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" NOUVEAUX COMPOSES STEROIDES ".-
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Lq présente invention est relative à une nou- velle série d'A-nor-5a-androstan-é-ols 17-oxygénées et sub- stituées en ? par un resta d'hydrocarbure. Les composés suivant la présente invention peuvent Atre représentés par la,formule de structure suivante!
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dans laquelle un des symboles R et Y désigne un reste dthy- drocarbure aliphatique inférieur ou un radioal chlorothy- nyle, tandis que l'autre désigne un radical hydroxyle ou acy- loxy. Le symbole X peut Atre un radical hydroxyméthylène ou acyloxyméthylène dans lequel l'oxygène est en position ou un radical oxo.
Parmi les restes d'hydrocarbures aliphati- ques Inférieurs, qui peuvent être représentés par les nymbo- les R ou Y, on peut citer les radicaux alkynyle inférieurs, tels que thynyle, propynyle et butynyle, ainsi que leurs produits d'hydrogénation, tels que les radicaux vinyle, pro- pényle, butényle, éthyle, propyle ou but.yle, les radicaux à 2 atomes de carbone étant préférés. Les radicaux acyloxy représentés par les symboles X, R et Y peuvent être des ra- dicaux alcanoyle inférieurs, telsque acétyle, propionyle,
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1 butyryle, pentanoyle, hexanoyle, ainsi que des radicaux
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aroyloq tels que le radical benzoyle.
Le symbole X peut âga- lement désigner un radical de formule
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Les composés s'Is1ndiqués se préparent avantageu- sement par chloréthynylation ou acynylation de 17P-hydroxy- A-nor-5a-androatan-3-one suivie, si on le désire, de l'hy-. droenation du croups 3-alcynyle, de l'acylation des croupes alcooliquesbu de l'oxydation du groupe 170-hydroxyle.
Les composés suivant la présente invention pos- sèdent des propriétés h8rmaco1o!:1.ques précieuses. Ils con- stituent de p,,:1' ssants inhibiteurs de la progestérone, comme le démontrent leur inhibition de l'effet de la progestérone
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sur l'endométrium du lapin. Leur effet anti- estroénique est beaucoup plus faible. tes exemples suivants décri.vent en détails des composas suivant la présente invention, ainsi que des pro-
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cédés qui ont été imaginés pour leur préparation. Cepen- dant, 1'invention n'est pas limitée à ces exemples. En effet,les spécialistes comprendront que de nombreuses modi- fications, tantau point de vue des matières qu'au point de vue des procédés, peuvent être apportées aux détails décrits, sans sortir du cadre de l'invention.
Dans les exemples, les quantités sont donnés en parties en poids, sauf indication contraire.
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- - FoXFoI!PTtFo ,1.
A une solution de t-amylate de potassium pré- parée partir de 15 parties de potassium et de 200 parties de t-pentanol, on ajoute 300 parties d'éther anhydre. Cette solution est agitée pendant 50 minutes, puis traitée à l'aide d'acétylène anhydre . On ajoute ensuite, par fractions,
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0,4 parties de 17p.hydroxy-A-nor-50-androstan-2-one dans 270 parties de benzène. Le séchage et le passaee d'acéty- lène sont poursuivis pendant 6 heures. Le mwlanee réaction- nel est alors traité à l'aide d'une solution saturée de chlorure ammonique, lavé rapidement et plusieurs fois avec de l'eau et débarrassé des solvants.
Le produit brut obtenu est recristallisé plusieurs fois dans de l'éthanol, en sor-
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te que l'on obtient du 2ot-éthynyl-A-nor-5<x-androsr.ane- 2,17P-diol, qui, après avoir été débarrassé nu solvant par séchage sous vide, fond environ i8o- 1820C ; /*a¯7p .;23,' ' - Le composé répond à la formule :
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EXEMPLE 2.
Un mélange de 10 parties du produit d'thyny- lation brut de l'exemple précèdent, de 55 parties d'anhy- dride acétique et 50 parties de pyridine est chauffe sous reflux pendant 1 heure et, après un repos de 8 heures, le
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m,41ane est lavé 4 l'eau et séché. Le diaotate brut ainsi. ; obtenu fond environ 187-1930C. Par i8tallisation dans 200 parties d'éthanol, on recueille du 2,17-di acétoxy-?.a- éthynyl-A-nor-5Cl-androfltanfJ fondant environ 219-?26 j pouvoir rotatoire Z"o¯7D - +14 .
Par évaporation des 11 qU8I.lrs-màres, on obtient un malane de djac<''tat'.ea qui eut ct1romlltora')hiÁ eut une colonne d'alumine. Au deiliiit dit dÓv"lo'IHtment de la colonne N l'aide de benzène, on obtient, anrès évaporation de l'éluat,
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et recristallisation dans de l'thanol, du 2)170-diacdtmxY- 2p-éthynyl-A-nor-5o-androatana fondant environ 172-175 C, CaJD . -8 .
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EXEMPLE ¯3 . La saponification de 3 parties de 2,17-diacé-
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toxy-2pu4thynyl-A-nor-5ty-andrantane, fondant A environ 172- l7trCr par naufrage r."1't reflux pendant heure dans 3p
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parties d'thanol contenant 10 pnrtiea d'hydroxyde de sodium
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en solution 1ON est suivie d'un lavage à l'oau et d'un né- chage. Par recristAllisntion dans de '' *4thanol aqueux, on obtient du 2p-thynyl-A-nor-5a-andoatane-2,17P-dio]., fon- dant à, environ 2iO C., C rrJD- -4 i EXEhItT,H. I.
!'n mt.nnCA ri 1 partie de 3c-4thynyl-A-nor- 5aandruatane-2,17-dio)., de 11 parties d'anhydride propio-
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nique et de 10 parties de pyridine est chauffé nous-reflux
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pendant 6 heures et traits avec de l'eau, puis s4eh4. Le résidu est dissous dans dit h...n7.àne anhydre, nprèb quoi on le fait passer dans une petite colonne d'alumine. La solu-
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tion obtenue est évaporée, en sorte que l'on obtient un
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produit incolore qui, après recrista1liA8.tion dans du mu- thanol, fond z environ 159 - 160 C; /"c[¯7 - +11,5". Le ' composa est le ?,17P-dipronionoxy-2 -éthynyl-A-nor-5a-
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androatane.
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Jr- EXEMPLE 5.
Un mélange de 1 partie de 2or-éthynyl-A-nor- Sa-andrc9tanP-?.,17R-üol., de 2 parties de chlorure de benz- zoylap et de 10 parties de pyridine est maintenu à tempéra- turne ambiante pendant 24 heures et traita avec de l'eau.
Le pr4cipltd obtenu est recristallisez dans du m5thoxy-thanol
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Le 2f 17p-dibenaoyloxy-2-4thynyl-A-nor-5a-androstane ainsi obtenu fond à environ 1 - 195 Ci t Z¯a 7n " +26,5 , EXEMPTA fi,
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Une solution de 1 partie du produit d'thyny- lation brut de l'exemple 1, constitué d'un mêlant des
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.thynyl.A.or.5a.8ndrnRt8n.?,11.rl11" 1ftomàrftD, dans 10 parties de pyridine est oxydée avec 1 partie d'oxyde #'"': chromique dissoute divins 10 parties de pyridine. Après avoi.r ' ; : laissa le mélange réactionnel au repos pendant 10 heures, .. on le traite a l'aide de 2 parties de ?-prorranoh et 1 par- ¯?#*' tie de terre tinfumoinb. Le précipité est sépare1 par fil-, 1 ',"- : - tration et lâv4 au moyen de dioxane chaud. Le filtrat est dilué av e une grande quantité d'eau.
Le précipité est re- cueilli et lea 1l.cuetrs-mre pont extraiten h l'4ther Le produit total est soumis une chromatnnraphie sur de l'alumine. La colonne est developpee avec du benzène, puis avec un mélange de benzène et de lOw d'éther, on sorte que l'on obtient de la ?.a-Sthynyt-?-hydroxy-A-nor-5a-androstan-
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17-one qui,recristalliaé dans du méthanol aqueux, fond à
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20 - ?10 . ; Z ,7D. +9Ao.
Dans la chromatographie s'\sd,cr1 te, on obtient lors d'une lution ultérieure avec une solution à 50 d'é- ther dans du benzène, de la 2p-àthynyl-?oc-hydroxy-A-nor-
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5a-androstan-17-one qui, par recristallisetion dans du mé-
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thanol aqueux, fond à environ 236 - 233 . ; ± a-7D - #58*.
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EXEMPLE 7.
A une solution de 16 parties d'amide sodique
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dans 280 parties d'ammoniac liquide, on ajoute, en autant, à des températures de l'ordre de -50 , sous une atmosphère d'azote pendant 15 minutes, ine solution de 22 parties de trans-l,2-dichloroéthylône dans 35 parties d'éther.
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Le mélange obtenu est chauffé jusqu'au point d'ébullition étant
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*< et maintenu sous reflux,tout en att , pendant 1 heure, une solution d'environ 27 parties de 17p-hydroxy-A-nor- 5ec-andrnatan-2-one dans 105 parties d'éther étant Introduite au cours du troisième quart d'heure do la période de reflux.
On laisse l'ammoniac s'évaporer au repos et au résidu, main- tenu A une température de 5 10 C, on ajoute successivement tout en agitant, 425 parties d'acide chlorhydrique à 10%
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et 450 partie tft8Ctlit d'éthyle. Les matières mondes in- solubles sont séparées par filtration et la phase acétate
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est séparée du filtrat et lavée à l'eau ainsi ou'à l'aide d'une solution aqueuse A loin de bi carhonate de potassium.
Après séchage sur du sulfate 'le sodium, on distille le sol- vant et on obtient un mélange de 2a- et 29-isomères de 2-
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ehloroéthynyl-A-hor-5a-androstanp-?,17R-diol. Le composé répond h la formule
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Un échantillon analytiaue est recristallisé dans du mathanol et echg d 15Q C pour éliminer le solvant.
On obtient du a-chloroathynyl-Anor-5a-androstane-2,17A- diol fondant onviron 1680, ; ±-a-7D # 36".
EXEMPLE 8.
A une solution de 8 parties de 17-hydroxy-
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A-no!*-5a-androatan-3-one dans Q5 p.4rtiois d'acide acétique glacial, on ajouta lentement 2,3 parties d'oxyde chromique dans 7 parties d'eau et 7 parties d'acide acétique glacial.
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Après avoir laissé le mélange à température ambiante pen- dant 5 heures, on y ajoute de l'eau et la A-nor-5a-androa- tane-?,17-dione précipitée est recristallisée dans de l'a- cide acétique aqueux. Ce composé fond à 171-173 .; [a]D = +248 .
En exécutant le procédé d'éthynylation de l'exem- ple 1, on obtient un mélange des dérivés 2a-éthynylique et
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2p-éthynylique de 7agthynyl-A-nor-5a-androatane-a,17- diol. Par recristallisation dans un mélange d'hoxaneet de benzène et par séchage, on obtient du 2a, 17a-diéthynyl-A- nor-5a-androstane-2,17-diol fondant à environ 169 - 170 ,
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-.J7p . # -?/>#.
EXEMPT,*! q.
Une solution de 1 partie de 2a-éthynyl-A-nor- 5a-androstane-2,17-diol, dans 20 parties d'éthanol est hydrogénée, par agitation en présence de 0,2 partie de pal- ladium (5%) sur charbon de bois. L'absorption d'hydrogène cesse au bout de 5 minutes et, après avoir séparé le cata- lyseur par filtration, le filtrat est dilué avec de l'eau,
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ce qui provoque là pr4cipitatinn d'aiguilles brillantnn de dihydrate deze- éthyl-A-nor-5 -androstane-2,17p-diol, CnJO . +158.
EXEMPLE 10.
' . Une solution de 1 partie de 2,17P-diacétoxy-
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2a-éthynyl-A-nôr-5a-androstane dons 21 parties de dioxane est hydrogénée en présence de 0,2 partie de palladium sur charbon de bois. L'hydrogénation est terminée au bout de 10 minutes, après quoi le mélange est filtré et le filtrat est dilué avec de l'eau. Après recristallisation dans de l'é- thanol et séchage sons vide, élevé, on obtient du ?,17-
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diacétoxy-?.-Athyl-A-nor-5r¯-androstane fondant à environ UO0., iT<i.JD # -11 .
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RXF,iiPt,R 11' Une aolution de 0,5 partie rie ?n-4thynyl- A-nor-5rt-nndront.ane-?,1.7A-i.ol dans 10 parties de pyridino est hyr!roe:n6e, tout en agitant, en présence d'un cataly- seur constitua de pallACitm t 5ô) Rur iiii charbon de bois, jusqu'\ ce qu'un Equivalent f1\nV,\'lnirf! d'hydrogène ait 4t4 absorba. Le catalyseur pst f\4pftr par filtration eut le fil- trat eat dilua avec rip l'eau. Loi ? ¯vi nyl-A-aor-5<x-andro- etane-?, 17p-di.nl est ra"r" gta1.11 'it, dans du cyclohexane , et ficha tous un vide 'leva, Les cristaux commencent h ne rtpmollit j\' environ 95 C eh fondent environ l t.r..1 r'j'o - +1..
RXKMPLR 12.
A un m4lnnCe de 4,3 parties de Fil de lithium et de 70 rartien d'*5thf r, nous ijznte, on a:<or.te goutte A
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goutte en l'espace d'environ 30 minutes, une solution de
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34,25 parties de bromure de n-botyle fianm 35 parties d'é- ther, tandis que la température est maintenue '.a -20 C. Le mélange ractionnel est 8:it 0-1 C pendant environ 1 heure, après quoi il est filtre gous azote, en sorte que, l'on obtient 154 parties fin volume d'une solution Mh4rée de butyl lithium. I1n m-'lance de q nurflon en v3>imo de la solution t4th.'re sundlt-o de butyl lithium mt do ?5 parties d'Ather eut refroidi jusql1'" -7.a C, pu! additionna, par
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fractions, en l'espace d'environ 30 minutes, d'une solution
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de 6 parties de butyle-1 dans 35 parties d'4ther. Le milans" obtenu est B1 t A 0 C pendant 1,S heure.
Le bain de
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refroidissement est enleva et on ajoute, par fractions, au
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mélange, une solution de 12 parties de 17p-hydroxy-A-nor-
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5a-androstan-2-one dans 100 parties de tétrahydrofurane.
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Lorsque l'addition est terminée, le solvant est diatil14,
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en maintenant le volume constant par addition de tétrahy- drofurane. Lorsque la température du distillat atteint 55 C, la distillation est arrêté et le mlance cet chauffa au reflux pendant environ3 heures, après quoi il est re-
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froidi et verfli4 lentement dans ee l'aau glacée. Le produit qui se forma est ft6rar par ficantllt1on, puis dissous dans de l'éther.
La solution éthérée est lave successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlo- rure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentriée noua vide, en aorte que l'on obtient un mélange
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des 2a- et -1 Mmbre8 de 2-hntyny).-A-nor-5a-aniroatanA-'.'.,17- diol. ¯¯ ¯
Par hydrogénation selon le procède décrit dans
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l'exemple nrcdent, on obtient un m4lanme des ?a- et 2)?- i8nmèren de -but nyl-A-nor-5a-androerane-a,t.7-diol.
Par hydrogénation par le procédé de l'exemple 9, on obtient les 2[alpha] et 2ss- isomères de 2-butyl-A-nor-5a-
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androstane-2,17-diol.
REVItJnT CAT (1(S.
1.- A-norstérofdes de formule !
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dans laquelle un des symboles R et Y désigne un radical chloroéthynyle, alcynyle Inférieur, alcényle inférieur ou alcoyle inférieur, tandis Chie l'autre désigne un radical
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hydroxy-0-CO-(alcoyle inférieur) ou bonzoyloxy et dans laquelle le symbole X désigne m radical oarbonyle,
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2,- 2éthynyl-A-nor-5a-aniroatane2,17-diol.
3,- a-cSthynyl-A-nor-5a-ardrnstane-2,17-diol.
,,:<::, ,4 - # "#'##' '''2,rCéttiynYl-A-nor-5rt-ant\rostne-?, 17-d!.ol, ...;.5.- # 2-chloroéthynyl-A-nor-Sa-androstane-2,17(3-diol. bzz 6.- 2,1-di (alcanoyl inférieur) oxy-?-éthynyl-A- : ';'nor-5a--androstane #.;-,\ .. 7,- . 1?-dWnßtnxy-2-dthyny7.-A-nor-a-anirostane, ¯TS.,, ,s ;w;d îv.: .'-)"1, '.: ;<#::.-;±,- 2, 17p-dtpropionoxy-2-éthynyl-A-nor-5a- androatane.
, 9 ,- :2f 17- dtbenzyl.oxy-Z-3thynyl-A-nor-5n-androetane.
10,- ?-ct.hynyl-'.'-hydrnxy-A-nnr-5n-andrstan17-on.
-;; 11.- cc(alcoyl dnférieur)-A-nor-5(t-andro8tane-2f17p- diol.
.'.;12,- ':2n':'ôthyi-A-nor-5a-androstane-? ,17-diol, 'r.V.13.- .., . ,;, 2,17fl-f/ithyi-A-nor-5a-andro8tanfl-ï?,17P-diol, ,,; : 11,,- 2a,17n-diSr.hynyl-A-nnr-5a-anciroatFm-:,17-di.ol.