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Publication number: BE629371A
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Description


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  ..a.r x a. , ' ,. ' 3 tJ4..,.,"I 629371 Cas:1668z 
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 Nouveaux c1l':Lv. de l'acide 6-amino-p énic 111 antque et lour '", EIt'illle 
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 Soo16t6 dite 8 s 4Y Boa. 
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 .....- - - - Priorité i SUISSE <9 mars 1962, BOUS le z 2879/62#      La présente invention concerne des nouveaux 
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 dérivée de l'acide 6-amino-p6nicillanique utilisables en chimiothérapie, ainsi qu'un procédé pour préparer ces corps. 



   Les nouveaux composés qui font l'objet de l'invention répondent à la formule générale 1 dans laquelle r1 représente   l'hydrogène,   un reste aliphatique de 
4 atomes de carbone au maximum, un reste cycle- 

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 --- ---"'---- ---1 - - --.c:: ---- --- --...,---------'---- -.V.' -------. te, Comme composée de ce genre, sont appropriée en particulier ±'#'#*' '# les halogénures, de préférence les chlorures et les bormures, des anhydrides et des anhydrides mixtes en présence d'accepteurs   d'acides,   les acides libres en 
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 présence d'accepteurs d'eau, ainsi que dao azidee et des      

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 esters activés comme par exemple l'ester p-nitro-phényli- que.

   Dans le procédé   conforme à   l'invention, on peut envisager, comme accepteurs d'acides, en particulier le bicarbonate de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium ou l'hydroxyde de sodium ou de potassium on milieu organique aqueux ou organique, ainsi que des bases organiques tertiaires comme la triéthyl- aminé ou la pyridine en milieu organique, par exemple dans le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétone ou le chloroforme,et, comme accepteur d'eau, par exemple le dicyclohexyl-carBODIIMIDE, Par anhydrides mixtes d'acides do formule générale II, on entend par exemple, d'une part, les anhydrides,mixtes formes avec des acides alcane-carboxyliques inférieurs, en particulier l'acide acétique, et, d'autre part, dos anhydrides formés avec des hémi=esters de l'acide carbonique,

   tels qu'on les obtient per exemple par réaction d'acides de formule t générale II   avec   le   chloroformiato   de   bonzylo,   do   p-nitro-     @     bonzyle,     d'isobutylo,   d'éthyle ou   d'allyle.   



   Pour isoler le produit résctionnel du milieu   réactionnel   organique aqueux, on acidifie par exemple à froid et on reprend   l'acide   6-acylamino-pénicillanique qui a précipité dans un solvant   organiquo   non miscible à l'eau. A partir de   colui-oi,   on peut   extraire   l'acide on question, par exemple avec une solution aqueuse do bicarbonate do sodium ou de potassium, ot évaporer sous pression réduite à do basses températures la solution aqueuse obtenue du sol do sodium ou de potassium do l'acide 6-acylamino-pénicillaniquecette solution sera de préférenco lyophilisée.

   Pour préparer les sels avec des bases organiques on peut faire réagir ces dernières avec les acides libres dans des solvants organiques,ou 

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 réunir dans de l'eau les sels alcalins des acides avec les sels des bases organiques, par exemple les   chlorhydra-   test puis séparer et sécher les sels qui précipitent$ 
La préparation do composés de formule   gêné-   
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 raie II, c'ost-à-dire d'acides <x-'(adaMant-1'-ylthio)-'   alcane-carboxyliques   peut être effectuée par exemple par 
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 réaction à chaud du sel de sodium du l-adamantanw'-thiol avec des esters de l'acide a-bromo-acétique et des esters d'acides -bromo-acét1que8 a-nubstitués ou a,a-disubsti- 10 tués conform6mont à la définition de 2,

   et R2# dans un solvant organique approprié comme par exemple l'éther diméthylique du diéthylèno-glycol, réaction suivie d'une hydrolyse conduisant aux acides libres.   On   peut obtenir le 
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 1-adamantane-thiol pour sa part, par exemple à partir du 15 I.bramoaâamantand connu, par trait;amant avec de la th3a  uro et de l'acide bromhydriquo, suivi de l'hydrolyse du bromure de (1-adamantyl)"i8o-thiuroniuB; obtenu, par exemple avec de la soude caustique alcoolique aqueuse. 



   Dans les composés de formule générale 1 et 11, 20 R1 est par exemple l'hydrogène, un reste alkylo inférieur comme le recto méthyle, éthyle,   propyle,     isopropylo,   n-butylo, sec,   butylo   ou isobutyle, un rosto alcényle 

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En ce qui concerne los   cela     dae   acides do formule générale 1 que l'on peut préparer conformément à l'invention, il   s'agit   par exemple des sols do sodium  
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 potassium, ammonium, magnésium ou aa.aum, ou duo aolu du basée organiques comme la diéthylaminet la triéthylamina, la dièthanclamine, la N-éthyl-diéthanolainine, la pyrroli- dine, la p,përi.dinv, la N-éthyl-pipàridino# la bzz hydpoxy"4thyl)''pipridin0) la morpho11na, la prooalno, la bonzylaminet la dibonzylamine,

   la 1-phényl-propyl (2)  ,! amine et d'autres aminés que l'on utilise souvent pour la préparation de sels de pénicilline. 
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  11 eet.!Hb4.meKtMdM..'qMe..tawéae.nt! iA'"I1RtiM r9 ON!Ot't\9 pSi. , loi, eoieps dèc-4.+o ' utîLU"'I' '8 (iA t:b.wpapi11tiqoo,   Les   exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limitor la portée. 



  EXEMPLE 1 a) On fait bouillir à reflux pendant 3 heures   107 g   (0,5 mole) do   1-bromo-adamantano   avec 76g (1 mole) 
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 de th1o-ur6o rt 250 ml d' 10 j du bromhydriquo à 48 14 dans 500 ml d'ft01do ftot1quu glaoial. On vurvu nnnulto la mélange réactionnel encore chaud our   environ   1800 g do   laco.   On sépare par essorage le bromure de   (1-adamantyl)-     isothiuronium   qui a précipité   ot   on le lave avec de l'eau puis avec du chlorure do méthylène On   l'agite   chsuite pendant environ 14   houroa   à la   température   ambiante avec 40g d'hydroxyde de sodium dans 1000 parties d'oau et 
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 250 ml d',6th:41101.

   On séparo par essorage la produit sf réactionnel< on le dissout dans lo benzène-, on lave avec s do   l'eau   la solution   benzénique   et on évapore.On cris-      
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 talliez le l.adamantanc-thio qui reste eous forme huileuse en le triturant avec du pcntcno. On peut le ?. 

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  20 do l'acide (a-adnnlant-1-ylthio)-acétiquw qui reste soue forma huilous0 par 4iut. U1CttiCln noue vilo {10\ulft6. Bout 0,001 mm du JlIIJrCUlU. il IH1UIIO z -117-litilloo o) Four obtenir l'acide   libre,   on fait bouillir à reflux   pondant 5   heures   l'ester   brut obtenu   oi-dossus   
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 25 comme résidu d'6vuporo.tion, avec 20 g d'hydroxyde de sodium danc 400 ml d'éthonol.

   On élimine l'6thanol par distillation,   on   ajoute au résidu environ 750 ml   d'eau   et   on   filtre   la   phase   aquouoo   sur Hyflo (terre d'infu- soiros broyée).On acidifie le filtrat avec   de l'acide   30 chlorhydrique, on reprend dans   un   mélange d'éther ot de benzène   l'huile   qui a précipita on évapore la solution, on dissout le   résidu   dans   1000   ml de soude caustique 
0,2-normale.

   on clarifie la solution avec du charbon et 

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   ci-dessus   dans 20 ml   d'acétone.     Après   l'addition, qui      nécessite environ   10   minutes, on éloigne le   bain   do   glace   et on   agito   le   mélange     réaotionnel     pondant   60 minutes à la température ambiante. On   extrait     ensuite        la solution avec 2   fois   10 ml d'éther puis on   rooouvro   
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 avec 20 ml de méthyl-ieobutyl-06tonc.

   En ajoutant goutte à goutta do l'acide sulfurique 10-normal on ajuste le pH de la phase aqueuse à 2,1. L'acide libre do la Ó-(ada- 
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 mant"-1-ylthio)-éthyl -pénicilline qui précipite ainsi passe dans la phase organique. On sépare les couches et on extrait la phase aqueuse deux fois avec chaque fois 
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 ml de méthyl...1oobutyl-c6tone. On réunit les solutions de méthyl-isobutyl-cétone et on les lave avec 5 ra7. d'eau, On obtient le sol alcalin de la -<adarant-1...ylthio)-   éthyl-pénicillino   de la manière décrite dans l'exemple 1. 



  EXEMPLE 3 a) A partir de 1,4 g d'acide   <x-(adamant-1-yl-   
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 thlo)-ieova16rianique (* excès de 12 % par rapport à l'acide 6-aminopénicillaniquo ; préparation analogue à      l'exemple 1b) et   c) ;  point do fusion 134-135 C   récrie-   
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 tallisé dans l'hoxanu) on prépare le chlorure d'aoido '#<   selon   la   méthode   décrite dans l'exemple 2.

   Le produit 
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 bien soc fond à 5"/r' 5 O après une reoristallisation dans   l'éther   do   pétrole.   b) On met on suspension   1,16   g d'acide 6-   aminopénicillanique   à   86,1 %   dans 30 ml de chloroforme 
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 anhydre et 2 ml de triéthylaminc et on agite 30 minutes ' à la   température   ambiante.   On     filtra   la solution ot on 
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 refroidit le filtrat à 0*'C. On ajoute goutte a goutte ri en5 minutes le   chlorure   d'acide dissous dans 10 ml de chloroforme et on   agite   le   mélange     réactionnol   pendant une heure à la température ambiante.

   On évapore la solution limpide, de   teinte   jaune clair, dans l'évapora- 

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Dans le test de   diffusion   en gélose on a trouve, pour 1/ug de substance par trou, les zones d'inhibitions   suivantes :   

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 On obtimit In (a)titi'-l''yithto)"phnyl-!!)hyl<' p4nio114ne 4 partir do l'acide M"(adat))wt-1''ylthio)" ph6nylacdtiqUe (point de tusion le'2-12400)* Elit inhiba la oroiesanoo do Staphylocooous aurouo NCTO 7447 & une   concontration   de 0,1/ug/ml. 



   On obtient dos résultats analogues en utilisant les deux acides énatiomères à la plaça des racémiques ci-dessus.

Claims

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