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Publication number: BE569078A
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Description


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   La présente invention se rapporte à la préparation d'hydrazides substituées répondant à la formule générale 
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 R-CO-NH-NH-R2   dans laquelle R représente un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, renfermant de 12 à 20 atomes de carbone et R -    
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 représente un radical aralcoylee un radical qliayalique renfermant juàqu'à 6 aîo¯ mes de carbone ou un radical hydrocarboné aliphatique saturé, à chaîne -droite ou ramifiée, renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone, et de sels de ces hydrazideso
Conformément à la présente invention, les hydrazides d'acides et leurs sels définis ci-dessus sont préparés soit par condensation d'un acide de formule générale   R -COOH   (II) avec une hydrazine substituée de formule générale H2N-NH-R2 
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 (iii)

  g oii Î et R2 ont la même signification que dans la formule I, en présence d'un carbodiimide, N,NI-disubstituég soit par des méthodes connues et, le cas échéant, transformation de l'hydrazide libre résultant en un sel. 



  D'une part, la piésente invention a pour objet un procédé nouveau pour la préparation d'hydrazides d'acides substituées. Suivant ce nouveau procédé, on condense un acide carboxylique avec une hydrazine substituée en présence d'un car-   bodiimideo   Pour cette condensation, on peut utiliser directement les acides libres ou leurs sels' par exemple les sels alcalins, sans les transformer préalablement en dérivés possédant une réactivité supérieure, par exemple -.en esters,   halogénu'-   
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 res, anhydrides etc. Les carbodiimides N'N -disubstitués utilisés comme agents de condensation peuvent être préparés, par exemple, en faisant agir du chlorure de p#toluëne-sulfonyle sur des dérivés uréiques disubstituéso La condensation est accompagnée de la formation des dérivés uréiques correspondants.

   En utilisant des carbodiimides convenablement substitués, on obtient comme sous-produits des déri- vés d'urée qui se laissent facilement séparer du produit de réaction. A titre de 
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 carbodiimide N'N -disubstitué' on peut utiliser, par exemple, le N,N-dicyclohexy1-   carbodiimideo   Il convient d'effectuer la condensation, par exemple, à une tempéra- ture comprise entre 0  et 50 C, de préférence à la température ambiante ou à une température faiblement élevée. Il est utile d'utiliser un solvant pour la conden- sationo On peut utiliser soit un solvant organique, tel que le chlorure de méthy- lène, le chloroforme, le dioxane, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou 
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 l'acétonîtrileg soit de l'eau. 



   D'autre part, la présente invention a pour objet la préparation d'hy- drazides de formule I par des méthodes connues. L'une de ces méthodes consiste à condenser un dérivé fonctionnel réactif   d'un   acide de formule II, par exemple un ester, un halogénure, l'anhydride ou l'amide, avec une hydrazine substituée de formule III, le cas échéant en chauffante Suivant un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, on chauffe à une température élevée les sels formés à partir des acides de formule II et des hydrazines substituées de formule III.

   Une autre mé- 
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 thode consiste à faire réagir l'hydrzide d'un acide de formule II avec un compo- sé carbonylé et à soumettre l'hydrazine obtenue à la réduction, par exemple par hydrogénation catalytique à l'aide d'un catalyseur, tel que le platine ou le char- bon palladié, ou par action   d'hydrure   de lithium et d'aluminiumo Les deux réac- tions peuvent être effectuées simultanément ou successivement. La   réduction 'peut   aussi porter sur d'autres doubles liaisons éventuellement présentes dans la molé- cule.

   A titre de composé carbonylé, on peut utiliser, par exemple, l'acétone, la   méthyl-éthyl-aétone   ou le   benzaldéhydeo   Une autre méthode,consiste à faire réagir 
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 1'1 liy.â.razide d'un acide de formule II avec un composé carbonylé, à faire agir un composé de Grignard sur 1 :c,raone obtenue et à hydro1;ï'.S'er le produit d'addition résultante A titre de composé de Grignard,on utilise-*de préférence$un halogénure mé- thyl- ou éthy1-magnésien. " -. ' ' ¯ l":1 - Conformément à la présente invention, on peut préparer, par exemple, les compuses enumeres C1-ï;.pp,eS : . 



  1-Palmityl-2-isopropyl-hydrazîneg 1-palmityl-2-benzyl-hyàrazine, 1-pal- mityl-2-phényléthyl-hyqazine, 1-palmityl-2-tert.butyl-hydrazinee 1-stéaxyl-2-ben- zyl-hydrazine, 1-stéaryl-2 butyl- (seco)- hydrazine, I-stéaryl-2-isopropyl-hydrazine 

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 1-oléyl-2-benzyl-hydrazine, 1-oléyl-2-teito-butyl-hydrazine, l-élaidyl-2-isopro- pyl-hydrazine, 1-myristyl-2-ijopropyl-hydrazine, 1-myristyl-2-tert.butyl-hydrazi- ne, 1-arachidonyl-2-benzyl-hydrazine, 1-arachiàonyl-2-isopropyl-hydrazifle, 1-ara- chyl-2-isopropyl-hycLrazine 1-linoléyl-2-isopropyl-hydrazine et 1-linolényl-2-   isopropyl-hydrazineo   
Parmi les composés que l'on obtient conformément à la présente inven- tion, les hydrazides dérivées des acides palmitique et stéarique, dans lesquelles R2 est le radical   isopropylique   ,

  ou   benzylique,   constituent un groupe de composés préférés. 



   Les hydrazides substituées obtenues conformément à la présente inven- tion forment des sels bien définis avec des acides inorganiques, par exemple les acides halogène-hydriques tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique et iodhydrique, d'autres acides minéraux tels que les acides sulfurique, phosphori- que et nitrique, et avec des acides organiques, par exemple les acides tartrique, 
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 citrique, camphre-sulfonique, éthane-su1fonique, salicylique, ascorbique, maléi- que, mandélique, etc. Les   hydrohalogénures,   en particulier les hydrochlorures, constituent les sels préférés. Ces sels d'addition avec des acides sont préparés, de préférence,en traitant l'hydrazide substituée par un excès de l'acide corres- pondant. 



   Les hydrazides obtenues suivant la présente invention et leurs sels ont une action inhibitrice sur la   monoaminoxydase   Certains représentants de cet- te classe de nouveaux composés présentent une activité antidépressive prononcée et provoquent une augmentation du poids chez des malades atteints de cachexie. Par conséquent, ces nouveaux composés constituent de précieux médicaments. 



   Dans les exemples qui suivent, toutes les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple 1. 



   On dissout 20 g d'acide linoléique et 5,4 g   d'isopropylhydrazine   dans 100 cc de chlorure de méthylène anhydre et agite la solution, à la température 
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 ambiante, pendant quelques heures, avec 1.T'g de N.N'-dicyclohexyl-carbodiimide. 



  Après élimination de la dicyclohexyl-urée précipitée par filtration, on concentre la solution dans le vide, reprend le résidu dans de l'éther et extrait les traces d'acide linoléique résiduel par agitation avec une solution saturée de bicarbona- te de sodium. On purifie le produit de condensation brut par distillation dans un vide poussé. On obtient sous forme de fraction principale distillant à   170 /0,005   mm, la 1-linoléyl-2-isopropyl-hydrazine à l'état d'huile jaunâtre qui   se solidi-   fie à environ 0 . 



   Exemple 2. 



   On met en suspension dans 100 cc d'alcool 10 g d'hydrazide palmiti- que (obtenue à partir de palmitate de méthyle par chauffage avec un peu plus de la quantité équivalente d'hydrate d'hydrazine en solution alcoolique : F.110 ) et après addition d'acétone et de catalyseur au platine, on soumet le mélange à l'hydrogénation à la température ambiante et à la pression atmosphériqueo Lorsque la quantité calculée d'hydrogène est absorbée, on élimine le catalyseur et concen- 
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 tre la solution à siccité. La 1-palmityl-2-isopropyl-hydrazine ainsi isolée fond à 82-83  après recristallisation dans   l'alcool.   



   Si l'on effectue l'hydrogénation de l'hydrazide palmitique en présen- ce de benzaldéhyde au lieu d'acétone, on obtient de manière analogue la 1-palmi- 
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 tyl-2 benzylhydrazine de F.74-750. 



   Exemple 3. 



   Qn chauffe à ébullition pendant 5 heures 60 g d'acide stéarique avec 100 cc de méthanolet 2 cc d'acide sulfurique. On obtient ainsi 63 g de stéarate, 
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 de méthyle, p.d'éb. 115-118 %005 mm. On chauffe à ébullition 5(2 g de cet ester 

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 avec 11,5 g d'hydrate d'hydrazine dans 100 ce d'alcool. L'hydrazide   stéarique'   formée est recristallisée dans l'alcool. Fo 112 . Par chauffage de   cette-hydrazi-   de avec de l'acétone, on obtient la   1-stéaryl-2-isopropylidène-hydrazine,     F.     57-58 ,   que l'on hydrogène en solution alcoolique additionnée de catalyseur au platine, à la température ambiante et à la pression atmosphérique.

   Après   élimina-   tion du catalyseur par filtration, on concentre le filtrat et recristallise le ré- 
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 sidu dans l'alcool pour obtenir la 1-stéaryl-2-isopropyl-hydrazineg F. 85-86 0      
Exemple 4. 



  On chauffe à 120  pendant 62 heures   6,6g   de palmitate de méthyle avec 
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 9,5 g d?isopnopylhydnazineoBnsuite, on ajoute du méthanol à la masse réactionnel- le encore chaudeet on refroidit le mélange. On essore le précipité qui se sépare lors du refroidissement et on le recristallise dans le méthanol  On obtient ainsi   la   1-palmityl-2-isopropyl-hydrazine à l'état pur, Fo 82-83 0 
REVENDICATIONS.

     @     @   la- Procédé pour la préparation de nouvelles hydrazides substituées répondant à la formule générale 
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 R 1 -OO-NR-NH-R 2 - - - -- dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné aliphatique saturé où insatu-   ré, à chaîne droite ou ramifiée, renfermant de 12 à 20 atomes de carbone, et R représente un radical aralcoyle, un radical alicyclique renfermant jusqu'à 6 ato-   mes de carbone ou un radical hydrocarboné aliphatique saturé, à chaîne droite où 
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 ramifiée, renfermant jusqu'à -6 atomes de carbone, et des sels de-ces hydrazides,

   caractérisé en ce que la préparation des composés hydrazidiques définis ci-dessus se fait soit par condensation d'un acide de formule générale R1-COOH avec'une 
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 hydrazine substituée de formule générale H2N-NH-R où Ru et R2 ont la significa- tion définie ci-dessus, en présence d'un carbodiîmide NN -disubstitué9 soit par

Claims

des méthodes connues et, le cas échéant, transformation de l'hydrazide libre résultant en un selo 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on con- dense un acide de formule générale R1-COOH avec une hydrazine substituée de formu- EMI3.6 le générale H 2 N-NH-R 2y où R et R2 ont la signification définie à la revendica- tion 1, à une température comprise entre 15 et 30 C et2 en'présence d'un carbodi- imide N.Nl-disubstitué, le cas échéant au sein d'un solvant.

30- Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la condensation est effectuée en présence de N,NI-dicyclohexyl-carbodiimide.

40- Procédé suivant les revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide palmitique, stéarique ou linoléiqueo 50- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on con- dense un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de formule générale R1-COOH avec EMI3.7 une hydrazine substituée de formule générale H2-N-NH-R2' où R1 et R2 ont la signi- fication définie à la revendication 1.

6.-Procédé suivant les revendications 1 et 5, caractérisé en ce qu'on utilise, à titre de dérivé fonctionnel réactif, un ester, un halogénure, l'amide ou l'anhydride.' 70- Procédé suivant les revendications 1, 5 et 6, caractérisé en ce qu'on utilise un dérivé fonctionnel réactif de l'acide palmitique,stéarique ou linoléique.

80- Procédé suivant 'les revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on EMI3.8 utilise, à titre d'hydrazine substituée, l'isopropy1hydrazine ou la benzylhydra- zine.

9.- Procédé suivant la revendipation 1, caractérisé en ce qu'on con- <Desc/Clms Page number 4> dense l'hydrazide d'un acide de formule générale R1-COOH, dans laquelle R1 a la signification définie à la revendication le avec un composé carbonylé répondant à la formule générale R2' = 0 dans laquelle R2'représente un radical hydrocarboné alicyclique divalent renfer- mant jusqu'à 6 atomes de carbone, un radical alcoylidène, à chaîne droite ou ra- EMI4.1 mifiée et renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un radical aralcoylidèneg et on soumet simultanément ou ultérieurement à la réduction l'hydrazone qui se forme.

10.- Procédé suivant les revendications 1 et 9, caractérisé en ce qu'on soumet l'hydrazone à l'hydrogénation catalytique, par exemple en présence de platine ou de charbon palladiéo 11.- Procédé suivant les revendications 1, 9 et 10, caractérisé en ce EMI4.2 qu'on utilise l'hydxazide de l'acide palmitique, stéarique ou linoléique.

12.- Procédé suivant les revendications 1 et 9 à 11, caractérisé en ce qu'on utilise, à titre de composé carbonylé, l'acétone ou le benzaldéhyde.

13.- Procédé suivant la revendication l, caractérisé en ce qu'on con- EMI4.3 dense l'hydrazide d'un acide de formule générale R 1 -COOH, où R1 a la significa- tion définie à la revendication 1, avec un composé carbonylé repondant à la for- mule générale.

R2' = 0 dans laquelle R2'représente un radical hydrocarboné alicyclique divalent renfer- EMI4.4 mant jusqu'à 5 atomes de carbone, un radical alcoyliclène à chaîne droite ou rami- fiée et renfermant jusqu'à 5 atomes de carbone ou un radical ara1coy1idène9 on fait agir sur l'hydrazone obtenue un halogénure méthyl-ou éthyl-magnésien et on hydrolyse le produit d'addition résultante, .

14.- Hydrazides substituées obtenues par un procédé suivant les reven- dications 1 à 13.

150- Hydrazides substituées-répondant à la formule générale EMI4.5 R -CO-I1H-ITH H2 dans laquelle R représente un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou insa- turé, à chaîne droite ou ramifiée, renfermant de 12 à 20 atomes de carbone, et EMI4.6 R représente un radical aralaoyle, un radical aLicyclique renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné aliphatique saturé, à chaîne droite ou ramifiée, renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone, et les sels de ce hydrazi- deso EMI4.7 16a-.Hydrazides substituées, suivant la revendications 15, dans les- quelles R1-CO- est le groupe palmityle, stéaryle ou linoléyle et R2 est le radi- cal isopropylique ou benzyliqueo EMI4.8 17.- La 7.-palmityl-2-isopropyl-hydrazine et ses sels.

I8a La 1-palmityl-2-benzyl-hydx"ine et ses sels.

190- La 1-stéaryl-2-isopropyl-hyçlrazine et ses sels.

20.- La 1-linoléyl-2-isopropyl-hydrazine et ses sels 21.--Utilisation des hydrazides substituées répondant à la formule générale EMI4.9 R 1 -CO-NR-NH-R 2 dans laquelle R représente un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou insa- turé, à chaîne droite ou ramifiée, renfermant de 12 à 20 atomes de carbone, EMI4.10 et R2 représente un radical a3r:alcoylee un radical alicyclique renfermant jusqu'à <Desc/Clms Page number 5> 6 atomes de carbone ou un radical hydrocarbure aliphatique saturé, à chaîne droite ou ramifiée, renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone, et des sels de ces hydra EMI5.1 zides, comme agents anti-depressifso