CH345887A - Procédé de préparation de dérivés de la 1-déhydro-adrénostérone - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de dérivés de la     o        1-déhydro-adrénostérone       Dans l'exposé     d'invention    suisse No<B>324533,</B> la  titulaire a décrit un     procédé    d'obtention de la 11  céto-17-éthynyl-testostérone et du dérivé     11(3-hydro-          oxylé        correspondant,    dans lequel, pour     fixer    l'acéty  lène sur la fonction     cétone    en 17, il fallait protéger  d'abord le carbonyle en 3, de     préférence    sous     forme     d'éther     énolique.     



  La     présente    invention a pour objet un     procédé     de préparation d'un. nouveau dérivé de la     Ol-déhydro-          adrénostérone,        ce    procédé étant caractérisé par le fait  qu'on fait     réagir    la     Ai-déhydra-adrénostérone    avec de       l'acétylène    en     présence    d'un     alcoolate    ou     amidure     d'un métal     alcalin,    ou alcalino-terreux, dans un sol  vant     indifférent    ou dans l'ammoniac liquide,

   de  manière à transformer le groupe     17-céto    en un grou  pement     17(3-oxy-17a-éthynyle.     



  On peut en outre réduire le     groupe        11-céto    du  dérivé     éthyn.ylé    ainsi obtenu, le groupe     3-céto    étant  protégé pendant cette     réduction.     



  Les nouveaux dérivés qu'on, peut obtenir répon  dent à la formule générale suivante  
EMI0001.0033     
    La formule     ci-dessus    englobe donc les deux com  posés suivants: la 11-céto-17-éthynyl-01,4-androsta-         diènolone    et la     11(3-hydroxy-17-éthynyl-Al>4-androsta-          diènolone.        L'obtention,

     <B>de</B>     ces        substances    peut se faire  selon le schéma     réactionnel    suivant  
EMI0001.0042     
    
EMI0002.0001     
    Les nouveaux     composés    trouvent leur application  en médecine humaine ou     vétérinaire    par leurs pro  priétés     hormonales    et peuvent également servir de  produits     intermédiaires    en vue de la synthèse d'autres  composés, par     transformation    de l'un ou de plusieurs  de leurs groupes     caractéristiques.     



       Comme    on le voit d'après le schéma     réactionnel     susmentionné, la présente invention permet d'obtenir  l'un ou l'autre     des        corps    de formule II ou de for  mule V selon le stade auquel on s'arrête, à partir  d'un     composé        connu,        la.        A1,4-androstadiène-3,11,17-          tiione    de formule I.

   Ce produit est facilement     accessi-          ble    par traitement au     bismuthate    de     sodium    de la       A'-déhydroco@rtison.e    selon     Hershberg    et     coll.    (J. Am.       Chem.    Soc., 1955,<I>77,</I> 4781).  



  Selon un mode d'exécution du nouveau     procédé,     on peut     fixer        directement    sur la     A',4-androstadiène-3,          11,17-trione    de     formule    I l'acétylène sans aucun blo  cage     préalable    du carbonyle en 3. On obtient     ainsi     d'emblée le     composé    de formule II.

   Pour passer au  dérivé     11P-hydroxylé    correspondant de formule V, on  peut     opérer        comme    suit: on transforme le composé  de formule II en sa     monosemicarbazone    de formule       III,    qu'on réduit par un hydrure mixte de bore et d'un  métal     alcalin    ou     alcalino-terreux    tel que les     boro-          hydrures    de     lithium,        sodium,        potassium    ou     calcium          dans    un solvant,

   tel     -que    le     téirahydrofuran    aqueux.  On obtient     ainsi    la     semicarbazone    de formule IV, la  quelle, par échange     pyruvique,    fournit le     composé    de  formule V.  



  Pour la     fixation    de l'acétylène sur la     à',4-andro-          stadiène-3,11,17-trione    de formule I, on opère en       présence    d'un     alcoolats    ou     amidure    d'un métal     alca-          lin    ou     alcalino-terreux        comme    le potassium, le lithium  ou le     calcium    dans un,

   solvant     indifférent.    On peut  aussi opérer en     présence        d'ammoniac        liquide    qui  dissout les métaux alcalins en fournissant in situ leurs         amidures.    La     réaction    terminée, on peut isoler comme       suit    le produit obtenu : on     acidifie,    extrait la     11-céto-          17a-éthynyl-A',4-androstadiènolone    II par un solvant  et     purifie    par     recristallisation.     



  L'exemple ci-après illustre l'invention. On peut  faire varier la nature des solvants et la température.  Les points de fusion sont des     points    de fusion instan  tanée déterminés sur bloc de     Maquenne.     



  <I>Exemple</I>  On sature d'acétylène une solution de 2,35 g de       A'-déhydro-adrénostérone    de formule I, dans 30 cm'"  de     dioxane,    puis on ajoute     12-=s    d'une solution ob  tenue à partir de 9,5 g de potassium, 120     cm3        d'alcool          t-amylique    et 30     cmg    de benzène ;

   il se produit une  vive     coloration    rouge brique et un     précipité    brun  rouge se     forme.    On fait passer pendant deux heures  et demie un courant d'acétylène purifié puis ajoute  10     cm3    d'acide     acétique    à 60 %. La solution devient  jaune pâle et l'on précipite par addition de 300     crn3     d'eau.

   On extrait au chloroforme, lave la couche     chlo-          roformique    à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium,  filtre, passe l'extrait     chloroformique    au noir végétal et  évapore à sec.     Le    résidu est repris par<I>l'éther;</I> on       filtre    le     précipité    obtenu et on le lave avec très     peu          d'alcool        glacé,    puis à l'éther. Après séchage, on  obtient 1,64 g de     produit    presque pur, jaune très pâle,  F = 250 -     252     C.

   Pour le purifier, on le dissout dans  40     cm3        d'alcool    absolu et concentre à 5     =3    et laisse  cristalliser. Après essorage, lavage à l'alcool     glacé    et  séchage, on obtient 1,23 g de produit pur,     F=2530    C,  
EMI0002.0108  
   (c = 1     dioxane).    Le produit  est     solvaté    ; il renferme 0,7 d'alcool     qu'il    perd par  chauffage à 1350 C. Il est soluble dans 25 volumes       d'alcool    à chaud, dans l'acétone, assez soluble dans  le     chloroforme,    presque insoluble dans l'éther, inso  luble dans l'eau, les acides et les alcalis dilués aqueux.

    <I>Analyse:</I>     C2112403    = 324       Calculé    :     C        77,75        %        H        7,45        0/0          Trouvé    :

       C        77,,6         /o        H        7,4        %     Par chauffage à     2,000    C, le produit se     sublime    en       aiguilles        incolores.    On obtient ainsi la     11-céta-17a-          éthynyl-A',4-androstadiène-17[3-ol-3-one    de formule II  qui est un nouveau composé.

   Il peut être transformé,  comme suit, en     11a-hydroxy-17a-éthynyl-A',4-andro-          stadiène-17(3-ol-3-one    de formule V  1 g de     11-céto-17a-éthynyl-A',4-androstadiène-          17(3-ol-3-one    de formule Il, F =     252o    C, est chauffé  avec 60     crn3    d'une solution d'acétate de     semicarba-          zide    à 5     %        dans        l'alcool    à     90        %        pendant        quatorze     heures à 600 C.

   On     laisse    refroidir, essore, lave à l'al  cool froid et     sèche.    On obtient environ 1 g de     3-semi-          carbazone    de formule III, suffisamment pure pour  être réduite.  



  On dissout 0,90 g de cette     semicarbazone    dans un  mélange de 20     cm3    de     tétrahydrofuran    et 2 cm'  d'eau. On refroidit à 50 C et ajoute 2 g de     boro-          hydru:re    de     potassium    dissous dans 10     cm3    d'eau. Il      se forme rapidement deux phases.

   On chauffe, sous  vide en agitant pendant quatre heures et demie à  450 C, neutralise par addition de 10     cm3    d'acide     acé-          tique    à     50        %        et        concentre        sous        vide    à     une        tempéra-          ture    inférieure à 500 C. II se sépare un produit gom  meux à chaud qui devient pulvérulent par refroidis  sement.

   On le lave à l'eau, sèche et obtient 0,9 g  d'une poudre     beige    pâle, constituée par la     semicarba-          zone    de formule IV     brute    que l'on hydrolyse directe  ment en     11(3-hydroxy-17a-éthynyl-01,4-androstadiène-          170-ol-3-one    de formule V, par chauffage à     90     C  pendant une heure et demie avec 6     crW    d'acide pyru  vique à 50 % ;

   il y a dissolution totale<B>;</B> on verse dans  une     solution    aqueuse de bicarbonate de     soude    pour       neutraliser        l'acide        pyruvique,    filtre, lave à l'eau, sèche,  reprend par 2     cm3    de méthanol, filtre à chaud et con  centre au cinquième environ du volume.     Le    produit  cherché cristallise en. gros prismes d'un jaune très  pâle, F =     280o    C. Il se     sublime    dès 2500 C en aiguil  les incolores. Il est soluble en méthanol, insoluble  dans l'eau, l'éther et le benzène. II peut être caracté  risé en outre par son spectre U.

   V.     imax.    244     m#L     avec     E=13    080. Le spectre infrarouge montre que la  fonction     cétone    en 11 a disparu, tandis que la fonc  tion cétone     diénique    1,4 subsiste.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la Al-déhydro-adrénostérone, caractérisé en ce qu'on fait réagir la Al-déhydro-adrénostérone avec de l'acé tylène en présence, d'un alcoolate ou amidure d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, dans un solvant in- différent ou dans l'ammoniac liquide,

   de manière à transformer le groupe 17-céto en un groupement 17(3- oxy-17a-éthynyle. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction avec l'acétylène en présence de ter-amylate de potassium, le solvant étant le dioxane. 2.

   Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on réduit en outre le groupe 11-céto du dérivé éthynylé, le groupe 3-céto étant protégé pendant cette réduction.

   3. Procédé suivant la sous-revendication. 2, carac térisé en, ce qu'on protège le groupe 3-céto par trans formation de la 11-céto-17a-éthynyl-01,4-androstadi- ène-17(3-0l-3-one en sa semicarbazone par action de l'acétate de semicarbazide en milieu alcoolique. 4.

   Procédé suivant la sous-revendication 3, carao- térisé en ce qu'on réduit le groupe 11-céto de la semi- carbazone par action d'un borohydrure alcalin. 5. Procédé suivant la sous-revendication 4, carac térisé en ce qu'on libère la 11 p-hydroxy-17a-éthynyl- 01,4 _ androstadiène-17p - o1- 3 - one par échange pyru vique.