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Description


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  "Procédé pour la préparation de dérivés du   pyrimidon   et produits obtenus". 



   La présente invention concerne un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés, de grande valeur au point de vue thérapeutique, de formule générale (I) 
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 dans laquelle li représente l'h1drogène, un -ente &100718,' 

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 aralooyle ou aryle non substitué ou raonosubatitué et! RI un reste phényle non substitué, mono-ou polysubétitué. 
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 Les nouveaux dérivés du pyrimidon sont obtenus 
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 pur réaction do dicétànes avoo une &idil1e de formule gond- 
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 raie (II). 
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 dans laquelle R et R' ont la signification donnée at-d..saui. 
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  Pour la préparation dae dérivés du pyrimidon con- formes à l'invention, on peut utiliser des amidinea da for" .' mule générale (11) dans laquelle R représente l'hydrogéné),y un reste alcoyle, un resta bensyle ou un rente Phényle nubsti- tué par un groupe méthyle ou éthyle ou >ar un atome d'halo- gène et RI un reste phényle mono- ou po2ysubatà.tu par des groupes uéthylé,ôméthy.a9 oxyûthyle et/ou pur des atomes 
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 d'halogène. 
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 La réaction du dicétène avec l'amidine se réalise 
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 en mettent en suspension l'amidine dans l'eau ou on la dissol- 
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 vant dtms un solvant organique, comme par exemple le benzène 
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 ;,'et en ajoutant goutte à goutte le dicétone à des températures 
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 de 0 à 4000. 



  Tandis que, dans le cas de 1'utilisation t!.'ata,d.- nez, chez lesquelles, dans la formule générale (11), Il repré- sente l'hydrogène ou un reste alcoyle comprenant juelu'à 3 etomes de carbone et R' un reste phényle non suSMt'uë ou mono- ou polysubatitue, la réaction avue le dicétene conduit lmm6diatement, en une étape au dérivé du pyrimidant en a trouve, de numicre étonnante, que dune le cas de itutiiieiltiot d'amidinea, choz lonquelleco dune la formule cëzirale (11), R représente un reoce butyle ou un reste alcoyle encore plus 

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 long, via reste tu'alcoylo ou un reste aryle non substitué ou mono8ubsti tué et 11' t\ In uignification donnée ci-dessitag sont obtenues tout d'oburd, uens la réaction avec le dicéténe) Ace 1l...ncc:tucÓt;

  ylt\r1iJ.ino6 de formule générale (III) 
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 qui représentent dou d-irivôH à chaîne ouverte. Ces produite li peuvent 8tru convertis en les érivé8 du pyri- midon t d" lu manière usuella, dono un solVtlJ1t orgon1'!ue, cocue par exemple la bonzèno avec utiliaatioa d'un So(5ont de oonden- sationt Dans le groupe des agents de condensation connue, ee sont rév6lô6 coriiio nu'tJ.cu11èrolIwnt dôsisnoe pour le p1.'ooéé le trichlorure do phosphore, .'oxychloruro de phosphoret de mme quo des !llélM[5CS de trichlorure de phosphore et de ahlo- l'urS de zinc. 



  Lvs d6rivÓa du pyrimidon obtenus sous forme de brases de m6tJH: otte les composta obtenus, le cas échéant, comme produits intlrH\édintres, peuvent tre convertie, de la manière connue, par riot'4un avec los acides or()uniques ou inorgani- ques, qui convifnnMnt pour la formation de sols utilisablen en thérapeutique, COI mo par exemple les acides haloiénée, t l' Atd (\e sulfurique, 1'acide nitrique, en les sels d'addition 001'1"60- pondante, Les cnFid3.zic;z utilisuoa dans 1(1 réaction avoo le dio6t;ène sonl;;

   obtcnuos, oelon 1 os procèdes connue, par rÓuotiotl ' de nitrilos avo,, Jeu J.1intw, en prusenco de chlorure d'clujai- nium (Soc;=4 p.11'10) ou selon 2a méthode do l'1nnol'. par réaction d'i"ddoost.ers avec des aminoa primaires (Houben" WC11 t ".:othodon der axç4r3xc3en Chemie", 4. 1ull. 1950, Band XI/2# p. 52) uoni bien les dÓr1VÓs du pyrimidon p1'6pu1'68 contol méll1Qnt z, l'invention que les U-actac4tylo.m1d1no. obtenues Il. 

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 lors de l'utilisation de certaines   amidinea   pour la réaction      
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 avec le dic&t5ne, sont des produite pharmaceutiques précieux, qui présentent une action sédative, antiphlog1et1que. anti.., pyrétique, anticonvuls.ve et analgésique particu1Hr('l1ent bon ne et durable. 



   L'invention est expliquée en détail à l'aide des exemples suivants Exemple1 
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 Pré rrration du 6-â mt 1  , mth . hsSn 1 .. 



  4,"'i,Fi rimido A une solution de 14,8 g de N-p-tol11-ao4tami4ine dans   150   ml de benzène,   ou   ajoute goutte à goutte 8,4 g de dicétone, en refroidissent avec de la glace. Pendant cette opération, on doit agiter continuellement et la température 
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 ne doit pas dupasses + 10*0.

   Après addition de la dernière portion du dic6tèna, on continue à agiter pendant 2 beur.. à la température ambiante et, après avoir abandonné plus   Ion*   temps au repos, on essore le précipité qui se forme* On réu 
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 nit le résidu huileux obtenu après évaporation du benzène, avec le précipité, on reprend dans de   l'acétone   et l'on pré- cipite do la solution, par addition   d' acide     ohlorhydrique   en 
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 solution éthérée, le chlorhydrate du 2t6-dim6thyl-'-(p-mét1 PhnY-)-4i3A)-PYrimidon.

   La base libre peut être obtenue à partir de la solution aqueuse du chlorhydrate, par addition   d'alcalis.   Cette base présente, après   recrietalliBation   dans le cyclohexane, un point de fusion de   148 C.   bi la réaction de   l'amidine   avoo le   dioétène   est 
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 effectuée dans l'eau au lieu du benzène, le dioétbne est ajouté goutte à goutte à la suspension aqueuse de l'ainidine, à une température de 20-300t en agitant.

   On continue ensuite 'encore à agiter   pendant   2 heures et après/plus long   ropos   on entreprend le traitement du   prouuit   de réaction.   @   partir du   précipité     Armé     séparé,   on obtient la base, qui,   après   
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 reor1Btalliaaion dans le oyolohexane, présente un point de 

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 fusion de 148 CA partir du filtrat, peuvent être   obtenue.,   après évaporation do l'eau, d'autres fractions de la base*   Exemple 2    
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 ,T; ti ÎâtiilXâ i111 ..rl 411 J," Ll J.' ÂlJ ^!' 17 pyrimic10n, Cn délaie 14,8 g de Nph6ny.prapionarai.cixle avec 100 Ni d'eau et on ajoute goutte. goutte on agitant 8,4 g de d1oétone.

   Au cours de l'addition du d1oétèn., lu tempéra- ture, ne peut pas dépasser 30400 Après avoir agité pondant 3 heures à la   température   ambiante, on décante la solution aqueuse de l'huile qui   s'eut     apparue   et l'on évapore. Le résidu   séparé   sous forme d'huile est réuni.

   l'huile séparée de la solution   uqueuso,   puis   repris   dans l'acétone et le chlog hydrate   est   précipité au moyen   d'acide     uhlorhydrique   en soul tion   éthérée    
Point do fusion du chlorhydrate   @   239 C   'Le   chlorhydrate peut être, au moyen de   lessive   
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 de couda 2-nl converti en la base, qui, après reoriatolli- sation dure la benzine (80l..tGj, présente un point de tu- sion de 107-10boy* Calculé : Gm?aj87% 11 6959% N-7,47% 0-13PO?% trouvé t C3;2,559 H-6,7 N-7,49% 0-12,92% Exemple 3 Préparation de la H. -acdtac6izl-il,-2-toIXL-P va.16ria.nU'(ldiJ:le . 



  On délaie 12,7 g de t p..ta.ylva,r.sncnaid.na avec 100 ml d'eau et l'on ajoute goutte à goutte en agitant 5,6g de dicétène 
Fendant cette opération, la température ne doit 
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 pas dépasser 3G4CC. Après addition de la dernibro portion du 41c6tèn., on continue à agiter pondant 3 heur  à la tea- pirature ambiante, La substance finenent divisée après 1'audi- tion  tu dicútène, .'l1c;lomèrt peu 6. peu, de sorte que la <olu" tien aqueuse peut être décantée   facilement*   Après   malaxage   

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 avec de l'éther, le précipité tout d'abord amorphe devient 
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 cristallin. 
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  Recriatf.ÙlisQ duns le cyclohexane, le composé fond à 10390* Calcula 0 - 70,04% H - etos% N - lot2l% 0   11 60# Trouvé t o. 69,68 H - fl,8; Il 10,24% O. 11 ,915*5 ?,rêDurntt&.du 2-but:!:J-p-Y-A 4(i.gH)i->gyritni;i:onA On fait bouillir pendant 2 hourea ,..tlux. un mélange de 3 g de Haoôtaoétyl-N, -p-tolyl- valéj?ie {Uftl'âin | 10 ml de benzine et 10 ml de tri chlorure de phosphore. Aprèn ùv(tporzit-ion du solvant *t de l'agent de condensation, Il 
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 resta un résidu résineux que l'on additionne de lessive de 
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 soude 2-n et que l'on extrait ensuite z l'éther.

   Ajrê# 'va- poration de l'éther, on obtient comme résidu la balt1, qui, r':::ristLtlliséo d±l.t1G la benzine (0-110*0), prëaente un point de fusion de yo*C* Calcula ! 1 a 74.96 Il 7 .866 Il 10,93% 0 # 6.2t Trouvé ! 0 - ?5 16% il 7tb7îî il 10,79% 0 - 6$,119, ZXCT.1plo 4 Fr6paraticn de¯la N:}¯aoétacétyl- y¯p-'tolyl iphén31'1*- 1 ao et su"t ldine On délaie 14,9 g de N-p-to111ph'nlao&t&\1d1ne avec 100 ml d'eau et ajoute goutte à goutte 5,6 g de diootene 
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 Fendant cette opération, la température ne doit pais dépasser 
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 50¯40 Q. On essore le précipité et recristallise dons l'al- 
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 cool. 
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  Point de fusion ! 129 0. 



  Calculé ! 1 0 - 74 Q0# Ho 6954% N . 9|O9% 0 o 1 .'.' trouvé 0 - 73#9(rZ H - 6955% It a 9#16% 0 0 0 t on du 2-ben ... tn fuit bouillir pendant 2 heu.re. rÌUXo ?0 

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 mélange de 5 (.5 de N1-[lcét\c tyl-N1-P-tolyl-phén)"1-o.oétwu1d1n 10 ml de toluèneec et 10 ri do trichlorure de phosphore. On sépare ensuit l'or 06ozint-atîGn la solution du produit préci- pit6# on malaxe ce dernier avec de l'alcool et l'on encore. 



  Le chlorhydrate pr{'ti,mte, reor1stallisé deux l'alcool, un 
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 point de fucion de 233*0- 
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 Calculé ! 1 0   G9<62% H - 5,86% H # 8,57% 0 4,90?. 'Prouvé : î 0   70,42% H - 5,62% N w 700 % 0 5v'199G 
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 Le chlorhydrate peut être converti en la base au 
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 moyen d'une louuivc do soude 2-n. Point do fusion de la base t 104'C* Exemle 2 ' 1?ç3:,r;t'tn tîC la N1-aaûtao6tyl-N1-t>-'tolyl- benzu.1I1idin . 
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  On dissout 14,0 g de N-p-tolyl-benzeonidine dons 
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 70 Ni de benzèno à 3.a température ambiante* On ajoute à cette 
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 solution lentement et par petites portions on agitant, à une 
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 température de 20-30aQt 5,6 g de dicétàne. Après agitation pondant 2 houren, on or-aore le prv cipité formé. Le composé 
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 obtenu présente, après recristallisation dans l'alcool, un 
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 point de fusion de ..4 C . 



  Calculé t a Il '3,'f,'J II.. 6,16% N . 9,5',: 0 va 10,8Ti' Trouvé ! 0 - 'ljtj1, Lui - 6,52% N m 9,68% 0 - 10,53% Yr aux, ;:ïrz du 2- hW l ¯ ..tol 1-6 mbth 4-(3H)¯pyri);iiriou. 



  On 1"lt bouillir à reflux pendant 2 houros, un vilanc;e de 5 G CIO N1-L\c6tncétyl..U.t-:p-tolyl-bunz8J1Iidino. 10 ml de toluùne sue et lu u;l ne triohlorure de phosphore. On né- pure ensuite par iiitation la solution uu précipité formé et on dÓJ.a10 oolui-oi ;:wa do la benzine (80-110*0).

   On adri- 
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 tionne le chlorhydrate précipitant sous forme cristalline 
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 avec de la l4!uiv{. do soude 2wts, on ocuore la base précipitée! et la recristallise dons lu benzine (80-110*0) . l'oint duo 
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 fusion de la base :139 C Calculé :

   C 78,24%   Il...5,84%     N - 10,14%   0 5,79%   Trouvé   c 77.98% H 5,81% N - 9,97% 0 6,12% 
REVNEICATIONS . 1.- Procédé pour la   préparation de     dérivée   du pyrimidon de garance valeur au point de vue thérapeutique de formule générale (I) 
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 doua laquelle R   représente   l'hydrogène, un reste alcoyle   aralcoyle   ou un reste aryle non substitué ou monosubtitué et R un reste phényle non substitué ou substitué et de leurs sels, caractérisé on ce ,que : a) ou bien on convertit le cétène au moyen d'une   amidine   de formule générale (II) 
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**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

dans laquelle R représente l'hydrogène ou un reste alcoyle contenant jusqu'à 3 atomes de carbone et R un rente phényle non substitué ou substitué, imméaitemt en le dérivé du pyrimidon, b) ou bien on fait réagir le cétène avec une admine de formule dans laquelle R représente un reste butyle ou un restu alcoyle encore plus long un reste aralcoyle ou un reste aryle non substitué ou monosubati tué et R' a la signification donnée ci-dessus , et l'on con- dense la N-acétacétylamidine ainsi obtenue, dans un solvant organique avec addition d'un agent de condensation, en déri- vés du pyrimidon, et l'on convertit, le cas échéant,

les produits de condensation obtenus, à l'aide d'acides, en <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 les cela axnaaf r :: EMI9.2 29- Prcc'-u'- :1(')J.on lo rov ndJ.cat10n 1, oarnot6risé en ce que l'on util1üfJ un* f\01;v-Une de formule Roseraie (II) dans laquelle d rt,a::r:nCc l' hydro(5one, un reste (11ooyle. un reste benzyle ou un :t'I'O!;" phényle substitué par un groupe mbthyle ou éthyle ou p.r'r un e.tome d'halogène et R' un reste phényle mono- ou cIy:xt,wtitub par des groupes mothyle, Ithy-i le, oxmbiaye oxy{:t:tn .ll3\t)t/ou piir des atomes d'halogène.

3t** Produit ; obtor.ua par un procède suivant l'une ou l'autre G'UE3 '(7v(1';I)' tions 1 et 2# EMI9.3