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ESTERS D'ACIDES AMINOOXYBENZOIQUES.
La présente invention est relative à un procédé d'obtention d' esters des acides aminooxybenzoiques N-mono-alcoylés et N-monoalcoyloxyalcoy- lés avec des aminoalcools substitués sur l'atome d'azote.
On a trouvé., selon l'invention, que l'on peut obtenir des es-
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ters d'acides aminooxybenzoiques N-monoalcoylés et N-monoalcoy>oxyalcoyiés avec des aminoalcools substitues sur l'atome d'azote, en introduisant dans
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le groupe amino-aromatique de l'alcaminester des acides aminooxybenzolques un groupe alcoyle ou alcoyloxyalcoyle simple ou substitue.
Cette introduction du groupe alcoyle ou alcoyloxyalcoyle peut se faire;, par exemple,,, par mise en réaction des alcaminesters d'acides aminoo-
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xybenzoïques avec des halogénures d'alcoyles ou dynlcoyloxyalcoyles, de pré- férence avec des bromures. En outre., on peut.effectuer cette réaction en pré- sence d'un.agent de fixation de l'acide, tel que 'la pyridine-, dans un solvant ou un agent de dispersion tel que le benzol ou des. alcools absolus..
On a constaté aussi qu'il était avantageux d'utiliser une at- mosphère gazeuse inerte., par exemple de l'azote'ou de l'anhydride carbonique, éventuellement sous pression.
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Au lieu du mode d'alcoylation ci-dessus des alôaminesters des acides &minooxybenzoïques9 on peut aussi obtenir les alcaminesters des acides aminooxybenzoïquess N-monoalcoylés ou. Nn.armalcayloxy-a1 - -.. 'u i -:¯ , . - . - coylés en condensant d'abord des alcaminesters des acides amïnooxybenzoïques avec des ald4hydes ou des cétones respectivement avec des alcoyloxyaldéhydés ou des aICOYI XYC4tonesà de préférence en milieu acide., pour donner les ba- ses de Schiff correspondantes que l'on hydrogène ensuite d'après des procèdes connus pour donner les composés N-monoalcoylés ou N-monoalcoyloxyalcoyl4s correspondants. La condensation peut encore se faire directement dans dés conditions d'hydrogénation. Ce mode de travail présente l'avantage qu'il n'est
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pas nécessaire d'isoler des produits de condensation (bases de Schiff).
Pour les deux modes de réaction, il est bpn d'utiliser des catalyseurs d'hydrogé- nation connus, tels par exemple que du nickel de Raney ou de l'oxyde de pla- tine.
Les nouveaux composés obtenus selon l'invention se caractéri- sent en partie par un effet d'anesthésie locale extraordinairement puissant.
Leur effet est supérieur à celui des nombreuses matières naturelles ou syn- thétiques connues jusqu'à présent pour assurer une anesthésie locale. A cô- té de cet effet d'anesthésie locale,quelques uns de ces nouveaux composes ont une efficacité bactériostatique, en particulier tuberculostatique.
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Exemple 1. Diéth2lam i no4thylester de l'acide 4-n-butvlamino-2- on-benzoïque..
On chauffe pendant 24 heures à 100 ,50 gr de diéthylaminoéthyl-
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ester de l'acide 4-amino-2-oxy-benzoique avec 28 gr de n-butybromure dans 100 cc de benzol. On reprend dans de l'eau le,mélange de la réaction et l'on sépare la solution aqueuse de la couche de benzol. Après avoir rendu alcaline la solution auqueuse au moyen de carbonate de sodium, il se sépare une huile que l'on reprend avec de l'ester acétique. Après séchage et évaporation du sol- vant dans le vide, il reste un mélange d'esters consistant en diéthylaminoéthyl- ester de l'acide 4-amino-2-oxybenzoique, non transformé, et en diéthylaminoé- thylester de l'acide 4-n-butylamino-2-oxy-benzoïque formé.
On dissout le mélan- ge dans un peu d'éthanol et on ajoute, en refroidissant, de l'acide chlorhydri- que éthylalcoolique jusqu'à réaction faiblement acide. Après refroidissement, on enlève le sel de l'acide (chlorhydrique), séparé de l'ester qui n'est pas entré en réaction, et l'on évapore la liqueur-mère. Après solution du résidu huileux dans un peu d'acétone, le sel de l'aciie (chlorhydrique) du bêta-dié- thylaminoéthylester de l'acide 4-n-butylamino-2-oxy-benzoique recristallise à froid; on le fait recristalliser au sein d'isopropanol absolu et l'on obtient des crixtaux qui fondent à 135 .
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Exemple 2. Diéthylaminoêthylester de l'acide 5-n-ropylamino-oxy-benzoique.
On chauffe au bain de vapeur, pendant 15 heures, 18 gr de diéthyl- aminoéthylester de l'acide 5-amino-2-oxybenzoïque et 14,5 gr de n-propylbromu- re, avec 20 cc de benzol.
On met alors dans l'eau le mélange de la réaction, on acidifie légèrement et on extrait plusieurs fois avec du chlorure isopropylique. On rend alcaline la so- lution aqueuse acide au moyen de carbonate de potassium et on isole le mélange huileux d'esters en secouant+ avec du chlorure isopropylique. On dissout le pro- duit dans l'alcool et, en refroidissant, on ajoute de l'acide chlorhydrique éthylalcoolique jusqu'à réaction faiblement acide. Après évaporation sous vide, il reste une huile très visqueuse que l'on malaxe avec de l'acétone chaude. Le sel de l'acide chlorhydrique du diéthylaminoéthylester de l'acide 5-amino-2- oxy-benzoique non transformé cristallise alors.
Après séparation, on évapore sous vide la solution dans l'acétone et on obtient, sous forme d'huile, le chlorhydrate brut du diéthylaminoéthylester de l'acide 5-n-propylamino-2-oxy- benzoïque. Après dissolution de celui-ci dans un peu d'isopropanol absolu, on obtient le sel cristallin sous la forme d'aiguilles jaunes fondant à 150 .
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Exemple 3. Diméthylaminoéth:ylester de l'acide 4-bêta-mRthoxyéthylamïno-'2-oxy-benzoïaue.
On chauffe à l'ébullition, pendant 10 heures, 22,4 gr de diméthyl- aminoéthylester de l'acide 4-amino-2-oxy-benzoique avec 14 gr de bromure bêta- méthoxyéthylique et 50 cc de benzol. Après refroidissement, on secoue le mé- lange de la réaction avec de l'acide chlorhydrique I N, les couches se séparent et on rend alcaline, au moyen de carbonate de potassium, la solution aqueuse acide. On isole le produit huileux par extraction au moyen de chlorure butyli- que secondaire.
Après séchage de la solution de chlorure butylique et évaporation du solvant, on obtient 25 gr d'un mélange huileux d'esters, consistant en diméthylamino-
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- Rthylester de l'acide 4-amino-2-oxybenzoique non transforme d, en diméthylamino- éthylester de l'acide 4-bêta-m4thoxy4thylamino-2-oxybenzoique formé. Pour sépa- rer les deux composés, on transforme ceux-ci' en leurs sels acides (chloydri- que), le sel du dimethylamino-ethylestèr de l'acide 4-amino-2-oxy-benzoiqùe' étant très difficilement soluble dans l'acétone. Après évaporation de la solu- tion d'acétone on obtient, sous forme huileuse, le sel acide (chlorhydrique)
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du dim4thylamino thylester de l'acide 4-beta-mB'thoxyéthylamino-2-oxy-benzol"- que.
Après l'avoir amené à 1-'état de base libre, on en obtient le picrate fon- dant à 1400.
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Exemple 4o Diéthvlaminoqthvlester de l'acide 4-n-propvlamino-2- oxymbenzoïc,ue.
On dissout dans z00 cc d'alcool éthylique 25,2 gr de diéthylami- np4thylester de l'acide 4-amino-2-oxy-benzoiq¯ueo Après addition de 11,6 gr de propionaldéhyde' et de 2 cc d'acide chlorhydrique concentrés la condensation se produit en chauffant légèrement, avec formation
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du d16thylamino4thylester de 1-'acide 4-propylidèneamino-2-oxy-benzoiqueaàprès avoir laissé reposer une heure à la température ambiante, ori agite la solution obte- nue avec de l'hydrogène',, dans une bouteille sous pressions avec. addition de 2 gr de nickel de Raney, à température ambiante, la quantité d'hydrogène cal- culée *étant absorbée au bout de 2 heures.
Après filtration et concentration de la solution alcoolique, on ,obtient, après addition de la quantité calculée
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d'acide chlorhydrique éthylalcooliques le sel acide (chlorhydrique) du bêta- disthylaminoéthylèster de 1-'acide 4-n-propylamino-2-oxy-benzoique quia après recristallisation au sein.d9isopropanol, fond à 115 .
Exemple 5. DiméthZlamino-,tli±lester de.L'acide .-n-butyla.mino-2- ou-benzolaue.
On dissout dans 250 cc n'alcool isopropylique 2294 gr de diméthyl- aminoéthylester de l'acide 4-amino-2-oxybénzolque et 1 cc d'acide chlorhydrique concentre. On agite la solution- avec. de 1.'hydrogène dans une bouteille sous pression.., à température ambiante,après'addition d'l gr-de ptO2, en ajoutant
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continuellement goutte à goutte 1.4j)4 gr de n-butyraldéhyde dans 80 cc 'diso- propanol. Une fois l'hydrogène absorbé., on filtre et on concentre la solution à un volume de 50 cc. Après addition diacide chlorhydrique éthylalcoolique, jusqu'à une valeur du pH de 4 à 5, le sel acide (chlorhydrique) du bêta-dimé- thylaminoéthylester de l'acide 4-n-butylamino-2-oxy-benzoique cristallise qui.,
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après recristallisation au sein d9eau., présente un point de.fusion de 156 .
Exemple 6. Pipéridinoéthvlester de l' acide 4bêtam8thox.véthvl- amino-2-0x.v-benzoïoue.
On met en suspension dans 300 cc de méthanol 15 gr de bêta-pipé- ridinoéthylester de l'acide 4-amino-2-oxy-benzoique sous forme de son sel aci- de (chlorhydrique) (point de fusion 227 )et 8 gr de méthoxyacétaldéhyde. Après addition de. 2 gr de nickel de Raneyon secoue dans une bouteille sous pression, à 40-50 , avec de l'hydrogène, jusqu'à achèvement de l'absorption d'hydrogène.
Après séparation du catalyseur par filtration, on obtient par évaporation le
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sel acide (chlorhydrique) du bêta-pipéridin08thylester de l'acide 4-bêta-metho- xyéthylamïno2oxymbenzoïque9 sous forme d'une huile visqueuse. Après transfor- mation du sel acide en l'ester-base libre, on en obtient le picrate cristallin fondant à 1400. @
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Exemple 7. Diéthvlaminoéthvlester de l-'a L..-n-but1â.min.o2":'.: . oxybenzoïque.
On dissout 28,6 gr du chlorhydrate de diéthylamino-éthylester
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de l'acide 4-amino-2-oxy-benzoïque dans un mélange 'de 300 cc d'êthan.ol à 96% et de 70 cc d'eau distillée et on agite avec de l'hydrogène en présence de nickel de Raney, en ajoutant, en tout,, 28,8 gr de n- butyraldéhyde. On.ajoute ce dernier en deux fractions de chacune 14,4 gr, la première fraction dès le début de la
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réaction, la deuxième, après absorption-d-environ'2 litres d'hydrogène, Lorsque la quantité calculée djhydrogène a été absorbée,,on sépare le catalyseur par fil-
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tration et on évapore la solution sous vide jusqu'à siceité.
On obtient comme résidu un sirop brun rougeâtre que l'on dissout dans 90 cc d'eau distillée et que l'on¯amène ' un pH de 3 à 4, en ajoutant de l'acide chlorhydrique dilué.
On recristallisé au sein d'isopropanol le sel acide (chlorhydrique) du diéthyl- aminoéthylester de l'acide 4-n-butylamino-2-oxy-benzoique qui s'était séparé, en cristallisant, de la solution ci-dessus. Point de fusion 135-137 .
Exemple 8. Diéthylaminoéthylester de l'acide 4-n-butylamino-2- oxy-benzoique.
On dissout, dans un mélange de 300 cc d'isopropanol et de 70 cc d'eau distillée, 28,6 gr du chlorhydrate du diéthylaminoéthylester de l'acide 4-amino-2-oxy-benzolque.
A ce mélange, on ajoute, comme catalyseur, du nickel de Raney et, en secouant avec de l'hydrogène, on y ajoute goutte à goutte une solution de 28,8 gr de n-butyraldéhyde dans 60 cc d'isopropanol (1 goutte par 10 secondes) , Après traitement de la solution réactionnelle, on obtient le sel acide (chlorhydrique) du diéthylaminoéthyl ester de l'acide 4-n-butylamino-2-oxy-benzoique qui, après recristallisation au sein d'eau, a un point de fusion de 136-137 .
Exemple 9. Diméthylaminoéthylester de l'acide 4-n-butylamino-2- oxy-benzoique.
On dissout à chaud dans 1000 cc de méthanol à 90% 80 gr de di- méthylaminoéthylester de l'acide 4-amino-2-oxy-benzoique qùe l'on transforme en chlorhydrate par addition de la quantité calculée d'acide chlorhydrique dilué. On hydrogène ensuite, à température ambiante et sous une pression d' hydrogène de 30 atm, dans un autoclave à agitateur,*en présence de 5 gr de nic- kel de Raney, en ajoutant continuellement goutte à goutte 112 cc de n-butyral- déhyde, dilué avec 90 cc de méthanol. Lorsque l'hydrogène a fini d'être absor- bé, on évapore, jusqu'à donner un sirop, la solution débarrassée du catalyseur et on reprend dans un peu d'eau chaude. Par refroidissement, le chlorhydrate de diméthylaminoéthylester de l'acide 4-n-butylamino-2-oxy-benzoique précipite en donnant des cristaux incolores.
Après recristallisation au sein d'eau, le point de fusion est de 156-157 .