BE689346A - - Google Patents

Description

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  "Sels d'acides arylacéthydroxamiques et aryloxyacéthy droxamiques et leur préparation" 
La présente invention est relative aux sels, en parti-. culier aux sels de métaux alcalins et alcalino-terreux et aux sels d'ammonium, d'acides arylacéthydroxamiques et aryloxyacé- thydroxamiques. 



   Il s'agit des sels des acides des types ci-dessus,      qui ont été décrits et revendiqués dans d'autres brevets de la , demanderesse. 

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   Les brevets belges n  648.892 du 5 juin 1964 et n  661.226 du 17 mars 1965 décrivent les acides arylacéthydroxami- ques substitués répondant à la formule générale suivante : 
 EMI2.1 
 formule dans laquelle R représenteun radical alkyle, cycloalky- le, alkyloxy, alkylthio, cycloalkyloxy, cycloalkylthio, arylal- kyloxy ou arylalkylthio; R' représente un radical de même an- ture,   ldentique   ou différent, ou de l'hydrogène? R" et R"' re- présentent chacun de l'hydrogène, un radical alkyle ou un radi- cal cycloalkyle. 



   Ces deux brevets décrivent et revendiquent également des acides aryloxyacéthy-dorxamiques substitués répondant à la formule : 
 EMI2.2 
 dans laquelle R1 et R2 désignent de l'hydrogène ou un radical alkyle et peuvent être identiques ou différents, en tenant compte que, dans le cas où R1= R2 = hydrogène, Ar représente un radical phényle portant un ou plusieurs radicaux alkyles ayant un nombre d'atomes de carbone supérieur à 3 ou portant un ou plusieurs radicaux alkoxy ayant un nombre d'atomes de car- bone supérieur à 1, et que, dans le cas où l'un des R1et R2 ou les deux désignent un radical alkyle, Ar représente un radical phényle portant un, deux ou trois substituants alkyle, alkoxy ou halogène, deux de ces substituants sur le radical Ar pouvant former un cycle polyméthylénique. 



   La demanderesse a découvert que, tout comme les aci- des arylacéthydroxamiques et aryloxyacéthydroxamiques, leurs sels ont des propriétés intéressantes en thérapeutique, no- 

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 tique, tranquillisante et hypocholestérolémiante , etc.      



   Les sels plus particulièrement intéressants sont      les sels de métaux alcalins, notamment de sodium et de   potassiuq   les sels de métaux alcalino-terreux, notamment les sels de      magnésium et de calcium, ainsi que les sels d'ammonium. 



   On peut préparer les sels en cause de la manière suivante, I. Sels alcalins 
Par synthèse directe à partir des esters d'acides aryloxy- et arylacéthydroxamiques, substitués comme défini ci-dessus. 



   On fait réagir l'ester avec de l'hydroxylamine en      présence d'une base forte de métal alcalin, par exemple un hydroxyde alcalin ou alcoolate alcalin (potasse caustique, soude caustique, méthylate de sodium, méthylate de potassium),   j   
B - Par neutralisation des acides aryloxy- et arylacé thydroxamiques par une base forte de métal alcalin, par exemple un hydroxyde alcalin ou un alcoolate alcalin. 



  II. Sels d'ammonium 
On neutralise les acides arylacéthydroxamiques et les acides aryloxyacéthydroxamiques par une solution d'ammo- niaque ou par un courant d'ammoniac gazeux, dans un solvant approprié. 



  III. Sels alcalino-terreux 
Par échange et   précipitation   à partir des sels alcalins ou d'ammonium solubles, dans un solvant approprié, en traitant ces sels alcalins ou d'ammonium par une base forte de métal alcalino-terreux soluble dans le solvant, par exemple du chlorure de calcium ou du chlorure de magnésium, avec   ensui- ;   te précipitation du sel   alcalino-terreux.   

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   EXEMPLE 1 
Sels alcalins par synthèse directe A) Préparation du   4-butoxyphénylacéthydroxamate   de potassium en utilisant un hydroxyde alcalin 
On prépare une solution de 700 gr de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 5 litres de méthanol. On y ajoute, avec agitation, une solution de 1000 gr de potasse caustique dans 
3 litres de méthanol. Après refroidissement, le précipité de chlorure de potassium formé est filtré. Au filtrat, on ajoute en agitant, 1115 gr de 4-butoxyphénylacétohydroxamate d'éthyle. ' Après avoir laissé reposer 4 heures, on concentre, à pression réduite, jusqu'à un volume de deux litres. Après addition de 5 litres d'éther, on laisse reposer 2 heures et on essore les cristaux du sel potassique. Rendement :  603   gr de sel potassique Température de décomposition : 220-230 C.

   Equivalent   de neu-   tralisation déterminé par titration en milieu non aqueux : 266 (calculé : 261,4). 



  B) Préparation du 4-butoxyphénylacéthydroxamate de sodium en utilisant un alcoolate alcalin 
On dissout à part 300 gr de sodium dans 5 litres de méthanol et 420 gr de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 3 li- tres de méthanol. Après mélange des deux solutions, on filtre le précipité de chlorure sodique formé. On ajoute au filtrat 
 EMI4.1 
 1330 gr de 4--butoxyphënylacétohydroxamate, on évapore à pres- sion réduite jusqu'à un volume de 4 litres. On ajoute de l'acétone jusqu'à début de précipitation. Après une nuit au frigo, le sel sodique est essoré, lavé avec un mélange métha- nol acétone (1/3) et séché. 



  Rendement : 1050 gr de sel sodique. Température de décomposi- tion :   230-250 C.   Equivalent de neutralisation : 251 (calculé : 245,3). 

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   EXEMPLE 2 
Sels alcalins par neutralisation   préparation   du 4-butoxyphénylacéthydroxamate de potassium 
On neutralise en utilisant un hydroxyde alcalin. 



   A une solution de 225 gr d'acide   4-butoxyphénylacé-   tohydroxamique, dans 5 litres de méthanol, agitée à 35 C. on ajoute 1050 ml d'une solution méthanolique normale de potasse caustique. Après refroidissement, on complète la précipitation par addition d'acétone. Les paillettes de sel potassique sont essorées, lavées avec un mélange méthanol/acétone (1/3) et séchées. Rendement : 165 gr. 



   EXEMPLE 3 
Sels d'ammonium 
Préparation du 4-butoxyphénylacéthydroxamate d'ammonium 
On fait passer un courant d'ammoniac gazeux sec dans une solution de 20 gr d'acide   4-butoxyphénylacétohydroxamique   dans 500 ml de méthanol. On obtient des cristaux blancs du sel d'ammonium, qui sont essorés, lavés au méthanol et séchés sous vide à température ordinaire. Le sel d'ammonium se décom- pose vers 150 C en ammoniac et en acide 4-butoxyphénylacétohy- droxamique. 



   EXEMPLE 4 
Sels  alcalino-terreux   
A - Préparation du 4-butoxyphénylacéthydroxamate de magnésium 
On utilise un échange et une précipitation à partir d'un sel alcalin soluble, dans un acide minéral. 



   A une 'solution de 225 gr d'acide   4-butoxyphénylacéto-   hydroxamique dans 5 litres de méthanol, agitée à 35 C, on   ajou-   te successivement 900 ml d'une solution normale de potasse caustique dans le méthanol, puis 950 ml d'une solution conte- nant   101,7   gr de chlorure de magnésium (hexahydraté) par litre 

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 de méthanol. Il se produit immédiatement un précipité blanc poudreux. Après une heure, le précipité est essoré et lavé abondamment au méthanol. Rendement : 200 gr de sel de magné- sium. Température de décomposition : 280 C. 
 EMI6.1 
 



  B - Préparation du 4-.butoxyphénylacéthydroxamate de calcium 
On alcalinise un mélange d'acide hydroxamique et du sel minéral approprié. On introduit, sous forte agitation 225 gr d'acide 4-butoxyphénylacétohydroxamique dans 4 litres de méthanol à 60 C. Après dissolution complète, on ajoute 78 gr de chlorure calcique (dihydraté). On laisse refroidir jusqu'à 45 C et on fait passer un fort courant d'ammoniac, avec agita- tion, pendant 1 heure. Après refroidissement à température or- dinaire, le précipité est essoré et lavé successivement au méthanol, à l'eau et à l'acétone. Après séchage à l'air, on obtient 205 gr de sel calcique sous forme de poudre blanche. 



  Température de décomposition : 260 C. Equivalent de neutrali- sation : 235 (calculé : 242,3). 



   Ces sels d'acides arylacéthydroxamiques et aryloxy- acéthydroxamiques peuvent être utilisés, seuls ou en combinai- son avec un ou d'autres agents thérapeutiques ayant des effets similaires ou différents. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1. A titre de produits pharmaceutiques nouveaux, les sels des métaux alcalins et alcalino-terreux et d'ammonium des acides ayrlacéthydroxamiques substitués répondant à la formule générale (I) et des acides aryloxyacéthydroxamiques substitués répondant à la formule générale (II). a. Procédé de préparation des sels de métaux alca- lins des acides arylacéthydroxamiques et aryloxyacéthydroxami- ques substitués, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester d'acide arylacéthydroxamique ou aryloxyacéthydroxamique avec de l'hydroxylaminc en présence d'une base forte de métal al- <Desc/Clms Page number 7> câlin, telle qu'un hydroxyde ou alcoolate alcalin.

   3. Procédé de préparation des sels de métaux alcalins et d'ammonium des acides arylacéthydrocamiques et aryloxyacé- thydroxamiques substitués, caractérisé en ce qu'on neutralise un tel acide dans un solvant approprié avec une base forte, telle qu'un hydroxyde ou alcoolate de métal alcalin ou de l'am- moniaque liquide ou de l'ammoniac gazeux.

   4. Procédé de préparation des sels de métaux alcalino- terr ux des acides arylacéthydroxamiques et aryloxyacéthydro- xamiques substitués, caractérisé en ce qu'on traite un hydro- xamate alcalin ou d'ammonium d'un tel acide, dans un solvant, avec une base forte de métal alcalino-terreux, de manière à produire un échange et une précipitation du sel alcalino- terreux.

   5. Les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux et d'ammonium des acides arylacéthydroxamiques et aryloxyacé- thydroxamiques répondant aux formules (I) et (II), ainsi que leurs préparations, tels que décrits ci-dessus, notamment dans les exemples donnés. ces 6. Utilisation de/sels de métaux alcalins et alcali- no-terreux et d'ammonium, à titre de produits pharmaceutiques, utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres agents théra- peutiqucs ayant un effet similaire ou différent. .