BE582972A

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Publication number: BE582972A
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Description

"Biphénylyl-bis-glyoxals et procédé pour leur préparation."
La présente invention est relative à la synthèse du 4, -biphénylyl-bis-glyoxal et à des dérivés fonctionnels de ce composé, à savoir :les composés d'addition constitués par le di- hydrate, les dialcoolates et les bisulfites dialcalins et aux préparations pharmaceutiques contenant les composés actifs.

Dans la présente invention, le 4,4'-biphénylyl-bis- glyoxal est représenté par la formule :
EMI1.1

et se: composés d'addition du type diphydrate et dialcoolates (hénoacétals) peuvent être représentés par la formule :
EMI2.1
où 1 désigne l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure conte- nant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement. Des dialcoolates intéressants et préférés de la formule II sont ceux dans les- quels 1 est un radical alcoolique saturé ou non saturé inférieur contenant de l à 8 atomes de carbone inclusivement ou le bensyle.

Les dérivés du 4,4'-biphénylyl-bis-glyoxal selon la pré sente invention ont une activité chimiothérapique spécifique, en particulier une activité anti-virua particulièrement spéci- fique vis-à-vis des virus de l'hépatite (MHV3 et DE2). L'activité contre ces virus est très prononcée dans le cas des composés d'addition du type dihydrate et dialcoolates qui se sont révélés être actifs à très faibles doses.

Les composés d'addition avec bisulfites dialcalins, de préférence ceux qui sont dérivés d'un métal alcalin non toxi- que, tels que le bisulfite de sodium ou de potassium, sont utiles pour les mêmes xxxxxx usages que les composés-mères et en outre ces dérivés sont utiles pour stabiliser le 4,4'-biphénylyl-bis- glyoxal dont ils sont issus.

L'effet anti-virus présenté par les composés selon la présente invention est montré au tableau I, qui résume les résultats de l'essai pharmacologique sur le virus de l'hépatite (MHV3). Les données expérimentales indiquent le nombre de survi- vants parmi les animaux traités. On a employé des souris pour chacune des expériences signalées dans letableau. On a inoculé aux animaux par voie sous-cutanée une dose mortelle de virus d'ensemencement standard. Vingt-quatre heures avant ou après -l'inoculation, le composé à essayer a été administré à une série

d'animaux, soit par voie buccale, soit par voie nasale, soit par injection intrapéritonéale, à une dose de loin inférieure à la dose maxima tolérée. Les animaux restants ont été gardés comme témoins.

Après un traitement d'une durée de dix jours, les ani- maux ont été maintenus en observation pendant un mois . Le nombre des survivants est une indication de l'activité du composé es- sayé contre le virus de l'hépatite.

TABLEAU I composé essayé Virus MHV3
EMI3.1
dose Voie d'adm1n1s- Nombre de mgkg traction. survisantt ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ en 9 4,4'-OHCCOCH,C,,H,COCH0.2H.,0 75 sous-cutanée 80
EMI3.2

<tb> <SEP> 426 <SEP> nasal. <SEP> 75
<tb>
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 426 <SEP> recale <SEP> 70
<tb>

EMI3.3
4,4'-OHCCOCH,CH,COCH0.2CH-OH 95 buccale 90 4,4'-OHCCOCCH,COCH0.2NaHSO- 237 sous-cutanée 66
Les componés se sont révélée être actifs dans l'orga- nisme de l'animal-hôte dans toutes les formes d'administration, etest-à-dire par voie sous-cutanée, buccale et nasale. L'effet anti-virua est exercé par le produits, qu'ils soient administrés avant ou après le début du traitement.

En conséquence, les nou- veaux dérivés du bis-glyoxal selon la présente invention con- viennent pour la chimioprophylaxie ainsi que pour la chimiothéra- pie des infections viscerotropiques, en particulier deG infecticna du foie, dues à des virus.

La méthode de traitement ou de prévention de l'hépati- te virale dans les organismes des animaux et chez l'homme, au moyen des composés selon la présente invention,consiste à adminis' trer ces composés intérieurement en quantité suffisante pour ré- duire l'infection.Les composés peuvent être préparés suivant dif- férentes formules permattant de les administrer de toute manière convenable,mais ils sont de préférence administrés en association avec un support pharmaceutique non toxique convenable,qui peut être

liquide ou solide selon la voie d'administration désirée.

Par exemple.,,si la composition est destinée à être administrée par la bouche, on peut utiliser des préparations sous forme de comprimés, de capsules, de pastilles, de suspensions ou d'autres formes d'uni- té de dosage appropriées, renfermant la substance active en quan- tité entre environ 10 mg et environ 500 mg. Pour une administra- tion par voie parentérale.on fait recours à des solutions ou sus- pensions en liquides stériles, préparés selon les procédés usuels de la technique pharmaceutique.
EMI4.1

Ife %,4'-biphénylyl-bis-ggyoxal selon l'invention peut être préparé aisément par oxydation du k,kt..diacbtyloiph6nyle,qui, à son tour, est préparé à partir du biphényle par traitement avec du chlorure d'acétyle et du chlorure d'aluminium selon Long et Henze (J.Am. uhem. Soc. 63, 1939; 1941).
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oxydation du 4,4'-diacétybiphény. peut avantageuse- ment être effectuée avec le bioxyde de sélénium dans un solvant organique inerte, tel que le dioxane, le tétrahydrofurane, l'acé- tone, l'alcool, l'hexane, le benzène, etc. Bien que la quantité théorique de bioxyde de sélénium soit de deux moles pour une mole de 4,4'-diacétylbiphényle, il est préférable d'employer un excès d'agent oxydant, par exemple environ trois à environ sept moles.

La température à laquelle le mélange réactionnel est chauffé doit être comprise entre environ 30 et 130 C pour la commodité, on chauffera par exemple à la température d'ébulli- tion du solvant organique employé. Des températures inférieures au point d'ébullition peuvent être employées si l'on prévoit une mixtion suffisante du mélange réactionnel. Ce dernier est chauffé pendant une période comprise entre 30 minutes et 20 heures.

De préférence, la durée de la réaction est d'environ 1 à 10 heures à des températures d'environ 50 à 100 C,
Si l'oxydation est effectuée, dans des conditions pra-
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tiquement anhydres, on obtient le 1,4t-biphénylrl-bia-glyoxal à l'état anhydre. Son dihydrate et ses dialcoolates sont obtenus comme composés d'addition par réaction du glyoxal anhydre avec l'eau ou un alcool, habituellement à la température ambiante ou

à une température légèrement supérieure, par exemple jusqu'à environ 100 C pendant des périodes d'environ 10 minutes à envi- ron 10 heures.

Comme variante, le dihydràte de 4,4'-bipénylyl- bis-glyoxal peut être obtenu directement à partir du xxxxxxxxxxxx
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?Mtqdqd3{Mcctsyaao[ tende bxa xril'Ernr IIth..n.-r.8'1rk àxjoadouE az 4,4'-diacétylbiphényle,si l'on effectue la réaction d'oxydation avec le bioxyde de sélénium dans des conditions non anhydres, par exemple dans une solution aqueuse de dioxane.

Les dialcoolates sont généralement obenus par mise en réaction du glyoxal, anhydre ou hydraté, avec un alcool dans des conditions anhydres, ordinairement dans un excès de l'alcool correspondant au dialcolate dérivé, en chauffant doucement à environ 60 C. Le glyoxal passe graduellement en solution. Le
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refroidissement sépare le dialcoolates désiré sous la forss u produit d'addition!,) produit bien, l'hydrate cristallin peut être chauffé aans un excès d'alcool à l'état anhydre avec élimination de l'eau for- que mée par distillation azéotrop., éventuellement au moyen d'un sol- vant, tel que le benzène, le xylène ou le toluène pour donner le dialcoolate désiré.

On obtient les composés d'addition de bisulfite diso- aique ou dipotassique en faisant réagir le bis-glyoxal, anhydre ou hydraté, avec une quantité équivalente approximativement bimo- laire de bisulfite de sodium ou.de potassium dans une solution aqueuse d'alcool. qui
Les exemples/suivent mettent en lumière les produits selon la présente invention.

EXEMPLE 1
Un mélange de 6,2 gr de bioxyde de sélénium et de 20 cc de dioxane anhydre est chauffé à 60 C, cependant qu'une
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solution de @,8 gr de 4)4'-diacétylbiphényle dans 40 cc de dioxane

anhydre est ajoutée goutte à goutte.

Le mélange est chauffé au reflux pensant 5 heures dans des conditions anhydres; ensuite, il est filtré chaud et provoque évaporé partiellement. Le refroidissement xxxxx la séparation du 4,4'-biphénylyl-bis-glyoxal, qui sert à la préparation d'un composé d'addition avec le bisulfite de sodium. Un obtient ce composé en dissolvant 3 gr de biphénylyl-bis-glyoxal dans 100 cc d'alcool éthylique et en traitant cette solution par 200 cc d'une solution aqueuse de 6 gr de bisulfite de soaium exempt de sulfate de sodium. Après avoir laissé reposer le tout pen- dant une nuit à la température ambiante, on obtient un précipi- té cristallin, qui est le composé d'addition àe 4,4'-biphénylyl- bis-glyoxal et de bisulfite aisodique désiré.

On forme de la même manière le composé d'addition correspondant avec le bisulfite dipotassique.

EXEMPLE 2
On chauffe à 70 c un mélange de 3,1 gr ae oioxyae de sélénium, de 2cc d'eau et de 8 cc de dioane tout en y ajou- tant goutte à goutte 2,4 gr de 4,4'-diacétylbiphényle dans 2U cc de dioxane. Traité comme dans l'exemple 1, le mélange donne l'hydrate de 4,4'-biphénylyl-bis-glyoxal; point de fusion : 160-162 C.

On traite 8,3 gr de l'hydrate de glyoxal à 60 C et en agitant continuellement, par 60 cc d'alcool éthylique anhydre.

Quand tout le produit est passé en solution, on ootient par re- froidissement un précipité cristallin, qui est filtré et lavé avec un peu d'alcool éthylique froid. Le diéthylate de 4,4- piphénylyl-bis-glyoxal a un point de fusion de 127 C.

EXEMPLE 3
Un mélange de 16 gr d'hydrate de biphémnylyl-bis-glyo- xal et de 120 cc d'alcool méthylique anhyare est chauffé douce- ment à 50 C tout en étant agité jusqu'à ce qu'il soit devenu limpide. Le refroidissement provoque la séparation du diméthylate; point de fusion : 104-105 C.

De la même manière, en employant les mêmes excès d'alcool, on prépare les dérivés suivants : le di-n-propylate,

point de fusion 130 C; le diisopropylate, point de fusion 125 C; le dibutylate, le citronellylate et l'allylate.

EXEMPLE 4,
Une solution de 7,3 gr de 4,4'-diacétylbiphényle dans 60 cc de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte à un mélange de 11,5 gr de bioxyde de sélénium et de 20 cc de tétrahydrofurane.

Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant plusieurs heures et ensuite filtré chaud. On ajoute une petite quantité
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d'eau et l'hydrate désiré du 4,4-biénylyl bia-glyoxal se sépare lors du refroidissement.

On fait réagir ce composé (5,8 gr) avec 45 cc d'alcool hexylique normal pendant trois heures à 60 C pour obtenir le dihexylate comme produit d'addition.

EXEMPLE 5
Un mélange de 4 gr d'hydrate de biphénylyl-bis-glyoxal et de 40 cc d'alcool benzylique anhydre est chauffé au reflux pendant 6 heures dans un appareil, comme décrit dans Org.Syn.Coll.

Vol. 3, 382, comprenant un entonnoir intérieur rempli d'un mélan- ge d'anhydride phosphorique et d'une substance facilitant la filtration.

La liqueur-mère est ensuite partiellement concentrée sous vide et refroidie pour former le dibenzylate désiré. En sub- stituant,dans la réaction précitée, l'alcool octylique normal à l'alcool bensylique, on obtient le di-n-octylate de 4,4'-
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biphénylyl-bis-giyoxal correspondant.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

REVENDICATIONS 1. Le 4,4'-biphénylyl-bis-glyoxal,dont la formule est: EMI7.3 EMI7.4 2. Les composés d'addition du 4,4t-biphénylyl-bis- <Desc/Clms Page number 8> -----------------------------glyoxal avec un bisulfite dialcalin, dont le métal est de préférence non toxique. EMI8.1

3. Le dihydrate et les dialcoolates du 4,4t-biphénylyl. bis-glyoxal de la formule : EMI8.2 où X est un élément choisi dans le groupe formé par l'hydrogène et des radicaux d'hydrocarbure contenant de 1 à 12 atomes de car- bone inclusivement.

4. Un composé chimique de la formule EMI8.3 dans laquelle X est un radical aliphatique contenant de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement.

5. Le dihydrate de 4,4'-biphénylyl-bis-glyoxal. EMI8.4

6. Le diéthylate de 4'-b:iBhénylyl-bis-glyoxal.

7. Le bisulfite de 4,4'-biphnylyl-bis-glyoxal diso- dium. EMI8.5

8. Le bisulfite de 4,41-btphénylyl-bis-glyoxal dipo- tassium.

9. Les préparations pharmaceutiques comprenant le EMI8.6 .,kt-biphénylgl-bia-glyoxal ou ses produits d'addition sous i'or- me de dihydrate, de dialcoolate: ou de bisulfite dialcalin, mé- langés avec un support pharmaceutique.

10. Les préparations pharmaceutiques selon la reven- dication 9, caractérisées en ce que le support pharmaceutique est un solide et en ce que la préparation se présente sous forme de comprimés.

11. Les préparations pharmaceutiques selon la reven- dication 9, caractérisées en ce que le support pharmaceutique est <Desc/Clms Page number 9> un liquide non toxique.

12. Un procédé de préparation du 4,4'-biphénylyl-bis- bi glyoxal,caractérisé en ce qu'on traite le xxx 4,4'-diacétyl/phé- nyle par un agent d'oxydation dans un diluant de réaction con- venable.

13. Un procédé suivant la revendication 12, caracté- risé en ce que l'agent d'oxydation est le bioxyde de sélénium, et le diluant de réaction est un solvant organique inerte, tel que le dioxane et le tétrahydrofurane.

14. Un procédé selon la revendication 12 ou la reven- dication 13, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée dans des conditions essentiellement anhydres afin d'obtenir le 4,4'-biphénylyl-bis-glyoxal anhydre.

15. Un procédé selon la revendication 12 ou la revenai. cation 13, caracteisé en c-e que l'oxydation est effectuée en présence d'eau afin d 'obtenir xxxxx le dihydrate de 4,4'-bi- phénylyl-bis-glyoxal.

16. Un procédé selon l'une quelconque des revenaica- tions 12 à 15, caractérisé en ce que le 4,4'-biphénylyl-bis- glyoxal,anhydre ou dihydraté,est soumis à un traitement ultérieur par un alcool afin d'obtenir un dialcoolate de 4,4'-biphénylyl- bis-gloxal.

17. Un procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'alcool est l'un quelconque des alcools aliphatiques un saturés ou non saturés ou même alcool cycloaliphatique ou arylaliphatique.

18. Un procédé de préparation d'un composé d'addition du 4,4'-biphénylyl-bis-glyoxal avec un bisulfite dialcalin d'un métal de préférence non toxique, caractérisé en ce que l'on fait réagir le bis-glyoxal,anhydre ou hydraté, avec une quantité équi- valente, approximativement bimoléculaire du bisulfite alcalin aqueuse correspondant dans une solution/d'alcool.