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Composés stéroides.
La présente invention se rapporte à des composés stéroïdes qui continent un groupe alkyle de plue de 1 atome de carbone en position 13 et à der procédés pour le? préparer.
Les composes stéroldes de l'invention sont représentes par la structure(I)
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où R1 est un troupe alkyl saturé contenant au moins 2 'atones de car. bone, R2 est un groupe alkyle en configuration trans par rapport à
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R, les substituants liés aux atomes de carbone tertiaires du cycle
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C sont en configuration tran..ant1...trtl,ps; le groupe X contient un rai dical organique lié au cycle A par un hétéro-atome, le cycle A ou le cycle B est non saturé en une ou plusieurs des positions Indinuéee-
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et le groupe X et la non-saturation forment un système d'atomes tel
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que l'on obtienne par hydrolyse acide une 3-cétone 4-,5-éth.ylénitme.
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Par "groupe alkyle", 9d&r.igne ici tant le groupes alkyle substitués eue les croupes P.1k.-le non substituas. Ainsi, un groupe
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alkyle peut être un groupe en chaîne droite ou ramifiée, portantes
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non des substituants. De nréférence, R 1 et R semt des groupes spi-
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kyle non substitués et ne contenant pas plus de 6 atomes de carbone.
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Ri peut être, par exemple, un groupe éthyle, n-propyle, isopropyle, n butyle ou isobutyle, R peut êtr.e un groupe alkyle satura ou non par exemple le groupe méthyle, éthyle, vinyle,, éthynyle, n-propyle,
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isopropyle allyle, propynyle, n-butyle et 1- ou 2-méthallyle.
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Les camoss dans lesquels R 1 est un groupe éthyle (c'est-à-dire les comdorét 18-homo) offrent un intérêt particulier, spécialement lorsque R est également un groupe éthyle, thynye,
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S-propyle, allyle ou propyryléa Le groupe X en position 3 sur la molécule ntéroïde est un radical organique lié au cycle.A p&r un hétéro-atome qui, en pra- tique, est un atome d'oxygène, de soufra ou d'azote. Le radical
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organique peut être lié à l'atome de carbone en position 3 par
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deux hétdro-atomes. De préférence, le radical organique de X est
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un radical entièrement hydrocarboné.
Ainsi, X peut être un groupe
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alkoxy (par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, mc:tr.axythoxy ou dihydroxypropyloxy), un groupe alkylthio (par exemnln un groupe éthyl thio ou benzl th1o), un groupe dialkyla.t't1no (par exeisple un
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groupe N-pyrrolidyle, un groupe alkylènedloxy (par exemple un
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croupe éthylènedioxy) ou un groupe ulkylénedithio ou alkylèneth1o- ! x.y.
La non'-'saturation présente dans le cycle A ou dans le cycle B et oui ert aspociée au groupe X de façon à former un système
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-
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d'atomes tel qu'une hydrolyse acide puisse convertir en 3-cétone 4.,5-éthylénique le composé* contenant ce système, peut consister en
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une double liaison simple se terminât en position 5 (de manière pu' elle puisse être en position 4-,5,, en position 5,6 ou en position 5,1<. La non-saturation peut étalement se présenter sous la forme de deux liaisons éthyléniques dont l'une se termine en position 3
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(de Manière qu'elle puisse être en 2,3 ou en position 3,.) et l'autre en position 5; ces liaisons éthylénicues peuvent être conjuguées ou .non.
Les composes à une seule liaison éthylénique sont ceux dans
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lesquels deux hét6rc-atomeq sont liés à l'atone de cs.rbone en "Josi- ! tion 3, par exemple des 3-cétals, des 3-ercaptols et des 3-hé:r.i- thiocétals, qui sont toua des dérivés d'une cénone fi position 3. ï Les composés qui comportent deux liaisons éthy..én.ous sont ceux ne contenant qu'un seul hétéro-atome lié à l'alose dE, carbone en position 3, et ce sont, par exemple, de:3 éther:! énollques, des
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thioéthers énoliques et des composés 5Bino ter';iairl"s qui consti- tuent des dérivés de la forme c'nolique d'une ceetone çn position 3.
Des arrangements caractéristiques de la non-saturation et
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du groupe X se retrouvent dans les 3^IIl.axi-3,r- et -3 5(10)-diènes (étners énoliques des 3-cétones 4.,5-éthyléniqques), le? 3-aloxy- 2,5(10)-dignes (éthers énoliques des 3-cétones 5,10-éthyléniques), : les 3'acyloxy-3.5-diènes (esters énoliques des 3-cétonep 4,5-éthy- léniques), dans les 3,3-alkylènedioxy-5- et -5(10)-ères (alkylène ' cétals des 3-cétones 4,5-éthyléniques), les 3,-alkylenedioxY-5(10)- eues (alkylène cétals des 3-cétones 5,10.éthylniques) et les 3*ter- tio-alkylamino-3,5(6)-diènes (énamines tertiaires des 3-cétones Í 4,5-éthyléniQues).
Parmi les compose!; qui présentent un intérêt particulier, il fatt citer les dérivés dans lesquels X est un groupe alkoxy (par
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exemple un groupe méthoxy) et dans lesquels le cycle A comporta des liaisons éthylrniqueî en positions 2,3 et ,,0; ceux dans lesquels X est un troupe éthylènedioxy et dans lesquels les cycles A et B
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comportent une liaison éthylénique er. position 5,6 ou 5,,i0; et
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ceux dans lesquels X est un groupe alkoxy et dans lesquels les cycles
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A et B comportent des liaisons éthYl4rinues en positions 3e4 et 5p6 ou 5,10.
Des composes particulièrement importants ?ont les éthers
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3-alkyliques des produits suivants:
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1 , 4.-dihydro¯17o-éthynyl -18 -homo-op c trad iol l-dihydro-18-ho:'to-17a-!!ithyloestradiol l,4-dihyro-17a-rthyl-18-homo-otrDdiol 14-dihydro-18-hono-17c--pï'opylof;tradiol l,4-dihydro-17<ï-thynyl-lS-uoï'-13p-n-propyloestradiol Un des nror--±, de préparation d'un composé stéroïde de la présente invention comporte Italkylation en position 17 d'un composé
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correspondant de structure (II)
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Far "aZ:
y.ationn* on entend ici la fixation d'un groupe alkyle sur
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l'atome de carbone 17 avec formation d'an carbinol tertiaire* Des produits de départ convenant pour un tel procédé sont décrits dans
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le brevet 603.37* ou bien ils peuvent être obtenus à partir des eom
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posés qui y sont décrits par l'introduction du groupe approprié en
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position 3. Par exemple, la 3-S-pyrrolidjrl-18-homo-19-norandrosta-
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diène-17-one peut être préparée en faisant réagir la 18-homo-19-
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norandrost-4-nQ-3,1"-dione avec la pyrrolidine dans des conditions
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de déshydratation.
L'éthylene cétal de la 18-homo-19-nortes-tosté-
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rone peut être préparé à partir de celle-ci per chauffage, en solu- tion dans l'éthylène glycol et en présence d'acide parato1uènegulfo- nique, et la cétone correspondante en ?.7 peut être ensuite obtenue par oxydation par l'acide chrom1'\e ou c.ans les conditions de la réaction d'Oppenauer,, :Jour donner un 18..ho:na-19-na:anFiro:tènedi.one- 3- thylène !:1on('lcétal convenant co-ine produit de déoart pour un pro- cédé de la présente invention.
Un éthv'Lëm' héaithlocétal peut être
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une
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préparé en faisant réagir du p-mercapto-ethanol avec/19-nortettoatd-
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rone appropriée en présence d'acide 2-toluènesulfonique cornue ca-
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talyseur, .et en oxydant le carbinol en position 17 obtenu dans les
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conditions.de la réaction d5Opperau2r pour donner la cétone en 17 recherchée.
Un éther unolique en position 3 peut être transformé en GOmpor thy7.nedâ.oxy correspondant (le 3-éthylène métal) en le - chauffant avec de l'éthylène glycol et de l'acide n-ta7.uénesal'onineß On peut obtenir un 3-alkoxy-3,5-diène en faisant réagir une 19-nor-
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testostérone appropriée avec de l'alcool anhydre 'et de l'orthofor-
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mis te de éthyle dans le benzine au, reflux, en présence de chlorhydrate de pyridine com#e catalyseur et en soumettant le produit obtenu a une oxydation deoppena-aer. On peut obtenir .n 3-ac flox;-3, - diène par acylation sélective d'une 19-norandrostènedione.
L'alkylation peut être effectuée en utilisant connte réactif d'alkylation un composa organo-mètallique approprié contenant le grau-j pe alkylc R2 qu'on désire introduire. Le composé organométallique peut Itre un réactif de Grignard (c'est-à-dire un halogésure d'alkyl-, magnéolum) --ouun dérivé alkylé d'un métal alcalin, par exemple un a1ky17..thiu.m, ou un acétylure ou un carbure de lithium, de s,odiu3i c-j de potassium. Ainsi, l'éthynylation peut être effectuée en fai- sant réagir de l'acétylène et un -nètal alcalin, un amidure d'un métal,
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alcalin ou. un alcoolate de métal alcalin.
L'acétylure de lithium-
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aluminium, qui est préparé en faisant réagir de 1-Ihrirure de lithium- aluminium avec de l'acétylène, peut être cg'ale'aent utilisé, ta. réac-1 tion d'alkylation est effectuée à ttne température appropriée dans un solvant inerte convenable, par exemple 1.'éther ou le tétrahydrofuranee;
Suivant un autre procède on prépare.un composé de la pré- sente invention, oà X est un groupe alkoxy et le cycle À comporte des liaisons thylniques en positions 2,3 et 5,10, en réduisant
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un composé. correspondant de structure (III)
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où R est un groupe alkyle dont la liaison avec l'atome d'oxygène est stable à l'action d'un métal alcalin dans l'ammoniac liquide, R2 est un groupe alkyle saturé ou non, le cycle C est saturé ou com- porte une liaison éthylénique se terminant en position 9, la jonction des cycles C et D étant en configuration trans, tout atome d'hydrogène en position 8 étant en configuration anti par rapport à l'atome d'hy- drogène H en position 14, et tout atome d'hydrogène en position 9 étant en configuration trans par rapport à l'atome d'hydrogène en position 8,
avec addition d'un atome d'hydrogène sur chacun des ato- mes de carbone en position 1 et 4 et saturation de la liaison éthylé- nioue éventuelle du cycle C pour donner l'arrangement trans-anti-trans des substituants liés aux atomes de carbone tertiaires du cycle C.
Lee produits de départ pour cette réduction sont donc des composés de structure (IV) à cycle C saturée de structure (V) à liaison éthylénique en position 8,9 et de structure (VI) à Saison éthylénique en position 9,11.
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Ces composas peuvent être obtenus par les procédés décrits\dans le
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brevet de même date de la demanderesse, intitulé "8trO!des\appa.ren- tés à l'oeçtradiol". Le groupe R peut être un groupe alkyle \ \ saturé non substitué, un troupe alkyle saturé ne comportant pas d'autre oxygène- substituant en position a ou un groupe alkyle non saturé
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ne comportant pas de non-saturation aliphatique en positions lckti et pY} par exemple un groupe mt thyl:, éthyle, hydroxy-éthyle, 2,3-dihy- ' droxypropyle ou benzyle. Un "groupe alkyle dont la liaison .avec l'a- tome d'oxyne et stable à l'action d'un métal alcalin dans l'am- monial liquide" désigne, bien entendu, un groupe ayant une stabilité suffisante pour nue le procédé puisse tre exécuté sans formation du composé 1,4-dihydro.
Lorsnu'on utilise un eoropusé z ou 9-déhy(1!'0 j (de structure V ou VI), l'afent réducteur attaque non seulement le noyau aromatique A, mais sature également la liaison É thylénique du cycle C en donnant aux atomes d'hydrofene nouve7.lement introduits- la configuration stéréochirniaue recuise.
La réaction impliquée dans la réduction ci-dessus est dite
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réduction de Birch, et les conditions utilisées sont celles qui cor- viennent pour un telle réduction. La réduction est effectuée par
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l'action d'un métal alcalin dans l'ammoniac liot1.ide en présence d'un donneur de proton?. Ainsi, un métal alcalin (lithium, .sodium ou po-
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tassium) dans l'wmontac liquide et rais en contact avec le stéroïde de départ, de préférence en présence d'un co-solvant, par exemple le tétrahydrourrne, et un donneur de protons suffisamment actif est ajouté ensuite.
Ce donneur de protons ne peut avoir une acidité
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telle ou'il réagisse avec le métal alcalin pour délacer assez d'hyro"'; pêne pour entraver sérieusement la réaction désirée; des donneurs de protons appropriés sont ceux qui ont un pKa compris entre 14 et 20,
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et notamment des alcools, comme le nlf:tha.nol, l' éthanol, le buva::al tertiaire et le l-méthoxypropan-2-ol, et le pyrrole. On utilise de préférence un alcool de moins de 6 atomes de carbone.
Dans un autre procédé de préparation de CO::1:)o<:{S de 1'ir,.- ventions dans lesquels R 2 est un rroune alkyle saturé, un \Ot1;)")ú
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correspondant, où R2 est un groupe alkyle non saturé, est hydrogéné sélectivement de !:lanière à réduire le groupe R2 et laisser intactes
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les liaisons éthiiéniques dns cycles. Ler composer; d l'invention peuvent être préparés également à: partir de? 13-horna-x7a-alkyl-lg- nortestoctérones correspondantes Par df"! procédés arialogupi à ceux décrits plus haut pour la préparation des composés de structure (II). Ainsi, un 3-alkoxy-3y5-diëne peut être préparé en faisant réagir la 19-nortentostérone é1.l'mro1'H'i/e avec du for'aiats 3'éthy.e et de l'acide -toluèneulfon1que.
Pour préparer ces dérivés, il convient de choisir des conditions suffisamment douces pour éviter
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la déshydratation du rroupe esr'hinol tertiaire. Dan!! les structures (1) à (IV) ci-de3suc, les composés 130 et 13a ne sont pas distincts, étant donnd que dans le produit ré- rultant d'une synthèse totale qui n'a pas comporté de stade de dé-
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doublement approprié, les formes 13 et 13a seront présentes en mué- lange équimoléculaire ou sous forme race'nique. De préférence, le produit de dépnrt est un énantiomorphe 13ss obtenu par dédoublement.
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Les composés de l'invention sont intéressants comme intermé- diaires pour la préparation de 17a-allcyl-l8-homo-19-nortestostérones comme décrit dans le brevet de même date de la demanderesse, intitulé: "Cétones téroldes". Ces produits sont formés à pcrtir de composés de l'invention par hydrolyse à l'aide d'acides forts. De cette ma- nière, on peut obtenir, par exemple, la 17a-éthyl-l8-homo-19-nortes- tostérone qui possède des propriétés anaboliaues remarquables asso- ciées à une activité androgène et à une toxicité très faible.
L'invention est illustrée par les exemples suivants dans
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lernuels les températures sont en degrés Celsius, les valeurs numé- riques d'absorption infrarouge (il) re rapportent aux positions des maxima en cra 1, les valeurs numérioues d'absorption ultraviolette (UV) se rapportent aux positions des maxima en m P, et le ? valeurs entre parenthèses eÀt'eic,,nen4, le coefficient d'extinction molaire à ces longueurs d'onde.
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EXEMPLE 1. - Une ruspeniîon d'acétylure de lithium-aluminium, obtenue
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en faisant passer un excès d'acétylène dans une solution d'hydrure
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de lithium aluminium (2,0 g) dans du tt-trahyd.-ofurane (25 em3) est ajoutée, en agitant, à l'éther Kethylinue de la ()-l,4-dihydro-18- homo-oestrone (0,6 g) dans le tétrahydrofurane (5 CM3).
Après 18 heures d'abandon, on ajoute de 1' éther (40 cm 3)x puis, prudemment, goutte à goutte de 1.'eau jusqu'à f3.n .d'ef."erveseenae, On ajoute en-; suite du sulfate de magnésium anhydre (10 g) et on filtre la colu- ; tion; le filtrat est évapora sous pression reîuite pour donner com- rie résidu l'éther 3-méthylique du (-} -7. r .-diYzy r o-1'i a- thynrl-18.. hoQ.-oztraa.. (06 g); IR: 3570) 3280, 2180, 1695, 1667. SX5MPTJB 2.- De l'éther méthylîque de la (-)-.1,1,.-.aühydro-1.8-hOao-oestro- ne z.0 g) est ajoute" une solution de bromure de propynyiniagnésiua : (préparé à partir de mapnésiuii, 6 bzz de bromure d'éthyle, 25 g, dans le tétrahydrofurane, 500 çm3, nt de propyne). Le r.:rian .st agité pesant 6 heures au refltiy, refroidi et décomposé par de Il eau (l0o em5).
De la terre de diatonces est ajoutée, li nuepention abt tenue est filtrée et le résidu eet lavé soigneusement à 1* éther.
La phase organicue du filtrat eFt séparée, lavée, séchée et évaporée.' Le résidu obtenu est chauffa au reflux dans du néthsnol perdant 20
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minutes pour extraire les impuretés et refroidi, et le produit est
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. filtre pour donner lee-tlter 3-niethylinue du (}-.,-dihydro-17a-pro- p y::y1-.8.homo.caes tradio, (95 gaz point de fusion 158-161 après ramollissement à 1A4*5 UV: par. d'absorption sélective au delà de 220; IR: '1450e 3250, 2220, 1700e 1670.
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EXEMPLE 3.-
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On ajoute, poutte à goutte, de 1* éther 3-néthylique de la (+)-1,.-dihyir4-18-ho:nn-ocs+ror.e (2,5 g) dans du tetrahydrofurane (100 CM31 et du bromure d'allyle (115 g) à une suspension portée au reflux de marn4sium (1 c) dans du bromure d'allyle (0,6 g) et du tetrahydrofurane (50 cm 3).
On chauffe le mélange au reflux pen- durit 6 heures, puis on ajoute de l'eau (100 em3) à la solution refroi: die et enfin une quantité suffisante dp terre de diatomées pour for-
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aer une pâte épaisse. Le mélence ert filtre le résidu est lavé Roi ;7r.4-,ur,e,nent à 1* éther et la pirip orfanirue est séparée du filtrat, lavée, schée et évaporée. Le résidu est recristallisé dans le
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méthanol pour donner l'éther 3-méthylique du 1=.'7a.'1y1-J,,.4dihydro-18-hoj'io-ocptrrdiol (3,8 g); UV: ian d'absorption félective
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au delà de 220: IR: 3300, 1700, 1660, 1640.
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EXEMPLE l lf - De l'éther 3-méthylique 'de la (:!:')-1,4-d1.h.ydro-18..homo-oestrol ne (4 r) est mis en suspension dans l'éther (500 eus!') et du chlorure de 2-méthallyle (8 g) et le mélange est ajouté à un réactif de Gri- fnard, prépare à partir de chlorure de 2-méthallyle (8 g) et de Da- pnésium (20 g) dan? l*éther (100 cm3), avec une vitessn qui entre-
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tient un reflux modéré. Lemélanne est ensuite chauffé au reflux pendant 4 heures puis la Folution refroidie est décomposée par de l'eau (100 cm3). De la terre de .diatomées est ajoutée et la masse pâteuse obtenue eet filtrée, et le résidu est lavé soigneusement à l'éther. La phase organique est séparée du filtrrt, levée, séchée et le olvant est évaporé.
Le résidu obtenu est reriftallt5é dans le méthonol pour donner l'éther 3-ïséthyliue du (+-1,G-di.?ydo-:.$- ho'ao-17a-(2-séthaHyl) ol'r.t:rp.dio1 (1. 7; UV: pas d'abrorption sélec- tive au delà de 220; IR: 3500, 1700, 1660, 1640.
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1:''' t:'>/PI 1<' t;
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On ajoute lentement une solution d'éther méthylique de la
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(+j-1l,-d.ydroi8-nor I3-n-proryloEstrone (1,74 g) dans du tétrahydrofurane pnhydre (25 c 4 a une suspension agitée de* bromure dia" ! cêtylén,.ldi"1af:nég1u'l1 (à partir de ma pn*5 F lira) (0,36 g) dans le tétra-
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hydrofurane.
A la fin de la réaction E t après décomposition du nom- j ulexe de Grirnard pr une solution saturée de chlorure d'ammonium (100 em3), le produit est 'extraits l'acétate dyéthylp, purifie par chromatorrnphie sur alumine neutre et recristallisé dan" 1< méthanoli pour donner l'éther 3-m4thYlicue du +j...,,..d,hydro.7-Nt:vnyl-18- nor-l3--pro,yloestrad101 (0,33 fez point de fusion 91.96 C (décom-
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position); IR: 3610, 3300, 1700, 1670 (un rroupe hydroxyle, un roup
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méthlne et un système dihydro-anisole).
EXF.ipLE 6. - On ajoute sour afitation- et en atmosphère d'azote de l'éther! méthylique de la (+)-3,l,¯dihydra-18-nor-13;-n-prop y.nestrone (7!5 ) dans du tétrahydrofurane (250 em3s à du bromure de propynYlmr.nés1UM; (obtenu à partir de bromure d'éthylmaf!nésiura, 39 g, dans du tétrahy- ! drofurane, 500 ,.m3). Sous agitation, le mélange eet chauffé au re- i
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flux pendant 3 heures, additionné, après refroidissement, d'une
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solution ?aturée aqueuse de chlorure d'a;nmonium (120 cm3) et le pro- ; duit est extrait a l'éther. Les extraits lavés et mèches sont leva- i pores pour donner une matière vitreuse qui est dissoute dans du zan- thanol "bouillant, refroidie et abandonnée jusqu'au lendemain à ,1.0 C.
Le précipité cristallin obtenu "?'t filtre pour donner l'éther 3-me- thylique du 1..1',tt..,?ihv:rp-F3¯rar¯I3-n-pro;1-1?a-rroynyloestra.- . dlo3 (6,9 ),-o1nt dp fusion 104-111oC.
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::\ r.'j'4PI;E- 7...
On chauffe du bromure d'allyle (4" ('m3) avec du magnésium (10,7 g) dan? dp l'éther (AO en') puis On ajouta lentement et en ari. ; tant de l'éther m?thylicue du r+)wß,I¯dlhydra-1 n.ar.,3p.n;rop,r,ot=s , trône (2 bzz dans de 1* éther (70 car) contenant nu brorrure d'allyle j (2., 5 CN'). Le nêlnnge est chauffe au reflux et aité pendant 3 heu- res, puis refroidi et traite par une solution aqueuse de tartrate double de sodium et de potar.r.iu'1l et le produit f!st extrait à l' éther*' Après évaporation OP9 extraits levés et sèches, on obtient un résidu <,on:1tit't.\ê prineinalement pnr l 'éther 3-tFstliylint:e du (+)-17a-allyl¯ 7., J-r,21hy3n-ls ror-13-r-propyl.oes t:r4d.iaJ...
RHPI,? 8..- On ajoutp, sous agitation, en t?t0 'î:'' d'a'7ote, d" .'s''E'r Eiéthylinup dn la (+.,.lt.¯dir.,lro-1-nor-13p-n-aw^ylo,^.tron (3,1 r) dans de l'ethnp (130 cm3) à du bromure de crotyJ.ma.rn4shun (obtenu à partir de bromure de crotyle, 13,5 , et de magnésium, 9,7 g) dan ,
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l'éther. Le mélange est chauffe au reflux pendant 4 heures, puis
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abandonné à la température ordinaire Jusqu'au lendemain. On ajoute une solution aoueuse saturée de chlorure d'anmonium (70 cm3) et on extrait le produit à l'étbt-r.
Les extraits laves et séchés sont va-: pores pour donner l'éther 3-:uéthyliqup du (+)-I,4-ctihyciro-17a-(1-a- '
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thzzy)-.Z8-nor.-1.3-npropylo'strarliol; IR: 910.
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EXEMPLE .9, -
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En procédant suivant l'exemple 7, on fait réa1r 1' éther méthylique de la (+)..'.,-dihyIro-18-nar-.3-n-?ropYlaetrorm (3,66 s) avec du chlorure de 2-m<?thal'Lyl!naKneFiua (obtenu à partir dp w;-::sizxts3 .
8,76 r) et de chlorure de 2-:otnal.l.yle, 10,9 g) et on obtient un pro- duit 0'11. est purifie par extraction au rné't"1anol bouillant pour 18i'1,:eJ comjnc résidu 1 éther 3-înéthylicue 4u {+)-.,4-dih;4ro?7-.!-:e4t.all-I l8-nor-13jî..n¯propyloe !trndiol (3 -.37 ), point de f;ion.1'5-10 ^:
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IR : 3480, 1700, 1670, 1640.
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FXH':PLH 10.- On ajoute lentenent en atmorp.kière d'azote de le6ther mthy. liaue de la {+)..13°-n-butyl-1.-dihydro-.8-norastrane (2 p) en so- ]ution dans le di"!éthylpcétamide (200 rrz3) à une nu"pen:"ion de car- bure de lithium (2,5 g) dans le dlffléthylaiétamide (50 em3) à oo* Le mélanrr Art ap-tté à la température ordinaire ncnd'tnt 48 heures, refroidi à 00 et décomposé en ajoutant de l'eau (100 cm goutte goutte.' Aprèe addition de l'eau et extraction à l'éther, on obtient; en chaînant le solvant, l'éther 3-metnyliaup du )-13p-n-butyl-l,4.-< dihydro-17a-4thynyl-18-nor'-oetrfdtol (,8 f) Mup forme d'une pom- me; IR: 3390, 3280, 1700, 1670.
EXFf-'PLE 11..
On chauffe au reflux oendanu 36 heures un mélange d'éther ! 3-mé'thylique du {+)-1,4-dily7ra-18-homo-ae::tra.diaZ (13 g) dans le benzène (220 CM3) avec de l'éthylène glycol (50 exx3) et de l'acide -toluenenulfonique (0,. g) et on ajoute ensuite à la solution re- ' froidie une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium (100 cm3).
La phase organique est décantée, lavée, néchée et évaporée pour donner une gomme qui cristallise par abandon. Le produit est recris- tallisé dans un mélange d'éther et de n-hexane pour donner le (¯)-
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3s¯thylènediaxy-J.B.-homo-1?-hyàraxy-oester-5-én en mélange avec le (+)-3,3-éthylnedioxy-J.8-hora-I7-hydroxy-oester-5(10)-nep point de fusion 130-139"C;(Trouvé: C, 75,95; H, 9,5; calculé pour CzlH03: Ce 7Reg; Hp 9e7%).
On mélange ci-dessus du 3-éthylène cétals (4,9 g) dans la pyridine (70 cm3) à 0 , on ajoute, sous agitation en atmosphère d'azote de l'anhydride chronique (4,9 g) par portions en 20 minutes.
Le mélange est maintenu à la température ordinaire pendant 17 heu- res, dilué avec de l'acétate d'éthyle (300 car) et passé sur une colonne d'alumine neutre. L'acétate d'éthyle permet d'éluer une gomme qui est dissoute dans l'éther et filtrée. On ajoute du n-hexa-. ne au filtrat et on concentre la solution pour déposer un mélange de
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(+j..gp3-thyl.nedi.o:yI8-homo-opster5-én-17-oh.e et de (t)-3,..thy- lènedioxy-18-homo-oestr-5(10)-I.>n-17-one (3,6 g); IR: 3,'riz4, 1110, 1080, 1050, 950; (Trouva: C, 76, k\ H, 9,15; calculé pour C2iH00' C, 76,3; H, 9,15%).
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Le mélange des citais obtenu (3,5 g), en solution dans
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le di:nEthy?.aetarnide (L0 em3) est ajouté, sous agitation en atmos- phère d'azote à un mélange d'acétylure de lithium (3,5 p) dans 1 éthylènediamine (10 cm 3) et le dioxane (10 eni3). 1 On agite le
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mélange pendant 5 heures, on remplace l'atmosphère d'azote par une atmosphère d'acétylène et on ajoute de l'acétylure de lithium (3,5g)
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dans l'éthylenedtamtne (10 CM3) et le dioxane (10 cel).> Le lende- main, le -mélange est versé sur de la fis ce pilée et le produit est extrait 1 l' f thnr. Les extraits lavés et saches'sont évapores pour donner une çomie qui est purifiée par chroeutographie sur une colon-
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ne de terre à foulon activée.
Le produit est dissous dans de l'a-
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cétate d'éthyle, et du n-hexane est ajouté pour précipiter le (+)- 3,3-éthylènedioxy-17a-éthynyl-18-Ilomo-17?-hydroyy-oestr-5-ène et le (*-3, 3-éthyl.ènedi.oxy-.?cs-éth;,r:yl-18-homa.l?-hydraxy-oestr- 5-(10)-èiie, sous la forme d'un mélange (1,3 gaz point de fusion 150-161" IH: 3570, 3280. FXF''PL 12. r
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On ajoute du lithium (1,2 g) en petits fragments, en- 20
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minutes, ?ou?. agitation, à un Mélange d'éther 3-"aéthylique de ()- j .-hama-.7c-mthylaeatrrr.o?. (3,9 g), d'ammoniac liquide (200 em3) de l-méthoxy-propan-2-ol (100 em3) et de tétrahydrofurane (250 en').
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Après disparition de la coloration bleue, on évapore l'ammoniac, on
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ajoute un. excès de sulfate d'ammonium, puis de l'eau, et le mélaree est extrait au benzpne.
Les extraits henséniques lavés et sèches sont évaporés pour donner un résidu oui wst recristallisé dans le méthanol, donnant l'éther 3-îséthylinue du (+)-3.,4-dih,rawl8hama- ' 17a-méthyloestradiol (0,9 i, point de fusion 151-155*C; UVi pas d'absorption sélective au delà de 220; IR: 3345,. I69:,, .16?.
#EY.71-TIE 12..-
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On ajoute, goutte à goutte, en 5 minutes, un milan-
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fie d'éther 3-méthylique du {+)-1'c-thyl-1.8..homo.-oestrtdiol (0,40 go d'éther (10 cm3) et de tétrahydrofurane (5 cm ) à une solution agi- tée de lithium (0,40 g) dans l'ammoniac liquide (60 cm3). Apres .5 minutes, on ajoute, goutte à goutte, de l'éthanol (6 cm3); après disparition de la coloration bleue, on ajoute de l'eau et on extrait le mélange à l'éther. Les extraits éthéré:?, lavés et séchés, pont évaporés pour obtenir un résidu cristallin qui, recristallisé dans
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l'éthanol, donne l'éther 3-méthylique du f+)-1,4-.dihydro-17c..éthyl- 18-homo-oestradiol (0,29 g), point de fusion 168-171*C.
.EXEMPLE 14.-
On ajoute du lithium (0,5 g) en petits fragments, en agi-
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tant, à de l'éther 3 éthyliaue du (+)..,7a-éthyl-.8-homo-aestradio. (0,5 g) dans un mélange d'ammoniac liquide (100 cm3) et de pyrrole (50 cm3). Après disparition de la coloration bleue, on ajoute de l'eau et on extrait le mélange à l'éther; les extraits sont lavés à l'eau, puis à la saumure et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. Après évaporation de la solution sous pression réduite, on obtient un résidu cristallin qui est recristallisé dans le mé-
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thanol pour donner l'éther 3-méthylique du (+)-l,.-dihydro-17a-éthyl- 18-homo-oestradiol (0,5 g);
point de fusion-Z'75-L77 C (des échan- ' tillons de cette substance semblent fondre dans la gamme de 165 à 177 C, cette substance étant assez peu stable); UV: pas d'absorption sélective au delà de 220; IR: 3450., 1695, 1668.
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EXEMPLE 15...
On ajoute sous agitation, en 10 minutes, du lithium (0,75g) en petits fragments à de l'éther 3-méthylique du ()-18-homo-17a-
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n-propyloeetradiol (0,74 g) dans un mélange d'ammoniac liquide (100 i CM3) pt d'éther (50 cm3). Après 1- heure d'agitation, on ajoute un supplément d'éther (50 cm3), puis, goutte à goutte, en 30 minutes,
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un mélange d'éther (25 cm3) et d'éthanol (20 cm3). L'ammoniac est évaporé, de l'eau est ajoutée et le mélange est extrait à l'éther.
Les extraits éthérés, lavés et séchés, sont évaporés pour obtenir un résidu brun cui, recristallisé dans le méthanol, donne l'éther 3-
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méthylique du (+)-1,4-dihydro-18-hpmo-17a-n-propyloestradiol
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(0,$75 g), point de fusion 127-133OC; UV: pas d'absorption sélective au delà de 220; IR : 3330, 1698, 1666.
EXEMPLE 16.-
On ajoute en agitant, du lithium (1,5 g) en petitsfrag-
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mffintr à de l'éther 3-m4thylique du {p ) -17a-raéthyl-18-nor.-13-n-pro... pyloeftradiol (1,76 g) dans un mélange d'ammoniac liauide (170 enr) j et de pyrrole (85 cm3). Après 1 heure, on ajoute du chlorure d'am- monium en excès, puis de l'eau, et on reprend le mélange par de l'éther, ce nui laisse un résidu qui est recristallise dans le métha-
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nol pour donner l'éther 3-méthylique du (+)-'l,-4-dihydfo'-17a-méthyl- .-nar..l3-n-:xoeyl.oe:;tradt.ol (1,36 8) point de fusion 157-1600c; UV: pas d'absorption aromatique.
EXEMPLE 17.-
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"**# ""i""" " # # # "" On ajoute en agitant du lithium (1,0 g) en petits frat- mentz à de l'éther 3-Bethylioue du ()'-17a-ëthyl-18-no?-13P-'R-DroFyl- oestradiol (0,90 g) dans un mélange d'ammoniac liquide (100 cm3) et
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de pyrrole' (60 cm3). Anrès 30 minutes, on ajoute du chlorure d'emmonitri en excès, puin de l'eau (100 cr- 3)e et on extrait le mélcrge à l'éther. Les extraits éthérés sont laves avec de 2'eau, puis avec' de la saumure pour sécher la solution; après évaporation sous près- ; sion réduite, on obtient un résidu cristallin, IR: 3230-65, 1692,1600.
On fait bouillir ce résidu avec du méthanol (50 cm3) pour entraîner . les impuretés et on le maintient à -10 jusqu'au lendemain; le pro-
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duit, filtre' et séch sous vide sur de l'anhydride phosphoricue, don- ne l'ëther 3-me-thyllaiie du (+)l,-'dihydro-17o-éthyl-l-nor-13P-D" propyioestradiol (0,875 g), point de fusion 11/-12 ; UV: pas d'absorption sélective au delà de 220.
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BXKKPtE 18.- On ajoute de l'éther 3-méthylique du (+)-13±,17a-bis¯n.-?ro- ny1-ï-noroestradio?. (1,5 g) dans l'éther (100 cet) à de l'ammoniac liquide (200 em3) puis du lithium (1,5 g) en 4eti.t:: i'ra.rment^. Le n'élance est ardté pendart 3.,5 hure ru.ç additior.nn, j7ou4t*,-e à potittie
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d'un mélange d'éthanol (35 cm3 et d'Éther (35 en') afir de faire
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disparaître lp coloration bleue. On évapore l'a.mrmr.,4.^. n atmosphe- re d'azote, on introduit de l'eau et on extrait le produit à l'éther.
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Apre? évaporation des eytraitr éthrés lavfç et sèches, on obtient un résidu-qui, recristallisé dans 2' éthana, oonn l'éther 3-!aethy- j . lique du (+)-13,J.7a-tis-n-nrar,yl-J,-di:yro-18-noroectradi.o3. (1,09 g), point de fU$1on 1.50-157 ; IH: 3510, 1700, 1670. .r.!f1PLP; 19.- On ajoute en ag1.tnnt, du lithium (1,5 ) en petits frag- ¯ ment à. un mlanpe d'éther J..m(.th'J1qUE! du ('!:)-13-U-butyl-17a...éthyl- 18-noroeptradiol (1,57 g), d'ammoniac .liquide (250 om3) et de pyrro- le (100 cm3). Après 2 heures, on ajoute du chlorure d'EJM10n1um en excès, puis de l'eau et on trEt.1 te le produit à l'éther.
Le résidu cristallin obtenu est disnou*' dans un !1'lanp.( bouillant d'éthanol et d'éther, traité au charbon et le filtrat est concentré et refroidi i
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pour donner l'éther 3-mthyliaue du (+;-3.3-¯n-butyl-l,-dihydro-1.7a éthyl-18-noropptradiol (1,05 g), point de fusion 121-124, Cj UV: pas d'absorption sélective au delà de 220; IH: 3250, 1700, 1670. r^3,''PL 2Q...
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On ajoute un mélange d'éther 3-méthylioue du (+)-8-c'éhydro- 17a-éthyl-l8-homo-oeEtradiol (2,0 ) et de l-méthoxypropan-2-ol (200 eml) à de l'ammoniac liouide (400 em3)@ puis, en agitant et en 45 minuter du lithium (2,0 p) en petits fragments. Après dis- parition de la coloration bleue, l'ammoniac est évaporé, de l'eau (500 cm ) et de l'éther (500 cm3) pont ajoutes et la phase aqueuse
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est séparée et extraite à l'éther.
Les phases éthtfréers réunies sont lavées, séchées et évaporées pour obtenir un résidu huileux qui cris- tallise par addition de méthanol en donnant à l'état brut l'éther
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3-raéthylictie du (l-dihydro-lPa-.éthyl-lS-homo-.oeptradiol (1,0 g);l UV : pas d'absorption sélective au delà de 220; IR: 1700, 1670. Ce produit brut est ensuite transformé par hydrolyse acide en (¯)-17[alpha]-
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é thyl-1-r.uto-13-norte s to s trane.
EX:''\PI' 21.- On mélbnre de (-..3,3-é:hylèned.oxy.-I?a.-thynvl 1$-
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homo-oester-5èn-17R-.ol pt de (j-3,-thylénedl.oxy-17a-.thyr.yl-7.8- homo-oester-5(l0)-ën-17p-ol (c'est-à-dire le mélange de 1 exemple Ï 11, 1 g) dans le benzène (15 c3) est ajouté à unp suspension réduit au préalableà 2% de palladium sur carbonate de calcium (0,3 g) dans du benzène (10 en ), et le mélange est agité en atmosphère d'hydrogè- ne à la température ordinaire. L'absorption cesse pratiqueront au moment où 2 équivalents moléculaires (137 cm3) d'hydrogène ont été absorbés.
Le catslyspur est séparé par filtration, le solvant
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est évaporé et le résidu est recristallisé dans le méthanol pour donner un- mélange de (+)-17a-étYyl-3,3-éthylènedioxy-i8.-romcr-o:str - 5-bn-17p-ol et do ()--17a-êthyl.-3,3- thylnediaxy-lg-homo-aestr-5(10i-' èn-17-ol,(Q,35 go point de fusion 91-97 C; (Trouvé: C, 76,95; H, 9,8; calculé pour CZ3H3603: C, 76,6; H, lOeO5;1 EXBMPLH 22.- De la (+)-17a-éthynyl-18-honio-19-nortesto3térone (2,5 '?) est traitée par de l'orthoforraiate 'éthyle (5 çm3) et de l'acide ! J5- toluène suif oniçue (0,15 g)' :rp 1 dioxane (125 cm3) à la tempé- rature ordinaire pendant 3 heures. On ajoute ensuite de la pyri- dine (5 em3) et de l'au (200 crn3), et on extrait le m3.sne à pilé- ther.
Les extraits sont lavés, néchés et évaporée et le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther et de n-hexane rour donner le l,+)-3..é+hoxy-l.7cz-éth;myl-1-hamo-ls-h.ydroxy-a..^tra-3,5.ns (1,4 e)r.' point de fusion 113-123 ; UV: ;,2 (15.9C0); Lut: 3lJ.0, 3250, 1740, 1650, 1620.
REVENDICATIONS.
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