CH297617A - Procédé de préparation d'une forme antibiotiquement active du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3, par épimérisation du composé "érythro" correspondant. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation d'une forme     antibiotiquement    active du     thréo-1-p-nitrophényl-          2-dichloracétarnido-propanediol-1,3,    par     épimérisation    du composé      érythro     correspondant.

      La présente invention concerne un pro  cédé     de    préparation d'une forme antibiotique-    ment active du     thréo-1-p-nitrophényl-2-di-          cliloracéta.mido-propanediol-1,3    de formule:  
EMI0001.0009     
    par     épimérisation    du composé     diastéréoïsomé-          rique         érvthro         correspondant.     



  Le composé de la formule ci-dessus     eon-          tient,    deux atonies de carbone asymétriques, et  cette formule représente par conséquent aussi  bien les formes isomères de structure     (érythro     ou     thréo)    que les isomères optiques (D et L)  et. les racémiques (DL) des deux séries     éry-          thro    et.     thréo.     



  Le but de la présente invention est     l'épi-          inérisation    de la forme     érythro        antibiotique-          inent    inactive de ce composé en la forme       thréo        antibiotiquement    active.  



  Le procédé selon l'invention comporte la  transformation des formes optiques DL- et       L-ér;c-thro    du     1-p-nitrophényl-2-dichloracét-          amido-propanediol-1,3    en les formes     corres-          pondantes    DL- et     D-thréo    qui sont. des com  posés thérapeutiques de valeur, l'isomère       D-thréo    étant l'antibiotique connu sous le nom  de     elilorampliénicol.    L'isomère     L-thréo    lie.     pos-          sÈde    pas un grand intérêt et n'est pas visé       har    le procédé selon l'invention.

      Le procédé selon l'invention est caracté  risé en 'ce que l'on estérifie la forme optique  lévogyre (L) ou racémique (DL) de     l'érythro-          1-p        -nitropb,ényl-2-diclilorac6tamido-propane-          diol-1,3    au moyen d'acide nitrique pour obte  nir le     1,3-diester    nitrique correspondant,

   en  ce qu'on traite ce     diester    par un alcali pour  hydrolyser le groupement nitrate en position  1 et pour provoquer simultanément une     cy-          clisation    en l'ester nitrique de la     thréo        2-di-          chlorométhyl-4        -hydroxyméthyl,        5-p-nitrophé-          nyl-d2-oxazoline,

      en ce qu'on traite     ensuite    ce  composé     oxazoline    à l'aide d'un acide pour  provoquer la scission du noyau     oxazoline    et  pour former le     3-mononitrate    du     thréo-1-p-          nitrophényl-2        -dichloracétamido-propanediol-          1,3,    en ce qu'on traite ce     mononitrate    par un  alcali pour provoquer l'hydrolyse du groupe  nitrate en position 3 et la cyclisation simul  tanée en     thréo-2-dichlorométhyl-4-(p-nitro-          phényl)-hydroxyméthyl-42-oxazoline,

      en ce  qu'on traite cette     oxazoline    par un acide pour  provoquer la scission du noyau     oxazoline,    et    
EMI0002.0001     
  
    en <SEP> ce <SEP> qu'on <SEP> neutralise <SEP> le <SEP> mélange <SEP> réactionnel
<tb>  pour <SEP> oht.enir <SEP> le <SEP> tiiréo-7-p-nitropliéni#1=?-di-     
EMI0002.0002     
  
    eli.loraeétamido-propanediol-1,3 <SEP> antibiotique  ment <SEP> actif. <SEP> Le <SEP> produit <SEP> obtenu <SEP> n'est <SEP> pasnouveau.

       
EMI0002.0003     
  
    La <SEP> suite <SEP> des <SEP> réaetioii@ <SEP> peut <SEP> être <SEP> repi-ése tée <SEP> eoiïnne <SEP> suit:     
EMI0002.0004     
           L'inversion    de la     structure    conduisant à  la forme     thréo    se produit au stade de forma  tioü de la     ,2-oxazoline    désignée par (I11).  



       1.a    phase initiale de la     formation    du     di-          ester    nitrique est. avantageusement. effectuée  en traitant la forme DL ou L de     l'éryt.hro-          diol    (le     départ    par l'acide nitrique. de densité       1,50    à. une température voisine de 0" et de       préférence    n'excédant pas 5 .

   La. deuxième       phase,    c'est-à-dire la transformation du     di-          estcr    en     niononitrate        d'oxazoline    (11I) par  traitement avec un alcali est de préférence  effectuée à froid en solution ou en suspension  dam un milieu approprié tel qu'un alcool  aqueux, le méthanol ou l'éthanol convenant  bien. D'ordinaire, on utilise comme alcali       l'Hydroxyde    de sodium.

   La scission de     l'oxazo-          line    résultante, c'est-à-dire la troisième phase  du procédé, est effectuée par traitement au       nioYen    d'un acide, de préférence un acide mi  néral tel que l'acide chlorhydrique, et de pré  férence à froid.  



  Si on désire isoler le produit résultant  (IV), le mélange réactionnel est neutralisé  au moyen d'une base convenable, et le produit  solide ainsi     obtenu    est alors traité par un  alcali dans les mêmes conditions que celles  qui sont décrites ci-dessus pour la seconde  phase, c'est-à-dire la conversion du     dinitrate     en     mononitrate        d'oxazoline.    La solution acide  résultant (le la troisième phase du processus  peut aussi être traitée     directement    au moyen  d'un excès     d'aleali    avec conversion in situ du  produit réactionnel (IV) en     hydroxy-oxa-          zoline    (V).  



  La dernière phase de la réaction est effec  tuée en traitant     l'hydroxy-oxazoline    (V) au       moyen    d'un acide, de préférence l'acide chlor  hydrique à froid, et neutralisant ensuite le  mélange réactionnel au moyen d'une base con  venable telle que l'ammoniaque ou le     biearbo-          nate    de sodium. Un excès de base forte doit.  être évité, car le     diol    résultant est sensible à  une telle base. La phase de neutralisation est  (le préférence effectuée au voisinage de la  température ordinaire.  



  Le procédé de la présente invention per  met. de passer facilement de la série     érythro       à la série     thréo    du     1-p-nitropliényl-2-dichlor-          aeétamido-propanediol-1,3.    On isole du mé  lange réactionnel le     diol        DL-thréo    ou     D-thréo     correspondant.  



  Le procédé selon l'invention offre un cer  tain nombre d'avantages techniques. C'est  ainsi, par exemple, que toutes les     phases    de  la réaction peuvent être effectuées à la, tem  pérature ordinaire et conduisent. à des pro  duits contenant relativement peu     d'impuretés     accessoires; il en résulte qu'il est avantageux  et même préférable,     tel    qu'il est. décrit dans  les exemples suivants, d'isoler les intermé  diaires sans les purifier. Un avantage supplé  inentaire est qu'on obtient des rendements  élevés.  



  Le procédé selon l'invention est illustré  par     les    exemples suivants:         Exemple   <I>1:</I>  6,46 g de     DL-éiythro-1-p-nitrophényl-\3-          dichlorac6tamido-propanediol-1,3    en poudre  sont ajoutés, en 10 minutes sous agitation, à  12     rm3    d'acide nitrique (D = 1,50) à une  température d'environ -30 .     L.'acide    nitrique  a été préalablement traité à l'acide     sulfami-          que    pour éliminer l'acide nitreux. On agite  le mélange réactionnel et :laisse la tempéra  ture monter à + 10 .

   La solution claire inco  lore résultante est versée sur un mélange  glace-eau agité, ce qui provoque la précipita  tion du produit sous forme d'un solide gra  nuleux blanc. Le     dinitrate    de     DL-érythro-1-p-          nitrophényl    - 2     -,dichloracétamido    -     propanediol-          1,3    brut est filtré, lavé à l'eau et. séché.

   Le  rendement en produit     bruit    (8,05 g)     repré-          sente        97,5%        de        la        théorie.        Le        produit        fond    à  133-136 .

   Le produit recristallisé fond à       145-146 .    Toutefois, le produit brut est suf  fisamment pur pour la phase suivante:  4,03     g    de ce     dinitrate    brut sont mis en       suspension    dans 2.5     ems    de méthanol à 10 .<B>A</B>  la suspension agitée, on ajoute 6     cm3    d'une  solution de soude     2-L\7,    ce qui fluidifie considé  rablement, la suspension, mais après quelques       minutes,    des cristaux cubiques jaune pâle pré  cipitent. La suspension jaune pâle est aban  donnée au repos pendant une heure à 0 , les      cristaux sont séparés par filtration et lavés  avec un peu d'eau froide, puis avec du mé  thanol.

   Le produit de réaction brut (3,12     g)          est        obtenu        avec        un        rendement        de        91%        de        la     théorie.

   Il fond à 101-102 , le produit     recris-          tallisé    fondant, à     101----105 .    Le produit ob  tenu est l'ester nitrique de la     DL-thréo-2-di-          chlorométhv        l-4-hvdroxvméthv        1-5-p-nitrophé-          nvl-,12-oxa.zoline    avant. la structure suivante:  
EMI0004.0019     
    Le produit brut est suffisamment pur  pour être utilisé dans la phase suivante sans  autre purification.

   La potasse, le carbonate  de potassium, la     triéthvlamine,    etc., peuvent  être utilisés comme alcalis en vue d'hydroly  ser le groupe nitrate en position 1, avec obten  tion simultanée de     l'oxazoline    susmentionnée.  mais le rendement. n'est pas aussi élevé que  lorsqu'on emploie la soude dans ce but.  



  Les 3,12     g    d'ester nitrique de ladite     oxazo-          line        .sont    triturés avec 20     cm3d'acide    chlor  hydrique concentré et la suspension crémeuse  du chlorhydrate abandonnée au repos à la  température ordinaire pendant une     demi-          heure.    Le solide est. filtré et lavé avec quel  ques gouttes d'acide chlorhydrique concentré  froid. Le chlorhydrate est remis en suspen  sion dans     .10    cm?, d'eau froide et on ajoute un  excès de bicarbonate de sodium solide suffi  sant pour rendre le milieu juste alcalin. Le  produit de réaction brut est filtré, lavé avec  un peu d'eau et. séché à. l'air.

   Le rendement  (3, 2\?     g)    est. de     9811/o    de la théorie. Le     mono-          ester    en position 3 du     DL-thréo-1-p-nitro-          phénvl    - ? -     diehloracétamido    -     propanediol    -1,3  brut fond à.     115-120 ,    le produit recristallisé  fondant à. 119 . Le produit brut est suffisam  ment pur pour la phase     suivante:     2,46     _    de cet. ester nitrique brut sont dis  sous dans 6 cm?- de méthanol et additionnés  clé 3,5     em3    d'une solution :de soude 2N.

   Cette  solution, après repos d'une demi-heure à la    température ordinaire, laisse déposer des cris  taux de     DL-thréo-\?-dieliloroniétlivl-4-(p-nitro-          phénvl)-hvdroxvmétlivl-'2-oxazoline.    Après  repos de deux     heures    et demie, la suspension  épaisse est     diluée    par un peu de méthanol et  les cristaux jaune pâle sont filtrés et lavés  au méthanol.

   La     DL-tliréo-2-dichloi-ométhvl--1-          (p    -     nitrophénvl)    -     hvdr        oxvmétlivl-J        2-oxazoline     brute est obtenue avec un rendement de 820/0  de la théorie (1,7     g)    et fond à 159-161 ,       l-'oxazoline    pure fondant à 162-163 . Le pro  duit     brut    peut être employé sans autre puri  fication dans la phase suivante.

      Le produit     possède    la structure suivante:  
EMI0004.0056     
    La phase finale du procédé est. effectuée  par dissolution de 1,5 g de cette     DL-thréo-          oxazoline        blute    dans 5     em-    d'acide chlor  hydrique concentré froid. Après deux minutes  de repos, il se sépare un     ehlorlii#drate    cris  tallisé.

   Après repos d'une demi-heure, on ob  tient une bouillie     épaisse.    Pour faciliter la fil  tration, la masse est diluée au moyen d'acide       ehlorhvdrique    concentré et le     chlorhydrate    est  filtré et lavé avec     cule    petite quantité supplé  mentaire d'acide chlorhydrique concentré. Le  chlorhydrate humide est dissous dans la quan  tité minimum     d'eau    distillée, la solution est  filtrée, puis neutralisée à ].'ammoniaque ou  au bicarbonate de .sodium. La suspension     est     abandonnée au repos     jusqu'à.    fin de cristalli  sation. On sépare le     eliloraniphénieol    racémi  que, on le filtre et on le sèche.

    



  Le rendement en     chloramphénicol        racé-          inique        (1,5        g)        est.        de        94,5%        de        la        théorie.        Le     point de fusion est.     149-150 .    La structure  du produit final est. la même que celle du pro  duit de départ, sauf qu'il     appartient    à la  série     thréo    et non à la. série     érvthro.     



  Le rendement global pour     l'inversion          complète        est        de        68%        de        la        théorie.         <I>Exemple</I>  4 g de     L-érythro-1-p-nitrophényl-2-dichlor-          acétamido-propanediol-1,3        [    [a] D = -20  6;

         (c        =        4%        dans        l'acétone)    ]     sont        ajoutés        en     l'espace de deux minutes, vers -40 ,à 7,45     cm3     d'acide nitrique (D = 1,50), préalablement  traité à l'acide     sulfamique    pour éliminer toute  trace d'acide nitreux. L'agitation est pour  suivie et 1a suspension s'échauffe jusqu'à 0   en 40 minutes environ. On obtient à 0  une  solution complète et     incolore    qu'on verse sur  un mélange agité de glace et d'eau. Après re  pos d'une nuit, le produit légèrement collant  durcit complètement.

   On le filtre et sèche sous  vide. On obtient 4,80 g de     diester    nitrique du       1.-éi-vtliro-1-p-nitrophényl-2-diehloracétamido-          propanediol-1,3        brut,        ce        qui        représente        93,5        %     de la théorie.

   Le point de     fusion    est 126-128        et        le        pouvoir        rotatoire        -I-        8         92;        (c        =        4%        dans     l'acétone).  



  3,57g de     diester    nitrique brut obtenus  comme ci-dessus sont mis en suspension à 10   dans 21     eni3    de méthanol et on ajoute  4,02     enis    d'une solution de soude 2N. L'ester  se     dissout    rapidement et après 30 secondes il  se dépose une huile. Après repos d'une heure  à 0 , le liquide surnageant est éliminé et rem  placé par 17,8     cm-3    d'acide chlorhydrique con  centré. Par trituration, on provoque la préci  pitation d'un chlorhydrate blanc. Après re  pos d'une     demi-heure,    le solide est filtré et  lavé avec un peu d'acide chlorhydrique.

   Le       chlorhydrate    est mis en     suspension    dans l'eau  et le milieu réactionnel est rendu juste alcalin  au tournesol. Le     monoester    nitrique en posi  tion 3 du     D-thréo-1-p-nitrophényl-2-dichlor-          aeétamido    -     propanediol    - 1,3 se sépare sous  forme d'une huile qui est transformée direc  tement en     oxazoline    après élimination de la  couche aqueuse. L'huile est, dissoute dans  6     em'    de méthanol et on ajoute 3,6     cms    d'une  solution de soude 2N, ce qui provoque un  léger rougissement de la solution.

   Après re  pos de deux heures et demie à la température  ordinaire, les grandes aiguilles jaune pâle qui  se sont. formées sont filtrées et lavées avec un  peu de méthanol glacé. Le produit brut,  1) -     thréo    - 2 -     diehlorométhyl-4-    (p-nitrophényl)-         liydroxyméthyl-d2-oxazoline,    fond à 136 à  139  et a un pouvoir rotatoire de -169  9;  (c = 10/a dans l'acétate d'éthyle).

   Par cris  tallisation     dans    le méthanol, on obtient un  produit ayant un point de fusion de 141 à  142  et un pouvoir rotatoire [a] D = 172 ;       (c        =        1%        dans        l'acétate        d'éthyle).     



  0,5     g        d'oxazoline    brute sont mélangés  avec 2,5     cm?-    d'acide chlorhydrique concentré,  et la     suspension    blanche qui se forme rapide  ment est abandonnée au repos sur la glace  pendant une heure. Le solide est filtré et lavé  avec 1     cm3    d'acide chlorhydrique concentré.  Le résidu est dissous dans 5     cm3    d'acide  chlorhydrique N/2 à 30  et la solution est  filtrée. Elle est rendue juste alcaline au  tournesol par .addition de bicarbonate de so  dium solide.

   Après concentration sous pres  sion réduite,     l'isomère        D-thréo    du     chloramphé-          nicol    formé est filtré, lavé à l'eau glacée et  séché au vide. Cet isomère fond à     150--152-          et    le pouvoir rotatoire [a] D =     _191181;          (c        =        4%        dans        l'acétate        d'éthyle).     



  <I>Exemple 3:</I>  Le     DL-érythro-1-p-nitrophényl-2-dichlor-          acétamido-propanediol-1,3    est transformé en       dinitrate,    comme décrit. dans l'exemple 1,  2,06 g de ce     dinitrate        brut    sont mis en sus  pension dans 20     ems    de méthanol à 10  et on  ajoute<B>2,75</B>     ci-n3    d'une solution de soude     2N.     Le solide blanc se     redissout    et, au bout d'une  minute, il se sépare des cristaux jaune pâle  de l'ester nitrique de la     DL-thréo-2-dichloro-          Ar        oxymét-hyl,

  -5-p-nitrophén3-1-42-          méthyl-4-hy          oxazoline.    Après avoir maintenu la suspen  sion pendant une demi-heure à 10 , on la  laisse se réchauffer jusqu'à la température du  laboratoire pendant une demi-heure. La sus  pension est juste alcaline au     Jaiuie    Brillant.  



  La suspension est rendue neutre au tourne  sol par addition de 0,3     ems    d'acide chlor  hydrique 2N et. on ajoute .encore 2,75     cm-2.     d'acide chlorhydrique 2N. La     suspension    com  mence par se fluidifier considérablement,  mais elle s'épaissit par la suite avec sépara=       tion    d'aiguilles du 3 -     mononitrate    du     DL-          thréo-l-p    -nitrophényl=2-dich#loracétamido-pro-           panediol-1,3.    L'hydrolyse de     l'oxazoline    se  produit à la température ordinaire en une  heure.  



  La suspension est neutralisée au moyen  d'une     solution    de soude     2N,    puis on ajoute  une quantité égale de la même solution (le  soude. La solution est. abandonnée an repos  pendant une nuit à la température ordinaire  et il se forme des cristaux jaune pâle de     DL-          t        hréo    - 2-     dichlorométhyl-4-        (p-nitrophényl)        -hy        -          droxyméthyl-d?-oxazoline.    La suspension n'est  plus alcaline au Jaune     Clayton.    On ajoute       alois    0,

  5     cuis    d'une solution de soude 2N et  abandonne la     suspension    au repos     pendant     une heure.  



  A ce moment, il     peut    être parfois avanta  geux d'isoler     l'oxazoline,    ce qui en permet. une  purification efficace, car     l'oxazoline    est peu  soluble dans ce milieu. Toutefois, dans l'essai  correspondant au présent exemple, la suspen  sion orange est neutralisée au moyen d'acide  chlorhydrique 2N, puis on ajoute encore  2,5     cms    d'acide chlorhydrique 2N. Après agi  tation pendant 10 minutes, le solide se     redis-          sout.    en donnant une     solution    orange.

   Cette  solution est ensuite neutralisée par adjonc  tion de     NaHC03.    Le     chloramphénieol    racé  mique ainsi obtenu est, extrait à. l'acétate  d'éthyle et. cristallise de ce solvant après con  centration et addition d'éther de pétrole.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'une forme anti- biotiquement active du thréo-1-p-nitrophény l- 2-diehloracétamido-propanediol-1,3 par épimé- risation clu composé érythro correspondant, caractérisé en ce que l'on estérifie la forme optique lévogyre (L) ou racémique (DL) de l'érythro-1-p-nitrophényl-2-dieliloracétamido- propanediol-1,

   3 au moyen d'acide nitrique pour obtenir le 1,3-diester nitrique eorrespon- dant, en ce qu'on traite ce diester par lui alcali pour hydrolyser le groupement nitrate en position 1 et pour provoquer simultané ment une cy elisation en l'ester nitrique de la thréo-2-diclilorométhyl;

   -4-hydroxyméthyl-5-p- nitrophény l-42-oxazoline, en ce qu'on traite ensuite ce composé oxazoline à l'aide d'un acide pour provoquer la scission du noyau oxazoline et pour former le 3-mononitrate du thréo -1-p-nitropliényl-2-diehloracétamido-pro- panediol-1,3,

   en ee qu'on traite ce mononitrate par un alcali pour provoquer l'hydrolyse du groupe nitrate en position 3 et la cyclisation simultanée en thréo ?-dichlorométhyl-4-(p-ni- trophényl)-hi-droxyméthyl--d=-oxazoline, en ce qu'on traite cette oxazoline par un acide pour provoquer la scission du noyau oxazoline, et en ce qu'on neutralise le mélange réactionnel pour obtenir le thréo-1-p-nitrophényl-2-di- elilorae6tainido-propanediol-1,3 antibiotique ment actif.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caracté- risé en ce que l'on estérifie l'érythro-diol de départ à l'aide d'acide nitrique de densité<B>1,50.</B> 2. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on traite le diester nitrique par un alcali caustique. 3.

   Procédé selon la revendication, earacté- risé en ce que l'on traite l'ester nitrique de la thréo- 2 -dic hloroniéthyl -4- liy < iroxyméthyl-5-p- nitrophényl-d?-oxazoline à l'aide d'acide clilorhy-clriqlie concentré, pour provoquer la scission du noyau oxazoline, et. en ce qu'on neutralise le mélange réactionnel ainsi obtenu par une base. 4.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on traite le 3-mononitrate du thréo -1-p-nitrophéiiyl-2-dichlorac6tamido-pro- panediol-1,3 par un alcali caustique. 5. Procédé selon. la revendication, caracté risé en ce que l'on traite la tliréo-2-diehloro- mét.hyl -4- (p -nitrophény .1) -hydroxyméthyl-d2- oxazoline par l'acide chlorhydrique concentré et en ce que l'on neutralise ensuite le mélange réactionnel. 6.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on effectue les différentes phases du procédé à la température ordinaire et en ce qu'on isole les produits intermédiaires sans les purifier.