BE632969A - - Google Patents

Description

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  Procédé de préparation d'amines primaires. 



   L'invention se rapporte à un procédé de préparation d'amines primaires de formule générale I dans laquelle 
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 OR2)n-H-NH2 R - H, m4thyle ou éthyle H,# +# S II a n-0 à 3, le groupe (OH2)n-CC' possédant au plue 4 atomes carbone, R1- groupe alcoyle tertiaire   ay@@  
4 à 6 atomes de carbone, et où le noyau phényle peut être su 
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 etitué supplémentairement par un groupe hydroxyle et/ou un r".' alcoyle tertiaire ayant 4 à 6 ' de carbone et/ou une ou deux fois par 

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 un groupe alcoyle ayant   la*   atome. do carbone, 
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 Ana1 qu'à leurs mole d'addition acident 
Lee nouveaux composée août obtenue a) en traitant un   oompoeé   de formula II   dane laquelle :

     
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 a,e (CH2)..x Ri et n ont la signification donnée et JTL X représente colt un rente convertible par réduction en un groupe CHR-2, ou, lorsque dans le composé de départ de formule II sont présenta, au lieu des atomes d'hydrogène, des 
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 routes éliminables par hydrogénolyne, ou un ou plusieurs groupes oarbonyle ou une ou plusieurs doubles liaisons non aromatiques, représente un grou- pe CHR-NH2.

   avec des agents réducteurs, ou b) en traitant un composé de formule I qui, au lieu du groupe aminé, contient un groupe   eubetituable   par un groupe aminé, avec de l'ammoniac ou des agents libérant de l'ammoniac, ou c) en mettant en liberté dans un composé avec la même structure fondamental de formule I, qui contient dans le noyau phényle un groupe hydroxyle fonctionnellement modifié et/ou dont le groupe aminé se présente dana une forme fonctionnellement modifié, le groupe hydroxyle et/ou le groupe aminé, 
Finalement une amine primaire do formule I peut aussi être changée par traitement aveo un acide physiologiquement acceptable en un sel d'addition acide, ou respectivement une base de formule I peut être mise en liberté à partir de son sel d'addition acide. 



    Les procédés vont être expliqués plue en détail ci-après :   

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 a) On peut préparer une amine primaire de formule I conformé- ment à l'invention à partir de composés qui contiennent un reste convertible par réduction en un groupe CHR-NH2 en trai- tant ces composes aveo des agents réducteurs. Peuvent par      exemple servir comme matières premières des composta de   formu- j   le II qui contiennent un reste azide, un reste hydrazide   éven- '   tuellement substitué ou hydrazone, un reste nitrile, imino, oxime ou oxime estérifié, ou un groupe nitré. 



   Comme agent réduoteur entre en considération par exemple l'hydrogène activé catalytiquement. Tous les catalyseurs usuel? peuvent être utilisés, par exemple les catalyseurs de métaux   nobles,   le nickel de Raney ou le cobalt de Raney. Ces cataly- seurs peuvent   se   présenter comme catalyseurs oxydés, comme catalyseurs supportés ou comme catalyseurs métalliques fins- 
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 ment divisée. L'hydrogénation est généralement effectuée! :. une pression légèrement accrue. Dans certains cas il peu'. - nécessaire d'augmenter la près. ion jusqu'environ 200 atmoe res. Il est avantageux d'ajouter un solvant inerte, par oxea- ple un alcool aliphatique inférieur comme le méthanol ou l'e- thanol. Les températures de réaotion employées sont comprima entre la température ordinaire et environ 150 0.

   Toutes lee matières premières oitéea peuvent être réduites par cette hydrogénation catalytique en les amines primaires de formule 2. 



  Au cas où il est question de la réduction d'un nitrile, il eu- avantageux d'ajouter encore de l'ammoniac ou un hydroxyde alfa- lin. L'hydrogénation s'effectue toutefois aussi en milieu sciez ou neutre. 



  Est généralement utilisable comme méthode de réductio.- >, outre le traitement avec de l'hydrogène naissant. On peux engendrer l'hydrogène naissant par exemple par traitement do métaux aveo des acides ou des bases. On peut par exemple capj er pour produire de l'hydrogène naissant un mélange de zinc 

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 avec un acide ou un alcali, ou de fer avec de l'acide   ohlorhy-   drique ou des solutions de chlorure d'étain (II) avec de l'a- cide chlorhydrique. Convient aussi le sodium ou un autre métal ' alcalin dans de l'alcool ou un alliage aluminium-nickel en solution alcaline aqueuse, éventuellement avec addition d'al- cool. Convient également l'amalgame d'aluminium en solution alcoolique aqueuse pour la production de l'hydrogène naissant. 



  On opère dans ces réactions avantageusement en présence d'un solvant comme l'acide acétique glacial, le benzène, le toluène ou l'eau. On peut aussi exécuter la réaction en phase hétéro- gène. Une opération sous pression n'est en règle générale pas indispensable. Les températures de réaction employées varient entre la température ordinaire et le point d'ébullition du solvant utilisé. Avantageusement on achève la réaction par ébullition du mélange de réaction à reflux. 



   Un agent réducteur convenant en particulier pour la   réduo-   tion d'un composé nitré ou d'un azide est l'hydrogène sulfuré, lequel peut s'employer en milieu acide, neutre ou alcalin. 



   Normalement on utilise l'hydrogène sulfuré non pan sous sa forme libre, mais à l'état de sulfure ou polysulfure aloalin ou d'ammonium. 



   Tous lee composés de départ peuvent aussi être convertis par voie éleotrochimique en une amine primaire de formule I. 



   A cet effet on utilise une solution do réaction   aide   aqueuse qui contient éventuellement encore un autre solvant comme l'acide acétique glaoial ou de l'aloool. La réduction oathodi- que peut être effectuée avec emploi d'une électrode de plomb, cuivre, niokel ou charbon. 



   En tant qu'agents réducteurs peuvent en outre être employ- és les hydrures métalliques complexes comme le tétrahydrido- aluminate de lithium, le tétrahydridoborate de sodium ou le boranate d'aluminium. Comme matière première pour cette méthode 

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 de réduction convient en particulier un componé nitré ou '1 eside, nitrile, oxime ou imine correspondant* Lou oonditio de réaction appliquées sont les conditions habituelles. Or opère avantageuaement en présenoe d'un solvant inerte, 6v-, ellement aussi en présence d'eau.

   La réaction est avantage ment menée   à   non terme par chauffage du mélange de réaction la tempéreture d'ébullition du solvant   utilisé    
En particulier pour la réduction d'un composé nitré ou d'un azide correspondant conviennent aussi les   sels   alcaline de l'acide dithioneux ou une   suspension   alcaline d'bydroxyde de fer (II). L'emploi d'hydrazine comme agent réducteur peut dana certaine cas être avantageux. 
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  En principe Dont retenues comme méthodes de réduction, '::1 fonction de la matière choisie parmi les matières premier-s citées, toutes les méthodes courantes comme celles qui sont par exemple décrites dans Houben-Weyl, Methoden der orgar.1p';,n: Chemie, 4e édition, tome XI/1, pagea 341 à 731; Edition G. 



  Thieme, Stuttgart 1957. 



  Suivant l'invention les aminea primaires de formule 1 peuvent en outre être préparées à partir de composés ayant 1 structure de base de la formule I, qui contiennent un ou plu- sieurs rentes éliminables par hydrogénolyme. La conversion d' ces substances en Ion aminée primaires désirées se fait --..- une hydrogénolyse usuelles En tant que restes 11m1nabl.;- ' .r hydrogénolyae interviennent par exemple les suivants i halogène, benzyle, benzyle substitué, rente arylsulfonyle e trouvant sur le groupe aminé, groupes hydroxyle, ou groupes hydroxyle éthérifiés ou estérifiés en position OC par raopa: au noyau phényle, ou groupes aminés ou groupes aminés ,> L'hydrogénolyce peut être exécutée par traitement d. de départ avec de l'hydrogène activé oatalytiquoment.

   Col- me , . catalyseurs sont envisagés les catalyseurs usuels, par exer-le MATI 

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 les   catalyseurs   de métaux nobles et aussi le nickel de Raney, le cobalt de Raney, le noir d'animal   palladié,   etc. Ces cata- lyseurs peuvent par exemple se présenter sous forme de   oataly- ,   saure oxydés, de catalyseurs supportés ou de catalyseurs métal- liques finement divisés. Avantageusement on opère   Boue   pression élevée ainsi qu'éventuellement à température élevée. Il est en outre avantageux d'effectuer la réaction en présence d'un sol- vant inerte, par exemple en présence d'éthanol.

   Un atome d'ha- logène peut être éliminé non seulement par traitement avec de l'hydrogène   catalytiquement   activé, mais aussi par l'action d'un   hydrre   métallique complexe comme le tétrahydridoaluminate de lithium, ou par traitement avec du sodium dans de l'alcool, avec du magnésium dans de l'aloool ou avec un alliage nickel- aluminium dano un alcali aqueux. 



   Au cas où on utilise comme matière première un composé avec la   structure   de base de formule I dont le groupe aminé est modifié   @onctionnelement   par un reste arylsufonyle, on peut scinder ce reste aryleulfonyle par réduction en traitant le composé de départ avec un métal alcalin dans un alcool ali- phatique inférieur comme le butanol ou l'alcool amyliqué. La scission réductrice analogue peut aussi être exécutée par trai- tement de   l'acylamine   utilisée comme   mutibre   initiale avec un métal alcalin dans de l'ammoniac liquide ou une aminé comme par exemple   l'éthyl-,   la méthyl- ou la diéthylamine.

   Le mélange de réaction est traité de la manière courante; par exemple on décompose le produit obtenu   pa@   traitement avec du chlorure   d'ammonium.   Après élimination de l'ammoniac ou de l'amine, on reprend le résidu dans de l'eau et on l'extrait aveo un solvant approprié tel que l'éther ou le chloroforme. 



   Comme matière première pour la préparation d'une amine de formule I on peut aussi utiliser des composés ayant la struc- ture de base de formule I qui contiennent une ou plusieurs 

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 doubles liaisons C=C non aromatiques. Dans ce cas on soumet les composés à une hydrogénation catalytique courante comme celle qui a déjà été décrite plus haut. Mais il convient de choisir des conditions d'hydrogénation qui ne soient pas trop vigoureuses parce qu'autrement le noyau phényle peut âtre   atta-   que. On effectue avantageusement k'hydrogénation à la   tempéra- ;   ture ordinaire et en présence d'un solvant comme le méthanol ou l'éthanol. Lorsqu'on utilise comme matière première pour 
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 oette hydrogénation un sel d'amine, on peut effectuer la r4d:v' -'> tion également en solution aqueuse. 



  Il est possible en outre de choisir en tant que matière première pour la préparation des amines primaires de formult un compose qui contient dans la molécule un ou plusieurs g;<n pes carbonyle. Ces groupes carbonyle peuvent être réduite J; groupes CE 2 par les méthodes courantes, par exemple sel.7 Wolff-Kishner ou par l'action d'hydrogène naissant ou oui quement activé, ou au moyen d'ßdrures métalliques comp.-; La réduction selon Wolff-Kiehner.est effectuée par traite-' ment du composé de départ avec de l'hydrazine anhydre dans l'alcool absolu ainsi qu'en autoclave ou en bombe tubulaire, en l'occurrence les températures de réaction pouvant être ''-r- tées à 25000. Comme uatalyseur dans cette réaction on util-.?? avantageusement un alcollate de sodium.

   La réduction de o:j Kiahner peut aussi être modifiée d'après la méthode de Hi;ar - Minlon en employant comme agent réducteur de l'hydrate d'Yyc3:a< zine et en entreprenant la réaction dans un solvant à poi;- d'ébullition élevé miscible à l'eau, comme par exemple le .# diéthylène glyool ou le triéthylène glyool, ainsi qu'on efi-:;:;),o". oe d'alcali comme par exemple de l'hydroxyde de sodium. en mélange de réaction est mis à bouillir à reflux pendant 't1'1 certain temps, généralement pendant environ 3 a 4 heures Ensuite on chasse l'eau par distillation et on chauffe le rée*-- 

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 du pendant un certain temps à des températures élevées atteig- nant jusqu'à 200 C environ.

   Il se produit ainsi une   décomposi-   tion de l'hydrazone formée et le groupe oarbonyle initialement présent est ainsi converti en un groupe CH2, 
La réduction avec de l'hydrogène naissant peut être par exemple effectuée par traitement du composé de départ avec un mélange de zinc et d'acide chlorhydrique, de zinc amalgamé et d'acide chlorhydrique ou d'étain et d'acide chlorhydrique. On opère soit en solution alcoolique aqueuse ou en phase hétéro- gène avec un mélange d'eau et de benzène ou de toluène. La réaction est portée à son terme par chauffage du mélange de réaction au point d'ébullition du solvant employé.

   En   l'occur-   rence on peut procéder soit en plaçant d'avance le métal et en ajoutant l'acide   goutte à   goutte ou inversement en plaçant d'avanoe l'acide et en ajoutant le métal par portions. 



   La conversion d'un groupe carbonyle en un groupe CH2 réussit également par traitement avec de l'hydrogène activé   catalytiquement.   On utilise ici les catalyseurs habituels comme les catalyseurs de métaux nobles, le nickel de Raney, ou le cobalt de Raney. Les catalyseurs peuvent ici aussi se présen- ter sous forme de catalyseurs oxydés ou supportés ou sous forme de catalyseurs métalliques finement divisés. Au cas   où   comme composé de départ on choisit une amide d'acide, on peut utili- ser pour l'hydrogénation catalytique également un catalyseur cuivre-oxyde de chrome. On opère par exemple sous pression légèrement aocrue et à la température ordinaire ou à des tempé- ratures plus élevées (pouvant atteindre 200 0).

   Avantageusement on ajoute dans l'hydrogénation oatalytique un soldant comme le méthanol ou l'éthanol ainsi qu'éventuellement un acide comme   1'acide   chlorhydrique, 
Pour la réduction avec un hydrure métallique complexe sont pria par exemple en considération le   tétrahydridoaluminate   

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 de lithium, le tétrahydridoborate de sodium ou le boranate d'aluminium. On opère avantageusement en pré3enoo d'un aoi - inerte, éventuellement aussi en présence d'eau.

   La réaction est avantageusement portée à son terme par chauffage du   mél@@   ge de réaction à la température d'ébullition du   solvant   utilisé. b) Il   est   en outre possible de préparer une aminé pricaire d   formule   I en faisant réagir un   composé   de formule I qui, au lieu du groupe aminé, contient un reste   subatituable   par un groupe aminé, avec de l'ammoniac ou des agents libérant de l'ammoniac. Comme reste remplaçable par un groupe aminé en-   \front   par exemple en considération un halogène comme le chlore   -,ou   le brome, un groupe OH, acyloxy ou encore un groupe aminé secondaire ou tertiaire.

   La réaction peut se faire avec de   . l'ammoniac   ou des agents libérant de l'ammoniac, par   exemple   de l'hexaméthylène tétramine, du carbonate d'ammonium, du bi- carbonate d'ammonium ou du carbamate d'ammonium. 



   La réaction de l'halogénure avec l'ammoniac ou les   agents   libérant de l'ammoniac peut être effectuée en présence ou l'absence d'un solvant. Comme solvants sont par exemple envi-   nagée   les alcools aliphatiques   Inférieurs   ou les   hydrocarbur@@   
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 comme le benzène ou le toluène. Selon l'halogénure qui a 4vi utilisé comme matière de départ on opère à des température basses, à la température ordinaire ou à la température 1---.'', 1" lition du solvant   employé.   Dans certaine cas il peut être nécessaire d'effectuer la réaction sous pression et à tempera ture élevée. L'emploi d'un catalyseur n'est généralement pas nécessaire dans ces réactions.

   On utilise avantageusement   n   excès l'ammoniac ou l'agent libérant de   l'ammoniac.   



   Lorsqu'on utilise comme matière première un   al@@@   ester aliphatique inférieur d'un tel alcool, on effectue la ' réaction avec l'ammoniac ou un des agents cités libérant de 

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 l'ammoniac, avantageusement en présence d'un catalyseur. Comme catalyseurs sont envisagés soit des agents de déshydratation ou des agents de déshydrogénation, ou bien des mélangea de ces catalyseurs, En tent qu'agents de déshydratation on citera par exemple l'oxyde d'aluminium, qui éventuellement peut être activé encore avec d'autres oxydes appropriés. Comme agents de déshydrogénation peuvent être utilisés par exemple le nickel de Baney ou les catalyseurs usuels de métaux nobles comme l'oxyde de palladium ou le charbon palladié. 



   On peut en outre partir d'un composé qui possède un grou- pe   amin   secondaire ou tertiaire, que l'on peut ensuite échan- ger par traitement aveo de l'ammoniac ou des agents libérant de l'ammoniac par transamination contre un groupe aminé pri- maire. Les conditions de réaction dans une telle transamination sont celles ordinairement appliquées. On utilise l'ammoniao ou l'agent   li rant   de l'ammoniac avantageusement en grand excès et on opère en présence de catalyseurs comme des acides, des sels métalliques, de l'iode, des catalyseurs de déshydratation, des catalyseurs d'hydrogénation, de déshydrogénation, ou de   l'hydrogénosulfure   de sodium.

   Dans certains cas ces transami- nations se font toutefois aussi sans la présence de catalyseurs 
Avantageusement la réaction a lieu en présence d'un solvant inerte. Il convient en outre d'effectuer la réaction sous pres- sion élevée et à des températures élevées. En principe l'intro- duction du groupe aminé peut être effectuée par toutes les réactions d'échange oourantes, par exemple celles qui sont décrites ou citées dans Houben-Weyl, Methoden der organischen 
Chemie, 4e édition, tome XI/1. pages 24 à 267.

   c) Comme matière première pour la préparation des amines pri- maires selon l'invention on peut aussi choisir un composé ayant la structure de base de formule I, qui contient dans le noyau phényle un groupe hydroxyle fonctionnellement modifié, L 

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 par exemple un groupe 0-acyle ou un groupe éther, et/ou dont le groupe aminé se présente sous une forme fonctionnellement modifiée, par exemple sous forme de reste aoyle ou de groupe   isocyanate,   qui se forment par exemple dans les réactions de dégradation connues de   Hofm&nn,     Curtius,   Lessen ou Sohmidt. 



  Le groupe hydroxyle eat libéré par hydrolyse, tandis que la conversion du groupe aminé fonctionnellement modifié en groupe aminé libre peut as faire aussi bien par hydrolyse que par 
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 alcoolyse ou amiuolyse. 



   L'hydrolyse peut être exécutée en milieu solde ou alcalin. 



  Cn opère avantageusement en milieu alcoolique aqueux à la tem- pérature d'ébullition de la solution de réaction. Les conditi- one d'hydrolyse choisies doivent être considérablement plvs 
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 drastiques lorsqu'il s'agit de la scission hydrolytique de groupes éther. Dans oe cas on opère par exemple avantage', ment avec une solution d'hydracide halogène aqueuse e on cou et on effectue la réaction à mpérature élevée. 



  Un groupe aminé, d'une amine de formule I, modifié par ta groupe aryleulfonyle, peut être également mis en liberté par alcoolyse en traitant un tel composé avec un alcool aliphat- ..' que inférieur en présence d'acide chlorhydrique. 



  #.. On peut également partir d'un composé avec la structure -, de base de formule I dont le groupe aminé est acylé. Le groupe " acyle de oe groupe aminé peut être éliminé aussi par amil101.j',;;:'   ' en traitant par exemple le composé de départ en autoclave avec- de l'ammoniac ou une amine comme par exemple la méthyl- ou l'éthylamine. L'aminé ou l'ammoniac utilisé sert ici à la 2:,t-i comme solvant et est évidemment employé en grand excès. On Cl,... ploie des températures de réaction allant jusqu'environ 25010. 



  Finalement on peut convertir une amine primaire de ter- mule 1 obtenue conformément à l'invention en des cela Ii. Hid 1,," tion acidea par traitement avec des acides physiologiquement 

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 acceptables. Les acides considérés ici sont par exemple les   suivants :

    les acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide orthophosphorique, ou les acides organiques comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide L-accorbique, l'acide succinique, l'aoide citrique, l'aoide gluconique, l'acide lactique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide ss-hydro- xyéthane-sulfonique, l'acide   maléique,   l'acide   fumarique,   l'acide tatrique, l'acide malique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide naphtalène-disulfonique, l'acide pivali- que, l'acide éthane-disulfonique, l'acide p-toluène-suflonique. 



   Inversement il est évidemment possible, à partir d'un sel d'addition acide d'une amine primaire de formule I obtenu par un des procédés cités, de mettre l'amine en liberté par traitement avec une base forte. 



   Les nouveaux composés possèdent des propriétés pharmaoo- logiques améliorées qui permettent leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire. Les propriétés pharmacologiques des nouveaux produite finale sont différentes en fonction de leur constitution. Ainsi, une partie des composés possède une ao- tion stimulante centrale, en particulier anorexique. En outre on observe une activité diurétique. La composante excitante est généralement très réduite. 



   Finalement on a également trouvé, parmi les nouveaux oom- posés, certains qui possèdent une activité bactériostatique ou bactéricide prononcée, en particulier tuberoulostatique ou   tuberoulooide.   



   Les nouveaux composés se distinguent par un bon indice thérapeutique ainsi que par des réactions secondaires   indési-     rablea  relativement faibles. 



   On peut les employer en mélange avec les   véhicules   pharma-   ceutiques   usuels en médecine humaine et vétérinaire. Comme 

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 aubstancon véhiculantes interviennent les matières organique ou minérales qui conviennent pour l'application parentérale, entérale ou topique et qui n'entrent pas en réaction avec 1-so nouveaux composée, comme par exemple l'eau, leo huiles végéta- les, les polyéthylène glycols, la gélatine, le lactose, ltl,1- don, le stéarate de magnésium, le talc, la vaseline, la choie tdriney etc. Pour l'application parentérale servent part1ou: rement des solutions, de préférence des solutions huileuses ou aqueuses, ainsi que des suspensions ou émulsions.

   Pour   l'appli-   cation entérale peuvent être employés des tablettes ou des . dragues, pour l'application topique des onguents ou crèmes qui éventuellement sont stérilisées ou additionnées d'agents auxi- liaires comme des agents de   conservation,   de stabilisation ou mouillants ou des sels pour influencer la pression osmotique. ou des substances tampons. 



   Les préparations pharmaceutiques contiennent   généralement   environ 1 à 100 mg de matière active. Dans l'emploi comme bactériostatiques ou bactéricides, les nouveaux composés se présentent de préférence en solution aqueuse diluée aux concen- trations habituelles pour de tels agents, aveo en plus des substances véhiculantes et auxiliaires courantes. 



   Exemple 1. 



   On ajoute goutte à goutte 22,6 g de chlorure de 4-tert. butyl-3-hydroxy-2,6-diméthylbenzyle dans 100 cm3 d'alcool absolu tout en agitant et en refroidissant aveo de la glace à une solution de 7 g d'ammoniac dans 100 om3 d'alcool absolu. 



   On agite encore durant 2 à 3 heures à la température ordinaire, puis on chasse par distillation la majeure partie de l'alcool , sous vide et on verse le résidu sur environ 250 cm3 de soude caustique à environ   5   refroidie   à   la glace. On reprend   @   produit brut dans de l'éther et on extrait par agitation la solution étherée aveo environ 200 cm3 d'acide chlorhydrique à 

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 environ 5% On ajoute alors à la nolution aqueuse acide, tout en refroidissant   avoc   de la glace, un excès de coude caustique à 32% on reprend la base libre dans de l'éther et on traite la solution étherée de la manière courante par lavage à l'eau jusqu'à neutralité, séchage avec du sulfate de sodium et con- centration.

   On obtient la   4-tert.but.yl-3-hydroxy-2,6-diméthyl-   benzylamine sous forme de produit partiellement cristallisé que l'on convertit par traitement avec de l'acide chlorhydrique éther' en ohlorhydrate. Le ohlorhydrate après recristallisation à partir d'un mélange alcool-éther ou d'un mélange aloool- éther de pétrole fond à 250 C avec décomposition. 



  Exemple 2. 



   On hydrogénise pendant environ 3   heuroa   40,2 g de cyanure 
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 de 4-tert.butyl-2,6-dimé'thyl-benzyle (préparé suivant le Bull. 



  Soc.   chim.   France, tome 9, p. 891 (1942)) dans 400 cm3 de méthanol   a@  addition de 13 g d'hydroxyde de potassium et de 25 g de nickel de Raney, sous environ 80 atmosphères à 80 C. 



  On sépare le catalyseur par filtration et on chasse en grande partie le solvant par distillation. On verse alors le résidu sur environ 500 cm3 d'eau, on ajoute 20 cm3 de soude caustique à 32% et on extrait la base à l'éther. Après le traitement cou- 
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 rant on distille la base brute sous vide (?.E.0,2 121-12200) et l'on obtient 35 g de 4-tert.butyl-2,6-diméthylphénéthyl- amine sous forme d'huile. Le chlorhydrate préparé de la manière courante est recristallisé à partir d'un mélange alcool-éther} il ne fond pas mais se sublime à partir d'environ 330 C. 



  Exemple 3. 



   On hydrogénise à environ 80 C sous environ 80 atmosphères 108 g de cyanure de   4-tert.butyl-3-hydroxy-2,6-diméthylbenzyle      (préparation : voir Brev. all. N. 1.117.568 du 10.5.1962) dans   0,5 litre de méthanol avec addition de 40 g d'hydroxyde de potassium et de 40 g de nickal de Raney humecté de méthanol. 

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  En 6 à 8 heures, la quantité théorique d'hydrogène est   abeor-   bée. Après distillation du méthanol on reprend le résidu dans environ 500 cm3 d'ester diéthylique et environ 1 litre d'eau et on extrait la phase aqueuse encore deux fois avec chaque foie 200 om3 d'éther diéthylique. On lave encore une fois les extraits étherés avec environ 500 cm3 d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre. Après recristallisation du résidu cristallin à partir d'un mélange benzène-éther de   pétrel   le on obtient 90 g de 4-tert.butyl-3-hydroxy-2,6-diméthyl-   phénéthylasine   fondant à 133-135*0. La base est convertible de la manière usuelle en chlorhydrate, que l'on recristallise à partir d'un mélange alcool-éther et qui fond à 302-304 C avec décomposition. 



   Point de fusion du   bromhydrate :    258-259 C   (déoomp.) 
Point de fusion de   l'hydrogénotartrate :    196-197*0   (décomp) 
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 Point de fusion du méthane-aulfonate t 222-2250C (décon:p.) Exemple 4. 



  23,4 g de 4-tert.butyl-3-hydrcxy-2,6-diméthyl-phénylae:ßc- ne (préparée par réaction du cyanure utilisé à l'exemple 3 avec de   l'i'odure   de   méthyl-magnésium;   P.F.   137-138*0),   4C g d'ammoniac liquide et 400 cm3 de méthanol sont chauffés pen- dant 12 heures à 100 0. Puis on ajoute 30 g de nickel de dans. et on hydrogénise la solution de réaction pendant environ 20 heures sous environ 100 atmosphères et à   100*0.   Après filtra- tion et distillation du méthanol on recristallise le résidu à partir d'un mélange benzène-éther de pétrole.

   On obtient 
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 18 g de 1-méthyl-2-(4'-tert.butyl-3'-hydroxy-2',6'-diméts.y.- phényl)-éthylamine fondant à   115-117*0.   Le chlorhydrate, qui ne cristallise seulement qu'après plusieurs jours de repos à partir d'un mélange acétone-éther ou n-butanol-éther, fond à   266-268 C.   

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  Exemple 5. 
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 On dissout 150,5 g de 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-cinna- monitrile (préparé comme dans J. Am. Chem. Soc. 1957,p. 5019 à partir de   3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-bonzaldéhyde   et d'acide 
 EMI16.2 
 cyanacétique; P.?. 113-115*C) dans 800 c3 de méthanol et on hydrogénise en présence de 100 g d'ammoniac liquide et de 20 g de nickel de Raney humecté de méthanol sous 80 atmosphères à 80 C jusqu'à arrêt. La solution débarrassée du catalyseur est ensuite évaporée sous pression réduite et on recristallise le résidu à partir d'éther de pétrole. On obtient 128 g (84% de la théorie) de   3-(3',5'-di-tert.butyl-4-hydroxyphényl)-propyl-   amine fondant à 124-125 C. 



  Exemple 6. 
 EMI16.3 
 



  On dissout 17 g de 4-(4'-tert.butyl-2' ,6'-diméthylphényl)- butane-2-one-oxime (préparée à partir de la cétone de base et 
 EMI16.4 
 d'hydroxylamine; P.F. 139-1410C) dans 500 om3 de méthanol et on hydrogénise avec 3 g de dioxyde de platine sous la pression normale et à la température ordinaire. On chasse le solvant par distillation et on convertit la base huileuse avec de l'acide chlorhydrique étheré en le chlorhydrate. On obtient 
 EMI16.5 
 13 g de chlorhydrate de 1-mé-thyl-3-(4'-tert.butyl-2',6'-dimé- thylphényl)-propylamine fondant à   253-255 C.   



  Exemple 7. 
 EMI16.6 
 24,8 g de 4-(4'-tert.butyl-3'-hydroxy-2',6-dimbthylphb- nyl)-butane-2-one (P.F.   102-103 C,   par synthèse à l'ester aoé- toacétique à partir de chlorure de 4-tert.butyl-3-hydroxy- 
 EMI16.7 
 206-diméthyl-benzyle, préparé suivant R. régler et ses collabo-. rateurs, Makromolekulare Chem., tome 9, p. 1 (1952)) sont mis à réagir de la môme manière aveo de   l'ammoniac,hydrogénés   et 
 EMI16.8 
 traités comme déorit à l'exemple 4.

   Après recristalliaation de la base brute à partir de cyolohexane on obtient 16 g de 1-m6thyl-3-(41-tertobutyl-3t-hydroxy-2lp6l-diméthylphényl)- 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 propylamine fondant à   115 *C.   Le chlorhydrate préparé do la 
 EMI17.1 
 manière usuelle fond à 248-250 0 aprbs recriatallisation à partir d'un mélange   aloool-éther.   



  Exemple 8. 
 EMI17.2 
 



  On dissout 14p6 g de 4-tert.butyl-3-hydroxy-2,6-dimétny.-   phényl-aoétone-oxime   (mélange de forme ayn et anti; à partir de la oétone de base et d'hydroxylamine; P.F.   150-131*0   et reap.   177-179 0)   dans 400 cm3 de méthanol et on hydrogéniae avec 3 g de dioxyde de platine sous la pression normale et à la   température   ordinaire. On distille le solvant et on reoris-   ' taillée   la base à partir d'un mélange benzène-éther de pétrole. 
 EMI17.3 
 



  On obtient 10,5 g de 1-méthyl-2-(4'-tert.butyl-3'-hydroxy-2', 6'-diméthylphényl)-éthylamine fondant à 119-12000. 



  Exemple 9. 
 EMI17.4 
 



  On hydrogénise 23,1 g de cyanure de 4-tert.amyl-3-hydro:::y- 2 ,6-diméthyl -benzène (préparé par chlorométhylation du 2-tsrt. amyl-4,6-diméthylphénol et réaction avec du cyanure de 5çdlu: P.Z. 0905 158-161 Ci P.?. 108 C) dans 200 om3 de méthanol avec addition de 10 g d'hydroxyde de potassium et de 10 g de nickel : de Raney à environ 80 C sous 80 atmosphères. On sépare le catalyseur par filtration et on chasse la majeure partie du solvant. On verse le résidu sur environ 250 cm3 d'eau, on ajoute 15 cm3 de soude caustique à 32% et on extrait la but à l'éther. Après le traitement usuel on recristallise la b&ye brute à partir d'un mélange benzène-éther de pétrole et l'on obtient 15,5 g de 4-tert.amyl-3-hydroxy-2,6-diméthyl-phénéthy- lamine fondant à 122-124 C. 



  Exemple 10. 



  On hydrogénise et on traite comme décrit à l'exe-.plc 9 - 24,5 g de cyanure de 3-2,rdrozy-2,6-diméthyl-4-(3'-m6th;,¯¯ ¯ ¯ , 1- 
 EMI17.5 
 ' 3')-benzyle (préparé par chlorométhylation du 2,4-diméthyl-G- ' (3'-méthyl-pentyl-3l)-phénol et réaction avec du cyanure de 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 sodium ; P.F.   84-86 C).   Après recristallisation à partir d'al- cool aqueux ou de oyclohexane on obtient 17,5 g do   3-hydroxy-     2,6-diméthyl-4-(3'-méthylpentyl-3')-phénéthylamine   fondant à   124-126 C.   Le chlorhydrate préparé comme à l'ordinaire fond   à     243-245 C   après reoristallisation à partir d'un mélange alcool-éther. 



  Exemple 11. 



   On hydrogénise 48,6 g de cyanure de 2,4-di-tert.butyl-6- méthyl-benzyle (préparé à partir du chlorure de 2,4-di-tert. butyl-6-méthyl-benzyle, décrit par Beets et coll. Recueil, tome 78 (1959), page 581, avec du cyanure de sodium; P.E. 0,01 125-130 C dans 200 om3 de méthanol avec addition de 50 g d'ammoniac liquide et 30 g de nickel de Raney sous 100 atmos- phères à 80 C Après distillation du solvant on distille le résidu sous vide. On obtient 42 g de 2,4-di-tert.butyl-6-   méthyl-phénéhylamine,   P.E. 0,01 112-116 C. Le ohlorhydrate préparé de la manière courante fond à   270-272 C   après   reorie-     tallisation   à partir d'un mélange alcool-éthor. 



  Exemple 12. 



   Comme à l'exemple 5, on hydrogénise 75 g de 3-tert.butyl-   4-hydroxy-5-méthyl-cinnamonitrile   (préparé à partir de 2-   méthyl-6-tert.butyl-phénol   que l'on convertit suivant Vilsmei- er, Ber. 1927, p. 119 en   3-tert.butyl-4-hydroxy-5-méthyl-ben-   zaldéhyde, laquelle est mise à réagir avec de l'acide cyanacé- tique comme dans J. Am. Chem. Soc. 1957, p. 5019; P.F. 148-   150 C)   en   3-(3'-tert.butyl-4'-hydroxy-5-méthylphényl)-propyl-   amine fondant à   135-136 C.   L'hydrogénemaléate   fond \   164-166 C. l'hydrogénofumarate fond à 176-178 C. 



  Exemple 13. 



   On hydrogénise 16,6 g de chlorhydrate de N-benzyl-4-tert. butyl-2,6-diméthyl-phénéthylamine avec 4 g de charbon palladié à   5   en solution méthanolique sous la pression normale et à la 

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 température ordinaire, jusqu'à absorption de la quantité cal- culée d'hydrogène. Après filtration et concentration, on ob- tient 10 g de ohlorhydrate de 4-tert.butyl-2,6-diméthyl-phén-   éthylamine,   que l'on recristalise à partir d'un mélange alcool-éther. Le sel se sublime à   350QC.        



  Exemple 14.      



   Comme à l'exemple 13, on hydrogéniae 17,4 g de   ohlorhydra-,   
 EMI19.1 
 te de N-benzyl-4-tart.butyl-3-hydroxy-2,b-dim6thyl-phén6thyl- amine en chlorhydrate de 4-tert.butyl-3-hydroxy-2,6-diméthyl- . phénéthylamine, qui, après recristallisation à partir d'un mélange alcool-éther, fond avec décomposition   à   303-304 C. 



     Exemple   15. 



   On fait bouillir à reflux pendant 50 heures 5 g de   N,N,O-   
 EMI19.2 
 tri-acétyl-4-tert.butyl-3-hydroxy-2,6-dim(5thylphdndthylaair>6 
 EMI19.3 
 (préparée par réaction de la 4-tert.butyl-3-hydroxy-2,6-di- thylphénéthylamine avec de l'anhydride acétique; P.F. 102 104 C) dans 150 om3 de solution rcéthanoiique à 10>'. d'hydre : de potassium. On dilue le mélange de réaction avec de l'eau glacée, on isole la base de la manière courante par extraction - à l'éther et au moyen d'acide chlorhydrique étheré on la ccr.- vertit en chlorhydrate. On obtient 3 g de chlorhydrate de 4-tert.butyl-3-hydroxy-2,6-diméthylphénéthy lamine qui, après reoriatallisation à partir d'un mélange alcool-éther, fond 300 - 302 0 avec décomposition. 



  Exemple 16. 



  On fait bouillir à reflux pendant 4 heures 3 g de N-U0U:4 4-tert,butyl-3-hydroxy-2t6-âiméthylphénéthylamino (obtenue sur saponification partielle de la N,N,O..triacEtyl-4-tert. buty.:.Rw hydroxy-2#6-diméthylph6n6thylamine; P.. 160-J,6OO) dans 100 om3 de potasse caustique aqueuse à 16. On dilue la mélan?o de réaction avec la quantité double d'eau, on isole la base par . une extraction courante à l'éther et on la convertit en chior- 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 hydrate avec de l'acide chlorhydrique étheré. On obtient 2g 
 EMI20.1 
 de chlorhydrate de 4-tert.butyl-3-hydroxy-2,6-diméthylphén- éthylamine qui, après   recristallisation   à partir d'un mélange 
 EMI20.2 
 alcool-éther, fond à 301 - 303ec avec décomposition. 



    REVENDICATIONS.   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1.- Procédé de préparation d'amines primaireo de formule I : dans laquelle EMI20.3 i (CH2)ri RH-NH2 B H, méthyle ou éthyle -; 1 R n # 0 à 3 , le groupe (CH2 )n-CHt possédant au plus 4 atomes de oarbone, H1 m groupe alooyle tertiaire ayant à 6 atomes de carbone,- et dans laquelle le noyau phényle est substitué supplémentairement par un groupe hydroxyle et/ou un groupe alcoyle tertiaire ayant 4 à 6 atomes de carbone et/ou est substitué un ou deux fois par un alcoyle ayant 1 à 4 atomes de oarbone, ainsi que de leurs sels d'addition acides, caractérisa en oe que a) on traite un composé de formule II dans laquelle :

   EMI20.4 - (CIÎ2)n-X &1 et n ont la signification donnée et R1 r I , 2 n X représente soit un re;te converti- 1-0 ble par réduction en un groupe CHR-NH2 ou, lorsque dans le composé initial de formule II aont préeenta au lieu des atomes d'hydrogène des restes éliminables par hydrogéno- lyse ou un ou plusieurs groupée carbonyle, ou une ou plusieurs doubles liaisons non aromatiques, un groupe CHR-NH2, aveo des agents réducteurs , ou en oe que <Desc/Clms Page number 21> b) on traite un composé de formule I, qui contient au lieu ' EMI21.1 groupe aminé un reste subetituable par un groupe aminé, nvt de l'ammoniac ou des agents libérant de l'ammoniac, ou en @ que o) dansun composé ayant la structure de base de formule I,

   qui contient dans le noyau phényle un groupe hydroxyle fond onnellement modifié et/ou dont le groupe aminé se présente soue une forme fonotionnellement modifiée, on met en liberté le groupe hydroxyle et/ou le groupe aminé, ou en ce que d) on ooïvertit une amine primaire de formule I par traitement avec un aoide physiologiquement aooeptable en un sel d'addition aoide ou respectivement on met en liberté une base de formule I à partir de son sel d'addition acide.

   2.- Aminee primaires de formule générale dans laquelle EMI21.2 ltl--o tCH2)ri CH-RHZ R - H, méthyle ou éthyle R1 g n 0 à 3, le groupe (CH 2)n-CHR possédant au plus 4 atomes de carbone, R1- groupe alcoyle tertiaire ayant 4 à 6 atomes de carbone, et dans laquelle le noyau phényle est substitué supplémentairement par un groupe hydroxyle et/ou un groupe alcoyle tertiaire avec 4 à 6 atomee EMI21.3 de carbone et/ou une ou deux fois 1¯r un alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition acides. EMI21.4

   3.- 4-tert,butyl-3-hydroxy-2,6-dimétyl-phénéthylamins.

   4.- 1-mdthyl-2-(4'-tert.butyl-3'-hydroxy-2' ,6 -diméth1- phényl)-éthylamine.

   5.- Chlorhydrate de 1-méthyl-3-4'-tert.butyl-z',6- dimthyl-phnyl)-propylamine.

   . 6.- 3-(3 ,5 ..di-tert.butyl-4'-hydroxyphéxty.)-propylamine. <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 7.- 3-(31-tort.butyl-4t-hydroxy-5'-mdthylpliényl)-propyl. EMI22.2 amine. EMI22.3 8.- 4-tert.butyl-2,6-diméthyl-phénéthylamine.