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Publication number: BE594328A
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Description


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  Hydrazides disubstitués d'acides carboxyliques et procédé pour leur préparation. 

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   La présente invention a trait à des hydrazides substitués de la formule générale 
 EMI2.1 
 dans laquelle R1 et R2 représentent, séparément, des groupements alcoyles inférieurs ou, ensemble, un groupement alcoylène inférieur, R3 représente un groupement alcoyle inférieur et l'un des symboles R représente un groupement aralcoyle, tandis que l'autre représente un hydrocarbure aliphatique saturé, liné- aire ou ramifié, contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, les sels de ces composés. 



   Dans les formules ci-dessus, les radicaux Ri, R2 et R3 représentent avantageusement des groupements alcoyles inférieurs, tels que méthyle, éthyle, etc. Les radicaux Ri et R2 peuvent re- présenter, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un groupement alicyclique, tel que cyclobutane ou cyclohexane, de préférence cyclopropane.

   L'un des radicaux   r-   présente avantageusement un groupement alcoyle inférieur, tel qu'éthyle, isopropyle, sec.-butyle ou tert.-butyle, tandis que l'autre représente avantageusement un groupement   phényl-alcoyl-   inférieur, par exemple benzyle,   a-méthyl-benzyle,   phénéthyle, a   -méthyl-phénéthyle.   Les composés spécialement précieux sont es hydrazides dérivés de l'acide triméthylacétique ou de l'acide 1-méthyl-cyclopropylcarboxylique, et dans lequels l'un des radi-   cave R représente   le groupement isopropyle, tandis que l'autre re- présente un groupement benzyle. 



   Le procédé pour la préparation des composés usdits est 

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 caractérisé par le fait que l'on fait réagir un acide de la formule générale 
 EMI3.1 
 dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que ci-dessus, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, avec une hydrazine de la formule générale 
R'-NH-NH-R' III dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou a la même signification que R dans la formule I ci- dessus, ou avec une hydrazone de la formule générale 
R'-NH-N=R" IV dans laquelle R' a la même signification que ci-dessus et R" représente un radical divalent correspondant au symbole R, et le cas échéant que l'on hydrogène la liaison azométhyne   présen-   te, ou que l'on nitrose un amide de la formule générale 
 EMI3.2 
 

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 dans laquelle R', R1,

   R2 et R3 ont la même signifi- cation que ci-dessus, et que l'on soumet à réduction pour transformer le groupement nitroso en le groupement amino, après quoi on introduit le cas échéant le radical R et transforme, si on le désire,l'hydra- zide obtenu en un sel. 



   Dans le premier échelon du procédé de l'invention, les acides de la formule générale II ou leurs dérivés réactionnels sont mis en réaction avec les hydrazines de la formule générale III, ou les hydrazones de la formule IV, de préférence en quanti- tés équimolaires et en présence d'un solvant. 



   Au cas ou l'acide libre doit être mis en réaction avec une hydrazine ou hydrazone monosubstituée, la condensation est avantageusement mise en oeuvre en présence d'un carbodiimide. Les carbodiimides N,N'-disubstitués utilisés comme agents de condensa- tion peuvent être préparés par exemple en faisant réagir, dans de la pyridine, du chlorure de p-toluènesulfonyle sur des dé- rivés uréiques disubstitués. La condensation est accompagnée de la formation des dérivés uréiques correspondants. En utilisant des carbodiimides convenablement substitués on obtient comme produits secondaires des dérivés d'urée se laissant facilement sé- parer du produit de réaction.

   Il convient d'effectuer la condensa- tion par exemple à une température comprise entre 0 et 50 , de préférence à la température ambiante ou à une température légère- ment au-dessus de la température ambiante. 

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   Comme dérivés d'acides réactionnels, on utilise de préférence des halogénures, en particulier les chlorures, les esters ou les anhydrides. Comme anhydrides d'acides se prêtent aussi bien les anhydrides symétriques formés avec deux molécules de l'acide correspondant au groupement acyle à introduire, que les anhydrides mixtes, par exemple d'acides alcanecarboxyliques inférieurs ou de monoesters d'acide carbonique. 



   Au cas où dans le premier échelon de réaction on uti- lise une hydrazone, on hydrogène après la condensation la liaison azométhyne par exemple par hydrogénation catalytique en pré- sence d'un catalyseur tel que le platine ou le charbon palladié, ou par réaction avec de l'hydrure de lithium-aliminium. 



   Selon une autre mis en oeuvre du procédé de l'inven- tion, on nitrose dans le premier échelon de réaction un amide de la formule générale V par traitement avec de l'acide   nitrique   et soumet à réduction la nitrosamine obtenue pour obtenir l'hydra- zide. 



   Dans les hydrazides obtenus ci-dessus, les radicaux pourraient aussi être introduits après coup, avantageusement de la manière suivante : les hydrazides obtenus peuvent par exempl être mis en réaction avec un agent fournissant le radical, tel que le bromure d'éthyle, le chlorure de benzyle,   l'iodure   d'isop pyle, le tosylate de méthyle et le sulfate de   diméthyle,   en pré- sence d'une base, par exemple d'un alcoolate   alcalinométallique,   en particulier d'un alcoolate de sodium, d'un   amidure   alcalino- 

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 métallique, d'un hydrure alcalinométallique, d'un métal alcalin ou d'une base organique tertiaire, telle que la pyridine,etc. 



   Afin d'introduire le substituant à l'atome   d'azcte N 2,   il est possible de faire réagir avec un composé carbonylé et soumettre à réduction l'hydrazone formée, par exemple par hydrogénation catalytique en présence de platine ou de charbon palladié comme catalyseur, ou par réaction avec de l'hydrure de lithiumaluminium. Comme composé carbonylé, on peut par exemple utiliser de l'acétone, de la méthyléthylcétone ou du benzaldéhyde. 

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   Les hydrazides de la présente invention forment des sels bien définis avec des acides inorganiques, par exemple les acides halogènehydriques, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique et iodhydrique; avec d'autres acides minéraux, tels que les acides sulfurique, phosphorique et nitrique ;    etavec des acides organiques, tels que les acides tartrique, ci-   trique , camphresulfonique, éthanesulfonique, salicylique, ascorbique, maléique, mandélique, etc. Les halogènehydrates, en particulier les chlorhydrates, constituent les sels préférés. 



  Ces sels d'addition d'acides sont préparés de préférence au sein d'un solvant inerte en traitant le dérivé d'hydrazine avec un excès de l'acide correspondant. 



   Les hydrazides substitués obtenus suivant l'invention possèdent de précieuses qualités thérapeutiques. Ils ont en particulier une action inhibitrice sur la monoaminoxydase; quelques-uns d'entre eux se distinguent par leur nette activité antidépressive et provoquent une augmentation de poids lors de la cachéxie.. 

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   exemple 1    
Une solution de 40 g d'isopropyl-hydrazine dans 500 ml d'éther est additionnée dans le cours de 5 minutes de 55 g de benzaldéhyde. On chauffe 1 heure au reflux, puis sépare l'eau formée. La solution éthérée est séchée au moyen de sulfate de sodium et concentrée. Le résidu est soumis à distillation frac- tionnée.

   La fraction passant à   50-600/0,01   mm consiste en N1-iso- propyl-N2-benzylidène-hydrazine. 34 g de cette   fraction   sont mé- langés à 35 ml de pyridine et 250 ml de benzène absolu. Tout en remuant, on ajoute goutte à goutte 25 g de chlorure d'acide piva- linique dans le cours d'env. 10 ainutes; la température monte un peu et le chlorhydrate de pyridine se sépare par cristallisation. 



  On chauffe une heure à reflux, filtre, lave le filtrat avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche au moyen de sul- fate de sodium et évapore le benzène. Le résidu est recristallisé   dans de l'éther de pétrole ; obtient ainsi la N1-pivaloyl-N1-   
 EMI8.1 
 isopropyl-DT2-bsnzylidne-hydrazin e fondant à 80-81 . 30 g de cette substance sont hydrogénés dans 200 ml de méthanol en présence d'ur catalyseur de palladium jusqu'à ce que 1 équivalent d'hydrogène ait été absorbé. La solution est libérée du catalyseur et concen- trée. Le résidu est distillé dans le vide. La N1-pivaloyl-N1-iso- propyl-N2-benzyl-hydrazine passe principalement à   87-890/0,04   mm; nD27 = 1,5026. 



   En mélangeant le produit de distillation avec un équivalen d'acide chlorhydrique alcoolique et diluant le mélange avec de   l'éther,   on obtient le chlorhydrate sous forme cristallisée; point de fusion 156-158    (déa.).   

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   Exemple 2 
Un mélange de 93 g   d'acétophénone   et 63 g d'isopropyl- hydrazine est additionné de 1 ml d'acide acétique glacial et chauffé 2 heures au.bain-marie.   Apres   10   minutes?   l'eau commence   à   se séparer. Ensuite, on refroidit le produit de réaction et y ajoute de l'éther afin de faciliter la séparation de   l'eau.   Le produit de condensation brut est séché au moyen de sulfate de sodium, puis distillé. On obtient ainsi 100 g de N1-isopropyl- 
 EMI9.1 
 -(a:-métl-bensylidène)-h1'drazine pure; point d'ébullition   132-1360/18   mm, nD22=1,5525. 37 g de ce produit sont dissous dans un mélange de 35 ml de pyridine et 250 ml de benzène, puis additionnés de 25 g de chlorure d'acide pivalinique.

   Le mélange se chauffe et le chlorhydrate de pyridine commence à se séparer. 



  La réaction est complétée par cuisson de 1 heure. Après refroidis- sement du mélange de réaction, le précipité est séparé par filtra tion, puis le filtrat est lavé au moyen d'une solution de bicar- bonate de sodium et d'une solution saturée de chlorure de sodium, et finalement concentré. Le résidu est fractionné dans le vide poussé. On obtient ainsi 42,7 g de N1-isopropyl-N1-pivaloyl-N2- méthylbenzylidène-hydrazine; point d'ébullition   98 /0,03   mm, nD26 = 1,5274. 



   L'hydrogénation de ce produit se fait de la même manière qu'à l'exemple 1 et donne la N1-isopropyl-N1-pivaloyl-N2-méthyl-   benzyl-hydrazine sous forme d'huile visqueuse ; pointd'ébullition 87 /0,05 mm, nD26=1,5020. 



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Exemple 3 
20 g de   benzyl-bydrazine   sont mélangés à 70 ml d'acétone et chauffés à reflux pendant 30 minutes. L'acétone en excès est alors séparé par distillation et le résidu fractionné. On obtient 
 EMI10.1 
 ainsi 24,5 g de NZ-benzyl-N2-isopropylidéne-hydrazine; point d'ébullition   120 /la   mm, nD24= 1,5385. 



   15,1 g de ce produit sont dissous dans un mélange de   J.5,5   ml de pyridine et 110 ml de benzène, puis additionnés de 11,1 g de chlorure d'acide pivalinique. Après avoir chauffé à ébullition pendant 1 heure, on refroidit le mélange de réaction, élimine le chlorhydrate de pyridine précipité par filtration et lave le filtrat au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. Après concentra- tion de la solution benzénique, on distille le résidu. On obtient 
 EMI10.2 
 ainsi 20,2 g de Nl-benzyl-N1-pivaloyl-1- -isopropylidène-hydrazin point d'ébullition   99 /0,03   mm, nD26 = 1,5190. 



   L'hydrogénation de ce produit se fait de la même manière 
 EMI10.3 
 qu'à l'exemple 1 et donne la Nl-benzyl-Nl-pivaloyl-N 2 -isopropyl- hydrazine sous forme d'huile visqueuse. 



   De manière analogue, on peut obtenir les dérivés suivants: 
 EMI10.4 
 Nl-pivaloyl-Nl-éthyl-N2-phénéthyl-hydrazine -PiValOYl--éthyl-phénéthyl)-N2-isoprOPYl-hydrazine N1-(1-méth,yl-cyclopropy?carbonyl) N1-isopropyl-N2-benzyl-hydrazi- N-(1-méthyl-cyclopropylcarbonyl)-N-benzyl-N-iBopropyl-hydrazi> N1-(1-méthyl-oyclopropylcarboryl)-Nl-(a-métb,yl-benzyl)-N2-isopro- pyl-bydrazine Nl-(l-m6thyl-cyclopropylcarbonyl)-N 1-isopropyl-N 2¯ (a-méthyl-      phénéthyl) -hydrazine

Claims

Revendications 1. Procédé pour la-préparation d'hydrazides substitués de la formule générale EMI11.1 dans laquelle R1 et R2 représentent, séparement, des groupements alcoyles inférieurs, ou, ensemble, un groupement alcoylène inférieur, R3 représente un groupement alcoyle inférieur et l'un des symboles R représente un groupement aralcoyle, tandis que l'autre représente un hydrocarbure aliphatique saturé, liné- aire ou ramifié, contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, et des sels de ces composés, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un acide de la formule générale EMI11.2 dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que ci-dessus, ou un dérivé fonctionnel de cet acide,

avec une hydrazine de la formule générale <Desc/Clms Page number 12> R'-NH-NH-R' III dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou a la même signification que R dans la formule I ci- dessus, ou avec une hydrazone de la formule générale R'-NH-N-R" IV dans laquelle R'a la même signification que ci-dessus et R" représente un radical divaleht correspondant au symbole R, et le cas échéant que l'on hydrogène la liaison azométhyne pré- sente, ou que l'on nitrose un amide de la formule générale EMI12.1 dans laquelle R', R1, R2 et R3 ont la même signification que ci-dessus, et que l'on soumet à réduction pour transforme, le groupement nitroso en le groupement amino, après quoi on introduit le cas échéant le radical R et transforme, si on le désire, l'hydrazide obtenu en un sel.

2. Procède suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on utilise comme substances de départ l'acide pivalinique ou 1-méthyl-cyclopropylcarboxylique, ou l'un de leurs dérivés réactifs. <Desc/Clms Page number 13>

3. Procédé suivant les revendications 1 - 2, caractérisé par le fait que l'on utilise comme dérivé réactionnel un halogénure d'acide, en particulier le chlorure, ou un anhydride.

4. Procédé pour la préparation d'hydrazides substitués comme décrit ci-dessus, en particulier dans les exemples. <Desc/Clms Page number 14>

5. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 - 4.

6. Les composés de la formule générale EMI14.1 dans laquelle R1 et Rz représentent, séparément, des groupements alcoyles inférieurs ou, ensemble, un groupement alcoyène inférieur, R3 représente un groupement alcoyle inférieur et l'un des symboles R représente un groupement aralcoyle, tandis que l'autre représente un hydrocarbure aliphatique saturé, liné- aire ou ramifié, contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, et les sels de ces composés. EMI14.2

7. La Nl¯pivaloyl-N1-benzyl-N1-isopropyhydrazine.

8. La N1¯pivaloyl-N1¯{ a -méthyl-benzyl)-N2-isopropylhydrazine.

9. La N1-pivaloyl-N1-phénéthyl-N2-isopropyl-hydrazine.

10. La N1-pivaloyl-N1-isopropyl-N2-benzyl-hydrazine.

11. La Nl-pivaloyl-Nl-isopropyl-N2-( a -méthyl-benzyl)- hydrazine. <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1

12. La N--pivaloyl-Nl-isopropyl-N2-phénéthyl- hydrazine.

13. La Nl-(l-méthyl-cyclopropylcarbonyl)-Nl-benzyl- N2-isopropyl-hydrazine. EMI15.2 14. La N1¯(1-méthy1-cyc1opropy1carbony1)-Nl¯( a -méthyl- benzyl)-N2-isopropyl-hydrazine. EMI15.3

15. La N1¯(1-méthyl-cyclopropy1carbonyl)-Nl¯phénéthy1N2-isopropyl-hydrazine.

16. La Nl-(l-méthyl-cyclopropylcarbonyl)-Nl-isopropylN2-benzyl-hydrazine.

17. La N1-(1-méthyl-cyclopropylcarbonyl)-N1-isopropylN2-( a -méthyl-benzyl)-hydrazine.

18. La Nl-(1-méthyl-cyclopropylcarbonyl)-N1-isopropyl- N-phénéthyl-hydrazine.

19. Utilisation des produits des revendications 5 -19 comme agents dntidépressifs et inhibiteurs de la monoaminoxydase.