms Page number 1>
Nouvelles guanylhydrazones et procédé pour leur préparation
La présente invention est relative à un procédé de préparation de guanylhydrazones de formule
EMI1.1
dans laquelle R représente un reste alcoylique, ph reprô- @ sonte un reste phényle présentant un groupe aminogène et ph' représente un reste Phényle* et des sels de ces composés.' Le reste alcoylique R est, en particulier, un reste alcoylique intérieur, par exemple un reste méthyle,
<Desc/Clms Page number 2>
éthyle, n-propyle ou isopropyle, ou bien un resta butyle,
EMI2.1
pentyle ou boxvie droit;
ou ramifié qui est lié dans une position quelconque.
Le groupe aminogène renfermé dans le reste phényle Ph est un groupe aminogène libre ou un groupe
EMI2.2
aninogène mono- ou di-eubstitué. Comme substituant de ce groupe aminogène, on envisage par exemple en partie%%- lier des restes alooyliques, par exemple ceux indiquée ci-
EMI2.3
deseus, ou des restes acyles tels que, par exemple, des restes alcanoyliques inférieure comme les restes acét;
yloe propionyle, butyryle, valôryle ou benzoyle qui peuvent en * core renfermer aussi d'autres substituants, par exenpîe ceux indiqués ci-dessous pour les restes phényles*
Les restes phényles Ph et ph' peuvent renfermer
EMI2.4
d'autres substituant, par exemple des restes alcoyliquea tels que ceux indiqués ci-dessus, des restes alooxy tels que dez restes alcoxy inférieurs oûsame les restes aôthoxy, ôthosy, propoxy on butoxyt ou un halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, ou le pseudo-halogène qu'eàt le fcrinuoroméfchyie De prôférence, le reste pht renferB) au moliii un atome dhalogène ou un groupe trifluorooôthyle, en par- ticulier en position para.
Les nouvelles hydraisones possèdent de irécieu- ses propriétés pharmacolosiques. C'est ainsi, par exemple.
<Desc/Clms Page number 3>
qu'elles possèdent un effet anti-allergique et anti-inflam- matoire, Elles peuvent par suite être utilisées en pharma- cologie ou comme médicaments sur l'homme et l'animal dans le cas de maladies inflammatoires et allergiques. Elles sont cependant également précieuses comme produits intermé- diaires pour-la préparation de médicaments.
Particulièrement intéressants sont les composés de formule
EMI3.1
dans laquelle R représente un reste alooylique Inférieur, en particulier un méthyle, l'un des substituants R1 et R2 représente un groupe aminogène libre ou un groupe aminogène mono- ou di-subatitué, en particulier un groupe aminogène libre ou un groupe mono- ou di-alocyl(inférieur)-eminogène, et l'autre représente de l'hydrogène, et "hal" représente un atome d'halogène, en particulier du chlore, ou un groupe trifluoromôthyle, et leurs sels.
Les nouveaux composés sont: obtenus suivant des méthodes connues en elles-mômes. On procède avantageuse- ment de telle sorte que dans des composés de formule
EMI3.2
<Desc/Clms Page number 4>
dans laquelle Ph représente un reste phényle présentait un groupe aminogène, R représente un reste alcoyle et X un reste transformable en le groupement phénylguanylhydrazone de formule
EMI4.1
et Ph' possède la signification indiquée au début, on transforme le reste X en le groupement guanylhydrasone indiqué.
Un reste =X transformable en le groupement phénylguanylhydrazone est, par exemple, le groupe oxo =0 qui, par réaction sur une 1-Ph'-3-aminoguanidine de formule
EMI4.2
dans laquelle Ph' a la signification indiquée, avantageu- sement sous la forme de son sel avec un acide, peut être transformé en la guanylhydrazone correspondante* Le groupe oxo peut également dans ce cas se présenter - sous une forme réactivèrent: modifiée..
La réaction indiquée est effectuée d'une ma- nière usuelle, en la présence ou en l'absence de diluants, d'agents de condensation ou d'agents catalytiques, à basse température* à la température normale ou à vempérature élevée, le cas échéant en vase clos.
'Un autre procédé de préparation des nouveaux
<Desc/Clms Page number 5>
composés, dans lesquels Ph représenta un reste phényle présentant un groupe aminogène libre,consiste, dans des composés de formule
EMI5.1
dans laquelle R et Ph' possèdent la signification indiquée et Ph" représente un reste phényle présentant un groupe transformable en un groupe aminogène libre, à transformer ce groupe en un groupe aminogène libre d'une manière connue ! en soi.
Un groupe transformable en un groupe aminogène libre est, par exemple, un groupe qui, par réduction ou hydrolyse, est transformé en le groupe aminogène, tel que par exemple un groupe RO2, un groupe azoïque ou un groupe acylaminogène, en particulier le groupe acétyle, ou un groupe carbobenzoxy-aminogène ou également un groupe tritylaminogène.
La réduction ou 1'hydrolyse est effectuée d'une manière connue en soi et naturellement dans des conditions dans lesquelles le groupement guanylhydrazone n'est pas attaqué, la réduction par exemple avec de l'hydrogène nais- sant ou de l'hydrogène activé catalytiquement, l'hydrolyse de préférence avec des agents d'hydrolyse alcalins, par exemple avec une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux.
Lea substances de départ sont connues ou peuvent
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
être préparées suivant des méthodes connues en ellee-aômeo.
EMI6.2
Pour les procédés indiqués on peut également utiliser ceux des dérivés des substances de départ qui,
EMI6.3
dans les conditions de la réaction, se t=4traztent en
EMI6.4
les substances de départ indiquées.
Suivant les conditions opératoires choisies, on obtient les nouveaux composés sous la force des bases libres ou sous la forme de leurs sels. Comme sels, on envisage
EMI6.5
en particulier ceux d'acides tnérapeutiquemenb utilisables tels que des acides inorganiques par exenple les hydracidea halogènes comme l'acide chlorhydrique ou l'acide ta:e;
rb3 que, l'acide perchlorique, l'acide azotique ou l'acide thiocyanique, les acides suliuriques ou phosphoriques, ou
EMI6.6
ceux d'acides organiques comme les acides formique, acétique
EMI6.7
propionique, glycolique, lactique, pyruvique, oxalique, malonique, succinique, maléique, fumarique, malique tarez trique, citrique, ascorbique, hydrcaynoaléique, difcydroay* saléique, bsnzocue, phénylaciétiquo, 4*aaino-beneoïque, p,.,.râroaty-ben2oque, anthranilique, a3ar,t.'.cue, ¯aidélique salicylique, ..-aminasalicyxicne, 2phéno3y-ben oïqu, 2acéta-bnZOque, méthane-sulfonique, hydroxy-éthan-' sulfonique, benzène-aulfonique, p-toluène-sulfonique, naphtalène-sulfonique, ou les acides sux;.qu:e, ou lu tà6thionimp le tryptophane, la lysine ou x xaa..
Les sels obtenus peuvent, à s .i.ëaa2 usuelle,
<Desc/Clms Page number 7>
être transformée en les bases libres et ces dernières 'en leurs sols, par exemple ceux indiqués ci-dessus.
L'intention conce ne également les formes d'exé- cution du procède dans lesquelles on part d'un composé ob- tenu comme produit} intermédiaire à stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes audit pro- cédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades,
ou bien dans lesquelles une substance de départ est formée dans les conditions de la réaction.
Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de produits pharmaceutique? vies renfermant!, eux ou leurs Bêle, en mélan- ge avec une matière de support pharmaceutique, organique ou inorganique, solide ou liquide, appropriée pour une application entérale, parentérale ou topique.
Pour la forçai on de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le' stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène- glycols, la vaseline, la cholestérine ou d'autres excipients connus Les produits pharmaceutiques peuvent se présenter, par exempme, à l'état de comprimée, de dragées, d'onguents, de crèmes,
ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, ils sont
<Desc/Clms Page number 8>
stérilises et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servants à faire varier la pression osmchtique, on des tampons.
Ils peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les produite cent obtenu$ suivant les méthodes usuelles. @
L'invention concerne également, à titre de produite industriels nouveaux, les composés obtenue par la mise en oeuvre du procède défini ci -dessus 4 .
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades*
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
jfajkJQt fùjr.{ & w Dana 30 d'alcool eb $ en5 d'eau. on dlasout; à ohâf 11.;8 t <té chlorhydrate de l.chlor.. y G11noBuanidin¯, on ajoute à la. solution 6 76 g de m"' Jl1tliô- ac6tiohimone afeo 50 =3 dte.1ocol, puis maintient le té- lango pédant! $ Heures au be.1t1.-mat'te bouillant;, on tilt ..
6vapots A sec Bous vide la solution alcoolique, dissent 1-éoumt obtenue dans 2(3 car d'alcool et ajoute : tout 2e cee d'acétone. On sépare alors par filtration les cris- taux d'un pout de ftssion peu net (177 1 4, env1t'on) qui se séparent alors. On évapore à nouveau à liqueur- mère toua vitls. Après addition de 50 60 d'acétone au :rés1t1, la cristallisation démarre peu à peu. té chlorhydrate de macaotophnl ch1o:r:'phM1tl....1b1drâtdné ainsi obtenu, dë formule
EMI9.2
EMI9.3
, qui fond à &'8441. eet Isolé et*' 1a.' A. 2. -.oit,on..
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
Dans 50 cm'!1 de P11'1d1b&, on fait bouilli* pen- dant $ heures à refluât dans un bain d'huile à IeO'09 8916 6 de mHXJméfchylaaiïxô-aoéfeophéilotte et ll 20 8 do dhlot4.L hydrate de l-phT.oropbéayl'-niaosaide. On t11tirt', évapore à sec sous vide et aflotitt au assidu 50 car et' 11.. cool.
On isole le cristallisât qui se 66p<i3Mt peu 4 peu, le lave à l'alcool et le sèche On obtient: eda6i le chlor- hydrate de la Bwiméthylaïio-aoAtophénoïiehlûïphayl gut.U').11bydrazone, de formulé
EMI10.2
EMI10.3
qui fond à 206-208'. "'#' ''-*''
EMI10.4
EMI10.5
On recourae de $0 .' dt 4$t\. \.'1Abs' de 6,?6 s de p..e.rAino-aoêto:pbénott8 et 4. 11.O çJ 4e' dhtQ ' hydrate de l'-phloïl3-toidiae fJ :h.1t.. bouillir à : jflux pendant, beur dans UIÍ tain d'huile . à 230*. on filtre là eolut1ol1, W$.pore U lS.qu. ? ï sous vide et; ajoute $0 mr d* alcool ..u 'fl'.ld. 1 x1,.' .:
duit d'abord une dissolution, mis bientôt 11 "'$ . toutefois des cristaux de oh10rb3'drt.tt' de 'P-am'ti1è.to'" zaan pwch.ctrrphâz,..r.3rtxl, de tou1. '
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
Ce composé fond à 115-120 en donnant lieu à un dégagement gazeur.
EXEMPLE4
Dans 250 on? d'alcool on hydrogène, arec
EMI11.2
10 '5 de nickel Raney, 55 17 6 de m-nitro-aoétophaone-p chlorophônyl-gu<MQylhydpazone. Après absorption de la quantité c8.loulêe d'hydrogène, on filtre et ajoute à la solution >0 me d'une solution alcoolique 2,o-nomale décide chlorhydriquat On évapore à sec sous vide et ajoute environ 100 car d'acétone. La cristallisation qui se produit peu à peu fournit en quelques heures le chlor-
EMI11.3
hydrate de n--ftmino aotophé ione -pH3hlorophônyl-guaûylhy<1raZQne- de formule
EMI11.4
EMI11.5
Bous la forme de cristaux jaunâtres fondant à 238-2*1 , Cè composé, s'avère identique au produit décrit dans l'exemple 1 La m-nitro¯acétK)
Fbénone-p¯<lorophényl-suanyl- by<h'azone utilisée comme matière de départ est préparée, suivant la méthode déorite dans l'exemple 2 on 3, à partir
EMI11.6
de m-nitat)¯ao6tophénone et de phlorophàiyl-anylhydï*- zine dans de lapyridine.