BE638155A - - Google Patents

Description

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 éon SSRXTS3 DU 3p6NamYMRANAZAM si mm MPARA109 1.- Il'., 1 t 

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 La présente invention est relative à de nouveaux 
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 dérivés de '-phênylgranatanqae formule générale 1 
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 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical 
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 alooyle, âlo4nyle, aralooyle ou aryle et A représente un grou.

   pe carbonyle (>00) un groupe hydrojcyméthylène (*?>OHOH) qui, peut éventuellement 6tre éthérifié ou estérifié  un groupe méthylène C> OH2) ou un groupe méthane (OH), 
La présente invention oonoerne également la prépa- ration de ces nouveaux composée ainsi que les préparations pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, au moins l'un de ces composés 
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 Le procédé selon la présente invention ne caraot6  riee en oe qu'on condense de la 3-phényl-glutardialdéhyde avec de l'acide aoétone-dioarboxylique et une aminé primaire de formule R-NH2' après quoi on réduit éventuellement, d'une manière connue en soi le groupe 00 de la 7-phé1-norgrana.

   tanone-(3) obtenue,en un groupe OH2-oU CHOH-0 on éthérifie ou   estérifie,   si on le désire, le groupe OH secondaire, ou   bien  ,   on le sépare avec formation d'une double liaison sur l'atome de carbone adjacente 

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 lia condensation de la ,-ph'nyl-lutard1a14éhld. avec 1* aminé et l'acide acétone-d1carboxylique est effeotuée dans les conditions de la synthèse de Robin8on.8oht. c'est- 
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 à-dire en milieu faiblement acide, de préférence, à la tempé- rature ambiante ou à une température légèrement plus élevée 
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 (jusqu'à 6000)# dans de l'eau ou dans un mélange aoetone-eaUt 
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 Les phényl-norranatanona. 3j de formule 1 (A # 00) obtenues. de (jette m1r appartiennent à la eÓr1t 7P;

   V01r & oe propos À4,' ., A.. s "9 ? 74 La 3"ph'lEl'< 4e 4Ipa,,; ioi7 ' est prdparde, antsgeumr,t par 1. proôiK Ai ons1., #* 11. 



  -J, AN, Soo. 1&. 3079 (1950) et 2A, SOIS (199l) 7i a  'AQ. t10n 4tald614e o1ttnamique avec de l'4th,r viï!yl<'<'thyliqu< irez sapon1tioat1on du 6hoxy wp,ény,â,4dhdr''o (ÎX) 
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 obtenu. 
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  Il n'est cependant pas absolument nécessaire d'isoler la 
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 3-phn,Yhglutaxd.aldéhyde= on peut aussi faire entrer dans la réaction de synthèse de Hobinson-SohOpt l'hydrolisat du 2-ethoxy-4-phënyl-'34-dihydro-2H'*pyrane (II) en solution aqueux 
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 se acide ou bien, on peut faire réagir le composé II sana 
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 hydrolyse préalable,a. pH 1-3,avec l'aminé Fmt et l'acide ayez 
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 tone.dicarboxylique, si bien que le mélange réactionnel réali- se l'hydrolyse du composé II. 
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  Pour transformer les 7P-phényl-norgranatanones <(3) , de formule 1 (A " 00) en les 3P*phényl-norgraJiatanes de formule I (À - CH2), le groupe oarbonyle est réduit, de manière habi" tutelle, par le procédé de Wolff-Kishner  La réduction des COM-9 posés I (A - 00) avec du sodium dans un alcool donne les 7P- phényl.-norgranatanols-(3P).Nsubstitu6B de formule 1 (A # OHOH, le groupe OH étant eh position pu tandis que la réduction à l'aide d'hydrates métalliques complexes u l'aide 4IhV4OI'. ne oatalytiquement active conduit aux 7.Phdnv1-hIaAatano... 



  (Sût) Iloubatitudo isomères de fo=ule 1 (À # OHOH. K groupe BZZ étant on position a)* Les dérivés de granatanole (XI À a OHOH) obtenue de cette manière peuvent  api on le d8:1.re, être transformés en les éthore ou esters correspondants de tormule t (A m f30# ou 0110 -Oort$# 1\ t . alooy4 aralooyle, aryle)$ ;Wthéti1':!.oat:1.on ou . l'eetërifioation s'effectue par des méthodes habituelles, 
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 comme, par exemple, par réaction de ces alcools (ou leurs 
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 sels sodiques) avec des halogdnures dtalcoyld ou des halogénuw vous d'acide. 
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 Pour la préparation de composes de formule I, dans 
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 lesquels A représente un groupe méthane >CH# le groupe OH du 

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 dérivé de granatanol (Il A a CHOII) doit être séparé avec for  Ballon d'une double liaison sur l'atome de carbone adjacent. 



  Cette dwvdmtttion s'effectue également par des procède* habiw   tuele,   par exemple,par réaction de l'alcool   avec du   chlorure de thioe et traitement du dérivé   halogène     intermédiaire     (Il   A =   CII01)     forme,   par une   base.   
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  Les dérivés de 3p-phdnylgranstant de fomult 1 selon la présente invention possèdent une activité hyperteneive tvec point d'attaque dans le système nerveu   centrale   La cause de   l'augmentation   de   pression     sanguine   réside dans une excita tlon du oentre vaaomoteur, étant donné que cette augmentation de tension ne se produit pas lorsque l'on   enlevé   ce   contre   
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 veeomoteur par la voie opératoire. L'effet hypertouseux des composée selon la présente invention ne peut, par conséquent, - pas être comparé à celui des eyBtpathioomime.tiques aë c3, font ,augmenter la pression sanguine à la suite d'une vasooQnstruo-, tion périphérique.. 



   Contrairement aux   substances   excitant le système 
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 central$ comme le Cardiazol (pentaméthylène-tétracol) et le Gevilon (,-pentaméthylne-1'-hydroy-butyrata de eod.utn, les produite selon la   présente   invention ne   possèdent     prati-   , quement pas d'activité analeptique et augmentent quand même la pression sanguine chez des rate, des lapins et des chats   sous   --   narcose     uréthanique,  taudis que le   Oardiazol   et 
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 le tév.l.on restent Inactifs dans ces conditions taSme a des dosée provoquant des oranpes ou epasmes. 



   Par conséquent, les produite selon la présente invention représentent qualitativement un nouveau type de   composai     il*   seront   utilisés   pour le   traiteaent   de   l'hypotonie.   

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 EXEMPLES., 
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 1.- 76-'phënyl-Kranatanone-(3) (" 70-pha'nyl-pBeudopelletié'rine) hode I' 80 g de 2éthoxy phénr, 3 r.-dihydoItpyrano (préparé colon Longley et collaborateurs *J. Ad, Soc.

   Ut 3079 (195o).7 à partir d'aldéhyde einnaaique et d'dthar vfi.nyl  éthylique par chauffage dans un autoclave à 180"0) sont dissous dans 200 ml d'aedtone et chauffée àvea 3S MI d'eau et 8 tal 
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 d'acide chlorhydrique concentré pendant 1 heurt au reflux* 
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 Après refroidissement, la solution de 3-phényl-giutardialde" 
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 hyde ainsi-obtenue est versée goutte à goutte, tout en agitant, 
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 dans une solution de 57t? g d'acide aoetone-dioarbolique dans 1200 ml d'acétone et de 26,5 g de chlorhydrate de méthy- lamine et de 13t5 g d'acétate de sodium (trihydrate1) dans 200 ml d'eau. Le mélange possède un pis de 3p8.

   On laisse ce mélange au repos pendant 4 jours à la température ambiante, on Mit< ensuite avec une solution concentrée de carbonate de potassiua, 
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 'on sature à l'aide de chlorure de sodium solide et on extrait à l'aide de chloroforme. L'extrait est sèche, concentré et 
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 le résidu eetftettionné, A p.E.'S:.140-.48; passent 17,0 g de 7{3¯phényl-pseudopelletiérine (rendement! 18,9G). La substan- ce durcit et fond après plusieurs reoriatallisations dans de l'éther de pétrole à 135-137004 Par addition d'acide ohlorhydztzoe dans de l'éther, 
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 a une solution alcoolique de la substance, on obtient le 
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 chlorhydrate hydrosoluble de la 7p-phényl-peaudopellatiérinee qui, après plusieurs reoristallieations dans de 1'alcool, fond 
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 à 245 0 avec décomposition. 
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  Méthode lit 102,1 g de 2¯iJthoxy-4¯ph<înyl M-dihydro 2H-pyryi9 sont dissous dëme 9 z, dfacélont et tni6ng48 I une solution 

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 de 79 g daa.de acétone diearboxylique, de bzz g de ohlorhy-' drate de méthylamine et de 26b2 g dtacitate de sodium (trihy" dratéj,da7ne 250 ml d'eau. On chauffe au reflux, tout en agi- tant, pendant 8 heures, puis on concentre jusqu'à. 1/3 du rolu- me originel, on aloalinise & l'aide de lessive sodique, puis on secoue plusieurs fois avec du chloroforme, on sèche l'ez- 
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 trait, on le concentre et on distille le résidu. On obtient 
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 ainsi 13,6 g de d'un ?42.q g de 160-20000 (rendement! 11,9y6), 2<-' 3rhényl-rzrt3nattne. 



  15 g de la 7P-phényl-pseudopelletiérine obtenue dans l'exemple 1 sont lentement chauffés à 250*0, tout en agitant, avec 85 ml de triglyool, 14 ml d'hydrate d'hydrazine, 14 g d'hydroxyde de potassium et 2 ml d'eau (durée globale du oliauf- fagot environ 2 heures) après refroidieeement, on ajoute de 'l'eau au résidu et on l'extrait à l'aide de chloroforme. L'ex- trait est adehdt concentré et le résidu est distillé* On ob- < 
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 * tient ainsi 30,5 g d'un produit de distillation d'un point 
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 d'ëbullition 0 de 125-145  0  qui cristallise partiellement. 



  On peut séparer par auooion, 11,2 g de 3P-phényl-granatane solide) le rendement est de 79,5!* la base, a cause de sa ' grande aolsbllité, ne se laisse pas cristalliser dans les sol- vanta organiques habituels. le aYl.axhydrate t'onü ,g.9't (dans de la méthyl éthyl o6tone). 



  3." 70-t)hnyl-ranatanol( 15  9 g de la 7?-phényl-pseudopelletiérine obtenue à l'exemple 1 sont dissous dans 150 ml de tétrahydrofurane absolu et sont ajoutés lentement, goutte à,goutte, tout en agitant, à une solution de 1,7 g d'hydrure de lithium alumi - ' nium dans 200 ml de tetrahydro3'urane absolu. On chauffe ensuite 
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 pendant encore 5 heures au reflux. On ajoute ensuite lentement 

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   (d'abord   goutte à goutte), tout en agitant, 20 ml   d'une     solu-   tion de chlorure de   sodium.   L'hydroxyde d'aluminium précipita est sépare par succion, le filtrat cet   séché   et concentré. 
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  Par distillation du résidu, on obtient 11  7 g de 7p-phdnylgranataao..(3a)d'un, 2?*E.q de 160-1700; le rendement atteint '72#7 s* Le chlorhydrate fond, à 2660 aveu: décomposition (dans isopropanol). 



  34,4 g de la 7P''phényl"pseudopelleti6rine obtenue à l'exemple 1 sont dissous dans 600 ml d'éthanol On ajoute prudemment, par petites   fractions, 47   g de sodium, ce qui porte 
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 -le tout à l'dbullitiont Lorsque 1,' ent.èxetd du sodium est dissous,on chauffe pendant encore 1 heure eu   reflux    On ajou- te   100   ml d'eau et on concentre jusqu'à obtenir   1/4   du volume   originels     Ensuite,  on ajoute 500 ml d'eau et on extrait à 1'ai de de chlorure de   méthylène.   L'extrait est séché et concentre, 
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 On obtient, comme résidu, 28#4 g de 70-phényl-&ranatanol-(5p);Pè F   129-130*0   (dans de   l'éther   de pétrole d'un P.E. de 100- 
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 .40 CJ. le rendement est de bzz.

   Me chlorhydrate fond à 280- 2810 (dans êthanal ) . 



  '5'- 76 -;phényl-3a-aoé toxy-ffranatane A une solution de 347 g (0,15 mole) de 7P-phényl- granatanol-(3e) (voir exemple 3) et de.28 g de fri-n-butylamine   ' dans   170   ml   de benzène, on ajoute goutte à goutte 21,5 ml de chlorure d'acétyle et on chauffe ensuite pendant 4 heures au reflux. On décompose ensuite le chlorure d'acétyle en excès avec 200 ml d'eau, on   aloalise   avec de la lessive sodique et on extrait à   l'aide   de benzène.

   L'extrait est concentré et le   résidu   est dissous, la distillation donne   36, 6   g de 78-phé 
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 nyl-3a-aodtoxy-granatane d'un P.1.03 de 160-185*0f le rende- ment est de 78,9% Le chlorhydrate, préparé de la manière 

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 habituelle, fond à 236"'238* (dans ixopropanol) #'.-.- Par le procédé décrit dans la méthode 1 de l'.x.mp1. 



  I, on hydrolyse du 2-éthPXY-4..phény-,,4-dih1o-iR-P1rant et 
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 on fait réagir le composé résultant avec de l'acide acétone 
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 dioarboxylique et de la btnzylam:1na à un pH de 3-4, On obtient ainsi, avec un rendement de ",4, de la N¯benzyl-7j3-phe'njrl . , . norgranatanone-(3) d'un 5,2,. de 22d-235'! Po 69-914# (dane . -', '*' de l'éther de pétrole)* Le chlorhydrate fond à 239*0 avec de- 
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 composition ( dans inopropanol)o .... t- 7. -* -b enyl-3-phnyl-norRranat an , # *# ., 't; 23#7 g de la N-benzyl-7p'-phenyl-noryanatanone'-(3)\ préparée à l'exemple 6 sont ajoutée à mélange de 15 5 icl d'hydrate d'hydrazine, de 1,6 ml d'eau, de 15,5 S d'hydroxyde t, 
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 de potassium et de 100 ml de triglyool.

   On chauffe lentement, 
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 tout en agitant, a 25000j de s(/Vte que les produite facile- ment rolatili sont condensés dans un oondeneeur descondan ' et sont oëpaeè4. le mélange reaotionnol subsistant est addi".' t10nnd de 400 ml d'eau et extrait à l'aide de chloroforme  . 



  L'extrait cet sèchèt concentré et le résidu est distillé. On ' obtient 13,0 g de N-benzyl-3P-'phenyl-noryaaâtaae d'un polo,# de 205-21509 le rendement atteint 17$50# ta bas# est reoris- t&111.,. 4an.1 du m4thanoljP.', 84-S6'. Le chlorhydrate fond a 200-20240 <d<me de la mdthyl éthyl citons),# se- li¯" 
 EMI9.8 
 Par le procédé décrit dans la méthode 1 de 1* exemple 
 EMI9.9 
 1, on fait réagir 1thyc1rolyeat de 2-dthoxy-4-p\14n11-,,4-4ih1-',' do-2H..pyrnnlt avec de l'acide acétone dioarboxylique et de', Al1ylatnine l, un pH de 3-4# On obtient ainsi, avec rends ,@ ment de 4213%$ de la H-allyl-3P-phényl-norgranataa.one-(3) d'un 

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 eeUoOI2 de 175-'200".

   74-76" (dans de l'éthée de pétrole)< le chlorhydrate fond à 264*0 avec déodupositioti (dans de   l'éthanol   etu peu   d'eau        
 EMI10.2 
 1.'- Nouveaux dérivée de ?p-phenylgrMiatane de formule   générale   
 EMI10.3 
 dans laquelle   R   représente de l'hydrogène   ou un   radical 
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 alcoyle$ aloényle, aralooyie ou aryle et à repreaeate un groù  pe oartoonyle (>00) un groupe ' 3btfdroxyffla*taylène (9OHOS) qui peut éventuellement être éthérifié ou entéritl4o un greupe ' Méthylène (>OH2).ou un groupe nethine taû3... ' 2." 7p-pWnyX-6ranatanon8 (5)  3.- 3P-phenyl-<!ranatane.*< '* 4 -  7P"phënyl-grana.tanol'*(3a) ' ''*' St-7p''phanyl''granatanol"(3t .' 6.**7P"phënyl *'aoetoxy':raia.&t<Miet"/;

  ' rb" '"' ,.#',{* 7.- Compositions phartnaoeuticiuas oontenwit, à titre 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. d'ingrédient actif, au moins un des composta selon 1'une ou l'autre des revendications 1 à 6.., 8 Procédé de préparation de nouveaux dérivée de 3ss phénylgranatane de formule générale <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 EMI11.2 dana ,aue,.e R représente del'hydrogène ou an ;

   ad,oa alooyie). aralocyle ou aryle et A reprenante un ou" pe carbonyle (>00) un groupe hydroxymdthylbne) t0i qui peut éventuellement être éthérifié ou eeterifie, un groupe méthylène (OHg) ou un groupe méthine (c-OH)o aarao3r.eâ en ce que l'on condense de la 3-phényl-slutardlaldéhyde avec EMI11.3 EMI11.4 de l'acide aoetono-dioarboxylique et une aminé primaire de formule IL-MÎ 20 après quoi on réduit éventuellement, d'une manière connue en soi, le groupe 00 de la 7P**phényl-norgranata¯ none-.(3) obtenue, en un groupe OH 2- ou OIIOK-0 on éthérifie o\l# eeterifie, ai on le désire, le groupe OH secondaire ou on sépare ce groupe OR secondaire avec formation d'une double liaison sur l'atome de carbone voïsïio ' l,j¯ ¯ ¯,le4lj