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La présente invention est relative à un procédé de préparation d'isoquinoléines portant en position 1 un hydroxyle éthérifié par un reste poly-éthylène-glycolique renfermant de 4 à 20, notamment de 7 à 12 restes éthyléniques. Ces composés peuvent porter d'autres substituants; c'est ainsi qu'ils peuvent être substitués dans le squelette isoquinoléique, no- tamment par des restes alcoyliques et/ou des restes alcoyléniques, oxa- alcoyliques, cycloalcoyliques, oxa-cycloalcoyliques comportant moins de 10, notamment de 4 à 7 atomes de carbone, comme par exemple les restes éthyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, cyclohexyle, butylène, etc. Les restes éthyléniques du polyglycol peuvent aussi être partiellement substitués par des restes alcoyliques ou alcoxyalcoyliques inférieurs, tels que des restes méthyles, éthyles, méthoxyméthyles,
éthoxyméthyles, auquel cas toutefois avantageusement moins de la moitié des restes éthyléniques porte de tels substituantso L'hydroxyle terminal du reste polyglycolique est libre ou éthérifié par des alcanols inférieurs comme le méthanol ou l'éthanolo
Ces nouveaux composés présentent de précieuses propriétés phar- macologiqueso C'est ainsi qu'ils possèdent un effet anesthésique marqué et qu'ils agissent notamment sur les récepteurs tensionnels pulmonaires.
Ils peuvent servir de médicaments, par exemple comme anesthésiques locaux ou comme béchiqueso Particulièrement intéressants sont l'éther 3-n-butyl- isoquinolylique-(l) de l'éther méthylique du nona-éthylène-glycol de for- mule.
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et le monoéther 3-n-butyl-isoquinolylique-(1) de l'octaéthylène-glycol de formule
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Les nouveaux composés de la présente invention sont préparés de la manière suivante,connue en elle-même:
on fait réagir des isoquinoléines présentant en position 1 un substituant échangeable tel qu'un hydroxyle esté- rifié, notamment un atome d'halogène, le cas échéant en présence d'agents de condensation ou de catalyseurs, sur des polyéthylène-glycols ou sur leurs
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éthers monôlaoyl3queslé cas échéant'sous-la forme,de leurs sèl-'métaliqueso Comme agents de condensation, il est notamment approprié d'utiliser des agents capables de lier les acides, par exemple des alcalis comme des hy- droxydes et des carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, par exem- ple du carbonate de potassium ou de l'hydroxyde de sodium, ou des alcoola- tes de métaux alcalins. Comme sels métalliques, on envisage notamment ceux des métaux alcalins.
La réaction conforme au procédé peut aussi avoir lieu en plusieurs stades en préparant d'abord une isoquinoléine présentant en position 1 un reste poly-éthylène-glycolique comportant moins de 4 groupes éthyléniques et en transformant celle-ci en les substances finales, de la manière décrite ci-dessus ou par réaction sur des oxydes d'alcoylènes-(1,2).
Les réactions sont exécutées en présence ou en l'absence de di- luants à la température normale ou à chaud, à l'air libre ou en vase clos sous pression.
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Dans ces procédés, pour autant qu'on parte de mélanges de divers poly-(1,2)-glycols d'une longueur de chaine n différente, ou de leurs dé- rivés, il se forme des mélanges d'éthers poly-(1,2)-glycoliques, dans les- quels n a une valeur moyenne. L'invention embrasse également la prépara- tion de ces mélanges. On peut, suivant des méthodes usuelles, purifier et séparer de tels mélanges d'éthers.
Il y a lieu de remarquer que les nouveaux composés sont plus ou moins solubles dans l'eau ou peuvent facilement y être émulsifiés. La so- lubilité augmente au fur et à mesure que croit la longueur du reste poly- glycolique. Une telle solution possède la propriété caractéristique de se troubler lorsqu'on la chauffe à une température déterminée dépendant de la concentration. Cette valeur de la température, déterminée pour une solution à 10%,est appelée point de louchissement et constitue une constan- te physique. Le louchissement est réversible; la solution se clarifie à nouveau par refroidissement.
Les composés indiqués comme substances de départ sont connus ou peuvent être préparés suivant des méthodes connues en elles-mêmes.
Les nouveaux composés obtenables suivant le présent procédé peu- vent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de prépa- rationspharmaceutiques les renfermant en mélange avec des excipients orga- niques ou inorganiques, appropriés pour une application orale, entérale, parentérale ou topique.
Pour la préparation de cette matière de support, on envisage les substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, com- me par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de ma- gnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gom- mes, des polyalcoylène-glycols, la vaseline, la cholestérine ou d'autres excipients connus, Les préparations pharmaceutiques peuvent par exemple, se présenter sous la forme de comprimés, de dragées, d'onguents, de crèmes ou sous forme liquide, à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions.
Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires, telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pres- sion osmotique ou des tamponso Elles peuvent encore renfermer aussi d'au- tres substances thérapeutiquement précieuses. Les préparations sont obte- nues suivant les méthodes usuelles.
L'invention comprend également les formes de mise en oeuvre du procédé dans lesquelles on part de composés pouvant être obtenus comme pro- duits intermédiaires à un stade quelconque du procédé, puis effectue les phases encore manquantes dudit procédé.
La présente invention concerne également, à titre de produits in- dustriels nouveaux, les produits conformes à ceux définis ci-dessus.
Ils peuvent aussi être utilisés comme produits intermédiaires.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non li- mitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en de- grés centigrades..
Exemple 1
A 1300 et en agitant sous atmosphère d'azote, à l'abri de l'humi- dité, on dissout 0,5 g de sodium dans 20 g d'éther monométhylique du nona- éthylène-glycol. Tout en agitant, on ajoute ensuite goutte à goutte, au cours de 10 minutes, à une température de bain de 110 , 494 g de 1-chloro- 3-n-butyl-isoquinoléine et agite ensuite pendant deux heures encore à 100 .
On laisse le mélange réactionnel reposer une nuit à 100 sans l'agiter et
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y ajoute, après refroidissement, 50 cm3 de benzène et 20 cm3 d'eau. Après avoir secoué intensément, on sépare les deux couches. On lave encore la couche benzénique avec 20 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodiumo On extrait les deux couches aqueuses individuellement, à deux reprises, avec chaque fois 25 cm 3 de benzèneo La solution benzénique ren- ferme l'éther 3-n-butyl-isoquinolyliqué-(1) de l'éther méthylique du nona- éthylène-glycol, de formule
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Pour le débarrasser des impuretés, on extrait; le produit de la solution benzénique avec une solution aqueuse binormale d'acide chlorhydri- que.
En alcalinisant avec une solution aqueuse décanormale d'hydroxyde de sodium, en extrayant à trois reprises avec du benzène et en évaporant sous pression réduite les extraits benzénique réunis, on obtient 11 g d'un pro- duit brut qu'en vue de purifier davantage on distille sous un vide poussé de 0,01 mm et à 215 en obtenant une huile visqueuse incolore présentant à la température ambiante un louche légèrement opalescent. Ce composé est facilement soluble à la température ambiante dans l'eau et dans la plupart des solvants organiques et il se sépare à nouveau sous forme huileuse d'une solution aqueuse à 10% lorsqu'on chauffe cette dernière à une température de 44 .
L'éther monométhylique du nona-éthylène-glycol qui est utilisé comme substance de départ peut être obtenu comme suit ;
Dans 75 cm3 de benzène, on dissout 4395 g d'éther monométhylique de l'hexa-éthylène-glycol (cf. exemple 2) et tout en agitant et en refroi- dissant de temps en temps à 25-30 , on ajoute uniformément, pendant 30 mi- nutes, 13 g d'hydroxyde de sodium pulvérisé et 30 cm3 de chlorure de l'a- cide benzène-sulfoniqueo Finalement, on laisse la température monter à 35-40 et agite encore pendant deux heures. Après l'avoir laissé reposer une nuit, on ajoute goutte à goutte en agitant 60 cm3 d'eau au mélange ré- actionnel qui présente encore une réaction nettement alcaline, ce qui fait que tout se divise en deux couches. On extrait encore une fois la couche aqueuse en la secouant avec 20 cm3 de benzène.
Après avoir réuni les deux extraits benzéniques, on les extrait pendant 4 heures avec 10 cm3 d'ammo- niaque aqueuse à 25% et y ajoute ensuite 20 cm 3 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium. Après avoir à nouveau secoué, on sépare la couche benzénique, la lave à deux reprises avec 20 om 3 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et avec 20 cm3 d'eau. On extrait ensuite chaque cou- che aqueuse individuellement aveo les mêmes 20 cm3 de benzène.
En évapo- rant sous le vide de la trompe à eau les solutions benzéniques séchées, on obtient, sous la forme d'une huile légèrement brunâtre, 60 g de l'ester benzène-sulfonique de l'éther monométhylique de l'hexa-éthylène-glycol que l'on ajoute au cours d'une heure, à 100 et en agitant, à l'abri de l'hu- midité et de l'oxygène, à une solution de 3,5 g de sodium dans 80 cm3 de triéthylène-glycol sec, solution qui a été obtenue à 100-1100. On agite encore une heure et laisse ensuite reposer une nuit à 100 .
Après y avoir ajouté 40 om 3 d'eau et 150 cm3 de chloroforme, on secoue à la machine le mélange réactionnel refroidi. On extrait encore la couche aqueuse à 4 reprises en la secouant avec chaque fois 40 cm3 de chlo- roforme, puis lave successivement les extraits chloroformiques, à trois reprises, avec chaque fois 20 cm3 d'eau,. Après avoir été réunies et sé- ohées, les solutions chloroformiques fournissent,, lors d'une évaporation
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effectuée avec précaution, 59 g d'éther monométhylique brut du nona-éthy- lène-glycol,
qu'on peut débarrasser des impuretés saponifiables et ionogè- nes encore éventuellement présentes par traitement au bain-marie avec un alcoolate d'un métal alcalin et par désionisation subséquente de la solu- tion aqueuse à l'aide d'un lit renfermant un mélange d'échangeurs d'ions.
Si l'on dissout le mélange réactionnel dans une quantité double d'eau et si avant d'extraire au chloroforme on secoue avec peu de benzène, on peut alors enlever dudit mélange, en cet endroit déjà, les impuretés moins bien solubles dans l'eau qui sont en partie colorées en brun.
Outre 3 g de triéthylène-glycol dans la fraction de tête et 5,5 g de résidu, la distillation sous un vide poussé fournit finalement,sous une pression de 0,01 mm de mercure et à une température de 178-183 50 g d'éther monométhylique du nona-éthylène-glycol sous la forme d'une huile incolore qui, soumise à une autre distillation, bout à 1700 sous une pres- sion de 0,01 mm de mercure. D'une manière analogue, on peut obtenir l'é- ther monoéthylique du nona-éthylène-glycol.
Exemple 2
Dans 12 g d'éther monométhylique de l'hexa-éthylène-glycol, on dissout 0,5 g de sodium au cours de 90 minutes, à 120 , en agitant dans une atmosphère d'azote et à l'abri de l'humiditéo Au cours de 10 minutes, on ajoute alors goutte à goutte à une température de bain de 1000 et en agitant, 3,85 g de 1-chloro-3-éthyl-isoquinoléine, et continue ensuite d'a- giter pendant deux heures encore à 100 . Après avoir laissé reposer une nuit à 100 , on ajoute au mélange réactionnel refroidi à la température ambiante 50 cm3 de benzène et 20 cm3 d'eau, puis secoue intensément.
En poursuivant le traitement suivant les indications de l'exemple 1, on obtient 3 extraits benzéniques qui renferment l'éther 3-éthyl-isoquinolylique-(1) de l'éther méthylique de l'hexa-éthylène-glycol, de formule
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Lorsqu'on purifie davantage ce dernier d'une manière analogue à celle dé- crite dans l'exemple 1, on obtient 9 g d'un produit brut qui, sous un vide poussé de 0901 mm et à une température de 178 , distille en donnant une huile visqueuse incolore., Cette huile est facilement soluble dans l'eau au- dessous de 20 et dans la plupart des solvants organiques et elle se sépa- re à nouveau sous forme huileuse d'une solution aqueuse à 10% lorsqu'on chauffe cette dernière à une température de 22 .
L'éther monométhylique de l'hexa-éthylène-glycol qui est utilisé comme substance de départ peut être obtenu comme suit;
Dans 100 cm3 de benzène, on dissout 33 g d'éther monométhylique du triéthylène-glyool, et suivant les indications fournies dans l'exemple 1 pour l'ester benzène-sulfonique de l'éther monométhylique de l'hexa-éthy- lène-glycol, les fait réagir sur 16 g d'hydroxyde de sodium et 36 cm3 de chlorure de l'acide benzène-sulfonique, jusqu'à obtenir, sous la forme d'u- ne huile presque incolore, 55 g d'ester de l'acide benzène-sulfonique que l'on fait réagir, tout comme l'ester benzène-sulfonique de l'éther monomé- thylique de l'hexa-éthylène-glycol décrit dans l'exemple 1, sur une solu- tion de 4,6 g de sodium dans 100 cm3 de triéthylène-glycol Lors du trai- tement analogue,
on obtient 59 g d'un produit brut qui, par distillation
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sous un vide poussé et outre 7,5 g de triéthylène-glycol dans la fraction de tête, de 3,5 g d'éther diméthylique du nona-éthylène-glycol dans la fraction de queue et de 1 g d'un résidu, fournit, sous une pression de 0,01 mm de mercure et à une température de 125-130 , 44 g d'éther monométhy- lique de l'hexa-éthylène-glycol sous la forme d'une huile incolore qui, lors d'une autre distillation, bout à 125 sous une pression de 0,01 mm de mercure.
Exemple 3
Dans une atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte, en agi- tant, au cours de 15 minutes, à une température de bain de 1100 et à 1'a- bri de l'humidité, 5 g de l-chloro-3-n-hexyl-isoquinoléine, distillant à 95 sous une pression de 0,01 mm, à une solution de 0,5 g de sodium dans 25 g d'éther monométhylique du nona-éthylène-glyool, puis agite ensuite pendant deux heures encore. Après avoir laissé reposer une nuit à 100 , on traite le mélange réactionnel suivant les indications données dans l'exem- ple 1.
On obtient ainsi, à partir des extraits benzéniques, l'éther 3-n- hexyl-isoquinolylique-(l) de l'éther méthylique du nona-éthylène-glycol de formule
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Lorsqu'on purifie davantage ce composé d'une manière analogue à l'exemple 1, on obtient, sous la forme d'une huile presque incolore, 12,8 g d'un produit brut qui, sous un vide poussé de 0,01 mm et à une températu- re de 230 , distille en donnant une huile visqueuse incolore. Cette hui- le est facilement soluble dans l'eau à la température ambiante et dans la plupart des solvants organiques et est séparée sous forme huileuse d'une solution aqueuse à 10% lorsqu'on chauffe cette dernière à une température de 38 .
Exemple 4
A une solution de 0,5 g de sodium dans 25 g d'éther monométhyli- que du nona-éthylène-glycol, on ajoute goutte à goutte, dans une atmosphè- re d'azote, en un quart d'heure, à l'abri de l'humidité et en agitant à une température de bain de 100-110 , 4,4 g de 1-ohloro-4-n-butyl-isoqui- noléine bouillant à 92 sous une pression de 0,01 mmo Après déroulement de la réaction exothermique, on continue d'agiter pendant 2 heures encore et laisse ensuite reposer une nuit dans un bain à 100 o
Lors du traitement analogue à celui de l'exemple 1, on obtient 11,7 g d'éther 4-n-butyl-isoquinolylique-(l) brut de l'étherméthylique du nona-éthylène-glycol, de formule
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qui, lors d'une autre purification,
fournit un produit pratiquement incolo- re qui distille sous un vide poussé de 0,01 mm et à une température de 2300 pour donner une huile visqueuse incoloreo Cette huile est facilement solu- ble dans l'eau et dans la plupart des solvants organiques et elle est à nou- veau séparée sous forme huileuse d'une solution aqueuse à 10% lorsqu'on
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chauffe cette dernière à une température de 51 .
Exemple 5
A une solution de 0,5 g de sodium dans 25 g d'éther monométhy- lique du nona-éthylène-glycol, on ajoute au cours de 15 minutes, à une tem- pérature de bain de 110 , et en agitant, à l'abri de l'humidité et de l'oxy-
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gène, 5 g de 1-ohloro-4-cyclohexyl-isoquinoléine fondant à 520e puis lors- que la réaction exothermique a eu lieu, continue d'agiter pendant 6 heures à 110-120 . Après avoir laissé refroidir une nuit, on traite le mélange réactionnel d'une manière analogue à l'exemple 1. On obtient alors à par- tir des extraits benzéniques 12,5 g d'éther 4-cyclohexyl-isoquinolylique- (1) de l'éther-méthylique du nona-éthylène-glyool, de formule
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sous la forme d'une huile presque incolore.
L'huile incolore que l'on obtient après le traitement de sa so- lution aqueuse avec du charbon actif et par extraction subséquente au ben- zène est débarrassée, à 250 et sous un vide poussé,des fractions plus volatiles qu'elle renferme. L'huile visqueuse incolore est, à la tempé- rature ambiante, facilement soluble dans l'eau et dans la plupart des sol- vants organiques, et elle est à nouveau séparée sous forme huileuse d'une solution aqueuse à 10% lorsqu'on chauffe cette dernière à une température de 51 .
Exemple 6
A partir de 20 g d'octa-éthylène-glycol et de 4,4 g de 1-chloro- 3-n-butyl-isoquinoléine, on obtient suivant les indications données dans l'exemple 1, lors de la réaction exothermique et au cours d'une durée ré-
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actionnelle de 5 heures au total, 10,7 g d'éther mono-3-n-butyl-isoquinalyli- ùre-(1) 'brut'de 1'ac;t-'cthy.èe-.glcal "de formule
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Pour la purifier et la débarrasser d'une faible quantité de di- éther, on dissout dans beaucoup d'eau l'huile presque incolore et la trai- te par du charbon actifo A partir de la solution aqueuse incolore, on ob- tient, en extrayant à plusieurs reprises avec de petites portions d'éther, au total 10 extraits d'une huile incolore, ces extraits étant successive-
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ment d'une quantité moindro.Les premiefs -;trà.i't8. 'renferinent encore un'1;)'cu de diéther,ce qui-;
a pour'conséquence lorsqu'on chauffe la solution aquéuse. à luo de provoquer une séparation de l'huile à des températures plus basses.
Les extraits qui suivent fournissent le composé pur sous la forme d'une huile incolore qui est facilement soluble à la température ambiante dans l'eau et dans la plupart des solvants organiques, et qui est à nouveau sé- parée sous forme laiteuse d'une solution aqueuse à 10% lorsqu'on chauffe cette dernière à une température de 50 e Pour le débarrasser complètement
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des fractions plus volatiles, on dégàze ce composé à 175 sous un vide poussé.
L'octa-éthylène-glycol utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit :
Dans 1800 cm3 de benzène,on dissout 200 cm3 de diéthylène-glycol et, tout en agitant énergiquement et en refroidissant,,ajoute au tout au cours d'une heure, à 30-350, simultanément 800 cm3 de chlorure de l'acide benzène-sulfonique et 400 g d'hydroxyde de sodium pulvérisé. On agite en- core pendant 30 heures et laisse ensuite reposer un jour. En agitant dans 2500 cm3 d'eau, on dissout les sels cristallisés et l'hydroxyde de sodium en excès, puis extrait la solution aqueuse avec 200 cm3 de benzène. On ajoute aux extraits benzéniques réunis 100 cm3 d'ammoniaque aqueuse à 25% et secoue pendant 4 heures à la machine.
Finalement, on secoue encore pendant peu de temps avec 200 cm3 d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxy- de de sodium. On sépare les fractions aqueuses,lave la solution benzéni- que avec 100 cm3 d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium et en- suite avec 100 cm3 d'eau, puis extrait successivement toutes les fractions aqueuses avec 200 cm3 de benzène. Après avoir réuni les extraits benzé- niques et les avoir séchés, on les évapore et obtient ainsi 770 g d'ester brut sous la forme d'une huile faiblement brunâtre qui cristallise dans 10000 cm3 d'alcool méthylique. On obtient 735 g de di-benzène-sulfonate de di-éthylène-glycol d'un point de fusion de 35 .
Au cours de 4 heures, on ajoute goutte à goutte, à 100-110 , en agitant bien et à l'abri de l'humidité, 195 g du diéster ainsi obtenu, dans 25 cm 3 d'éther anhydre, à une solution de 26 g de sodium dans 400 cm3 de tri-éthylène-glycol. On continue d'agiter pendant 6 heures encore, puis, sans agiter, laisse reposer 10 heures à 100-110 . En extrayant jusqu'à épuisement avec de l'éther dans un appareil travaillant en continu, on obtient 460 g d'une huile presque incolore qu'on laisse reposer une nuit avec 100 om3 d'ammoniaque à 25%. On évapore ensuite, reprend dans 225 om3 d'eau et fait passer à travers une colonne constituée par un échangeur de cations à base de sulfonate de polystyral et un échangeur d'anions à base d'ammonio-polystyral quaternaire,
pour éliminer les fractions ionogènes.
L'éluat fournit, par évaporation sous le vide de la trompe à eau, 446 g d'une huile presque incolore. Par distillation sous un vide poussé, on obtient, à côté de 315 g de tri-éthylène-glycol en excès, 100 g d'octa- éthylène-glycol bouillant à 175 sous 0,01 mm, qui se présente sous la for- me d'une huile incolore, ainsi que 30 g d'un résidu se solidifiant à la manière d'une cire.
Exemple 7
Dans un aotoclave à agitation, on chauffe à 150-1600, sous une atmosphère d'azote, 75 g d'éther mono-méthylique technique d'un poly-éthylè- ne-glycol, d'un poids moléculaire moyen de 7509 17,4 g d'oxyde de 1,2-pro- lène et 0,1 g d'hydroxyde de potassium pulvérisé. Lorsque la surpression qui est présente au départ a disparu au bout de peu de temps, on agite en- core pendant une demi-heure à 155-1600. Le contenu de l'autoclave pèse 91,5 g après séchage à 1000 sous le vide de la trompe à eau. On traite l'huile colorée en brun-clair dans une solution aqueuse à 10% par un char- bon actif et extrait le filtrat au chloroforme jusqu'à épuisement.
L'hui- le presque incolore qui se solidifie sous la forme d'une cire lorsqu'on laisse reposer et répond à la formule
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CR -CO-CR -OH) -(0-0 H ) OH CH3
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dans laquelle n a une valeur moyenne de 16 et m une valeur moyenne de 3, possède sur la base de la détermination de l'indice d'hydroxyle, un poids moléculaire de 8950
A 30 g de ce polyéther fondu, on ajoute à la température am- biante, en agitant, à l'abri de 1 humidité, 0,5 g d'une dispersion à 54% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Au bout de 2 heures, le dé- gagement d'hydrogène a cessé.
Tout en agitant à 110 , on ajoute, au cours
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de 5 minutes, 2,65 g de l-chloro-4-n-heptßl-isoquinoléineo Lorsque la réaction exothermique a eu lieu, on continue d'agiter pendant 2 heures encore à 110 . Lors du traitement effectué d'une manière analogue à cel- le de l'exemple 1, on obtient 11,5 g du polyéther de formule
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dans laquelle m et n ont la signification donnée ci-dessus, ce polyéther se présentant sous la forme d'une huile presque incolore donnant avec l'eau une solution présentant un louche fortement opalescent.
Pour la débarrasser des fractions diffioilement solubles dans l'eau et d'autres impuretés, on traite une solution aqueuse à 10% du pro- duit brut par du charbon actif, puis extrait le filtrat à deux reprises, en secouant aveo peu d'éther. On n'obtient, dans ce cas, que des quantités minimes de fractions solubles dans l'eau, tandis que l'éther isoqùinolyli- que ne peut être extrait de l'eau sous la forme d'une huile incolore que par extraction jusqu'à épuisement avec du benzène, après addition préalable d'une solution saturée de chlorure de sodium. Cet éther est faiblement so- luble dans l'eau froide et dans la plupart des solvants organiques, et lorsqu'on le laisse reposer, il se solidifie en donnant une masse cireuse.
Exemple 8
En faisant réagir, suivant les indications de l'exemple 7, 2,35 g de l-chloro-7-n-pentyl-isoquinoleine sur une solution de 0,5 g d'une dis-
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persion d'hydrure de sodium dans 30 g d'éther 2-hydroxy'-3-éthôxy-propylique- (1) de lezelhèr éthylique du hona-êthylène-glycol;*on'obtient avec un bonze rendement le polyéther de formule
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sous la rorme d'une huile incolore qui est facilement soluble dans l'eau froide et dans la plupart des solvants organiques.
L'éther 2-hydroxy-3-éthoxy-propylique-(1) de l'éther éthylique du nona-éthylène-glyool qui est utilisé comme substance de départ peut être obtenu sous la forme d'une huile incolore distillant à 220 sous un vide poussé (0,01 mm), en faisant agir à 1000 de l'ester benzène-sulfoni- que de l'éther monoéthylique du nona-éthylène-glycol sur une quantité équi-
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moléculaire du composé monosodique du monoéther a-éthylique de la glycérine et en répartissant ensuite le produit réactionnel entre du chloroforme et de l'eau,
Exemple 9
A une solution de 0912 g de sodium dans 7 g d'éther monométhyli- que du nona-éthylène-glycol on ajoute, comme décrit dans l'exemple 5, 1 g de 1-chloro-3,4-tétraméthylène-isoquinoléine d'un point de fusion de 69 , Après la réaction exothermique,
on agite -encore pendant 6 heures à 1000.
Lors du traitement effectué d'une manière analogue à celle de l'exemple 1,
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on obtient, à partir'des extraits %enz4Àiquebµ '2,65"g.d'éther'34-étràméthy- léhe-isoquinolßlique-1'âe 1 éthe'méthliqu du hohà-étbylène-glyool de formule
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sous forme d'une huile presque incolore qui, lorsqu'on a traité sa solution aqueuse à 1% par du charbon actif, distille sous un vide poussé de 0,01 mm et à une température de 2500 pour donner une huile visqueuse incolore. Cet- te huile est bien soluble à la température ambiante dans l'eau et dans la plupart des solvants organiques et est à nouveau séparée sous forme huileu- se d'une solution aqueuse à 10% lorsqu'on chauffe cette dernière à une tem- pérature de 51 .
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La 1-ohloro-3-(n)-hexyl-isoquinoléine utilisé comme matière de départ dans l'exemple 3 est obtenue à partir de 38,5 g de 3-(n)-hexyl-l,2- dihydro-isoquinolone-(l) par une ébullition de 24 heures à reflux dans 50 cm3 d'oxychlorure de phosphore. On verse le mélange réactionnel refroidi sur de la glace et le neutralise avec une solution d'hydroxyde de sodium à 40%.
En extrayant avec du benzène et en lavant les extraits à neutralité, on obtient 42 g de chlorure brut, duquel il distille à 95 , sous un vide pous- sé de 0,01 mm de mercure, 39 g d'une huile incolore,
La 1-ohloro-4-(n)-butyl-isoquinoléine utilisée comme matière de départ dans l'exemple 4 peut être obtenue comme suit
Dans 300 cm3 d'ammoniac liquide et en présence d'un cristal de ni- trate ferrique, on dissout 11,5 g de sodium, puis ajoute goutte à goutte, en refroidissant dans un bain à -80 , en agitant et à l'abri de l'humidité, 58,5 g de cyanure de benzyle. Après addition de 300 cm3 de toluène sec, on évapore l'ammoniac, en chauffant finalement au bain-marie.
Tout en re- froidissant dans un bain d'eau, on ajoute ensuite goutte à goutte, au cours de 30 minutes à 8009 123 g de benzène-sulfonate de n-butyle et ajoute enco- re 100 cm3 de toluène.,-
Après y avoir ajouté 300 cm3 d'eau, on extrait ensuite au benzène le mélange réactionnel refroidi. Après avoir été lavés à l'eau à neutrali- té, les extraits fournissent par évaporation 110 g d'un produit brut duquel il distille à 135-1410 sous le vide de la trompe à eau, après 26 g d'une fraction de tête, 48,5 g d'une huile incolore.
En vue de séparer le cyanu- re de benzyle que cette huile renferme encore, on peut en faisant agir pen- dant plusieurs jours 14 g de benzaldéhyde et 25 g de méthylate de sodium
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dans 100 cm3 de méthanol sec la transformer en a;3diphényi-acrylonitrile
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qu'on reprend dans de l'éther avec les autres composantes du mélange après y avoir ajouté de l'eau. Le benzaldéhyde extrait en même temps est souti- ré de la solution éthérée par agitation avec une solution aqueuse à 30% de bisulfite de sodium. Lorsqu'on.le laisse reposer, le résidu d'évapora- tion de l'éther fournit 5 g d'#,ss-diphényl-acrylonitrile solide que l'on essore et lave au méthanol.
Lors de la distillation subséquente sous le vide de la trompe à eau, sous une pression de 12 mm de mercure et à 135 , on obtient 33 g d'a-phényl-capronitrile pur.
Lors d'une hydrogénation catalytique effectuée dans 120 cm3 d'une solution méthanolique décanormale d'ammoniac en présence de 2 g de nickel Raney dans un autoclave à agitation, à 120 et sous une pression d'hydro- gène de 150 atmosphères, et lors de la purification subséquente de l'ami- ne en passant par le chlorhydrate soluble dans l'acide chlorhydrique bi- normal, 26,5 g de ce nitrile fournissent, à côté de 2 g de fractions neu- tres, 23 g d'un produit brut à partir duquel il distille, sous un vide poussé dé 0,05mm de mercure et à une température de 50 , 20 g@d'une huile incolore.Le picrolonate de la 2-phényl-(n)-hexylamine-(1) ainsi obtenue fond à 188-1900.
On traite 59,6 g de l'amine dans 300 cm3 de toluène sec, à l'a- bri de l'humidité et en agitant, par du gaz chlorhydrique jusqu'à satura- tion, le chlorhydrate qui se sépare au début passant finalement à nouveau en solution. On fait alors passer pendant 5 heures à 135 , en agitant, 190 g de phosgène jusqu'à cessation du dégagement de gaz chlorhydrique.
Après évaporation du toluène sous le vide de la trompe à eau, on ajoute au résidu 150 g de tétrachlorure de carbone et fait bouillir pendant 2 heures à reflux. Après avoir éliminé le tétrachlorure de carbone par évaporation, on obtient lors d'une distillation sous le vide de la trompe à eau, à une pression de 12 mm de mercure et à une température de 140 , 64 g d'isocyana- te-(1) de 2-phényl-(n)-hexyle sous la forme d'une huile incolore qu'après dissolution dans 100 cm3 de nitrobenzène, on ajoute goutte à goutte, en agi- tant et à l'abri de l'humidité, au cours d'une heure, à 90 g de chlorure d'aluminium dans 150 cm3 de nitrobenzène, ce qui fait que la température s'établit à 50-60 , On agite encore pendant deux heures à 75 et extrait ensuite jusqu'à épuisement avec du chloroforme,
après avoir'versé le mé- lange réactionnel froid sur de la glace, Les extraits lavés avec de l'a- cide chlorhydrique aqueux et de l'eau sont, après évaporation du chloroforme sous le vide de la trompe à eau et finalement sous un vide poussé, soumis à une distillation fractionnée ce qui fait qu'après une fraction de tête constituée par du ''nitrobenzène, on obtient sous une pression de 0,01 mm de mercure et à une température de 135-145 , 60 g d'un distillat huileux, visqueux, faiblement jaunâtre. La 4-(n)-butyl-1,2,3,4-tétrahydro-ispqunio- lone-(l) ainsi obtenue se solidifie lorsqu'on la laisse reposer et fond à 70 après recristallisation dans l'essence.
On soumet 13,8 g de ce composé, après y avoir ajouté 2 g de charbon à 10% de palladium, à une déshydrogénation pendant 30 heures en chauffant à 2150 et en faisant passer un fin courant d'azote. La masse fondue soli- difiée est broyée et extraite au méthanol, puis séparée par essorage du catalyseur. Après avoir recristallisé le produit brut dans un mélange d'étha- nol et d'eau 1:1 et dans du benzène, on obtient 9 g de 4-(n)-butyl-1,2-di- hydro-isoquinolone-(1) qu'on transforme, suivant les indications données pour la 1-chloro-3-(n)-hexyl-isoquinoléine, dans les mêmss proportions mo- léculaires, en l-chloro-4-(n)-butyl-isoquinoléine.
Si l'on utilise dans la synthèse ci-dessus, au lieu de l'#-phé- nyl-oapronitrile, l'#-cyclohexyl-phénylacétonitrile, on obtient, avec les mêmes proportions moléculaires, d'abord la 2-phényl-2-cyclohexyl-éthyla- mine-CI) d'un point d'ébullition de 156 sous une pression de 11 mm de mer-
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curé. A partir de ce composé, on obtient, en faisant agir du phosgène, l'isocyanate-(l) de 2-phényl-2-cyclohexyl-éthyle qui bout à 1790 sous une pression de 12 mm de mercure et qui, par cyclisation, fournit avec un bon
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rendement la 4-cyclohezyl-1.2,3,4-tétrahydro-isoquinolone-(l) fondant à 1650 (cristallisée dans le cyclohexane).
La purification a lieu avanta- geusement par recristallisation, d'abord dans le méthanol après traitement avec du charbon actif, puis dans le benzène et le cyclohexane, La déshy-
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drogénation fournit ensuite la °cyclohexylly2dihydroisoqu.nolone(lj qui, après une transformation à 173 avec liquéfaction partielle, et com- plète recristallisation, fond à 186 . On peut, en faisant agir de l'oxy- ohlorure de phosphore, la transformer, avec un rendement presque quanti-
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tatif, en la 1-ohloro-4-cyclohexyl-isoquinoléine qui est utilisée comme matière de départ dans l'exemple 5 et fond à 520 (cristallisée dans l'éther de pétrole).
D'une manière analogue, on peut préparer la l-chloro-4-(n)-heptyl- isoquinoléine utilisée dans l'exemple 7.
Pour obtenir la 1-chloro-3,4-tétraméthylène-isoquinoléine utili- sée comme matière de départ dans l'exemple 9, on part de la 2-phényl-cy- clohexylamineo Avec les mêmes proportions moléculaires que celles décrites ci-dessus pour la 2-phényl-(n)-hexylamine-(1), on obtient d'abord l'iso- cyanate de 2-phényl-cyclohexyle qui bout à 68 sous une pression de 0,02 mm de mercure. Lorsqu'on le cyclise en faisant agir du chlorure d'aluminium, on obtient avec un rendement de 75% la 3,4-tétraméthylène-l,2,3,4-tétrahy- dro-isoquinolone-(l) d'un point de fusion de 165-1850 (cristallisée dans le méthanol).
Lorsqu'on procède à la déshydrogénation subséquente, on ob- tient, à o8té des fractions inchangées, un mélange de substances présen- tant des degrés de déshydrogénation différents, mélange qu'on peut séparer par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium d'activité I avec du ben- zène ,de l'éther et du chloroforme comme agents d'élution.
La 3,4-tétra- méthylène-1,2-dihydro-isoquinolone-(1) fondant à 246-2470 (cristallisée dans le benzène) se trouve dans les éluats obtenus à l'éthers Avec de l'oxy-
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chlorure de phosphore, on en obtient la 1-chloro-394-tétraméthylène-isoqui- noléine fondant à 69 (cristallisée dans l'éther de pétrole), qu'on peut purifier, si c'est nécessaire, en chromatographiant sur de l'oxyde d'alu- minium d'activité I la substance dissoute dans de l'éther de pétrole. Les éluats obtenus à l'éther de pétrole renferment le chlorure pur.
La matière de départ utilisée dans l'exemple 8 peut être obtenue à partir de n-pentyl-benzène par réaction sur du formaldéhyde et de l'acide ohlorhydrique, en faisant réagir sur du cyanure de potassium le chlorure de p-n-pentyl-benzyle formé, en réduisant avec du nickel Raney en présence d'ammoniac le cyanure de p-n-pentyl-benzyle formé, en faisant réagir la p-n-pentyl-phényléthylamine formée sur du phosgène et de l'acide chlorhy- drique pour obtenir l'isocyanate correspondant, en cyclisant celui-ci avec du chlorure d'aluminium dans du nitrobenzène, en déshydrogénant à l'aide de charbon au palladium la tétrahydro-7-n-pentyl-isoquinolone-(1) formée et en chlorurant la 7-n-pentyl-isoquinolone-(l)
à l'aide d'oxychlorure de phosphore pour obtenir le 1-chloro-7-n-pentyl-isoquinoléine.
REVENDICATIONS.
I.- Un procédé de préparation d'isoquinoléin es,caractérisé par le fait qu'on fait réagir des isoquinoléines présentant en position 1 un substituant échangeable, le cas échéant en présence d'agents de condensation ou de catalyseurs, sur des poly-éthylèneglycols ou leurs éthers monoalcoyli- ques inférieurs, le cas échéant sous la forme de leurs sels métalliques.
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