BE692074A - - Google Patents

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BE692074A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  "DERIVES DE If 1 HYDROXYUREE 
 EMI1.2 
 Les composes de l'invention sont des dérivas de l'aci- 
 EMI1.3 
 de ]1ydantoique; ils peuvent Atre consid6r$s comme 6tant à la fois des d6ivs de la ?>i-hàrdro>tà7uroc nt des dérivés de la N-hydroxyclycine. Ils sont définis par la formule générale sui- 
 EMI1.4 
 vante : 
 EMI1.5 
 . NH2 - CO - 1'1 1 - CH2 # bzz 0 # R' Dans cette, formule R rcnrôsento l'un cled substituants ci aprèz un atome d'hµdroj4ne; un netal'monovalent tel que, par ?:timple, c smiàum, le protis-5ium, le 1:I,thimn, etc. 



  -Une valence d'un J'1IJtal polyvalent tel que, :<1:r. o:wmple, le caloitiir, la strontiun le baryum le m;;I.I:nGSiUr1, le cadmium, le colbat, le nickel, le zinc, le cuivre, le fer, le vana- . iuM, été-.'. ; 
 EMI1.6 
 - un radical m^cr.i=,m^rRtMr radical '*'3 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 dans lequel R,p R2 ait R3 peuvent être semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydro- 
 EMI2.2 
 carbonée le dit groupe hydrocarboné pouvant avoir l'un de es ' . k1 atonesd'hydrogène   remplacés   par un groupe hydroxy; 
 EMI2.3 
 - un radical ammonium provenant d'un hëtërocycle azoté; - un reste alcoyle, alcênyle, aralcoyle ou a,raicényl... 



   R' représente un atome d'hydrogène, un métal ou un radical ammonium tels qu'ils ont été dits pour   R.' .   



   Les produits ainsi définis   possèdent   une for- te activité inhibitrice sur la croissance des tumeurs; ils per- mettent, notamment, le traitement des leucémies et des adéno- carcinomes. ' ' l'invention vise, d'une manière   générale,,les     composes   de l'invention comme produits industriels nouveaux   en ,   même temps que comme   médicaments   nouveaux dans les susdites appli- cations. cationi.

   L'invention vise en outre la fabrication des dits      composés laquelle peut se faire suivant l'un des procédés suivants:! 
 EMI2.4 
 - on traite par un halogénure de carbamoyle, tel que le chlorure de carbamoyie C1.CO.TH,. un composé de formule générale #o # CO # CH, # NH # 0 # c'est à dire un acide, un ester ou un sel r1-hydraxyamino-acticIze, suivant la formule ci-dessusdans   laquelle   R et R' sont comme il      a   été   dit précédemment. 



   La réaction est,   de préférence, effectuée   dans      un liquide inerte servant de solvant .ou support comme, par exem- 
 EMI2.5 
 ple, un hydrocarbure, un 6ther-oxydel-un h6téroci'cl.= oxn,-uMii6, un . hydrocarbure hz=loq<5nE, un N,11-dialcoylamide ou leur mélange. ' ¯ '¯. 



  La réaction peut avoir lieu des.la tomn6rature ambiante mais une température supërieure peut aussi être utilisée ) en vue de diminuer la durée de l'opération et/ou augmenter le   ren-     demont.   



   La pression   atmosphérique   convient généralement. 
 EMI2.6 
 mais une prescien différente peut servir à facilite-- le déplace"-' ; 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 ,ment de l'équilibre xnct.onnel, ,comme, par exemple, une pres- 
 EMI3.2 
 sien réduite pour activer l'évacuation de l'acide halohydriquc ' 
 EMI3.3 
 forMa par une pression supérieure pour favoriser les contacts mot lêculaires. 
 EMI3.4 
 La présence d'un accepteur d'acide, tel qu'une base miné- ) 
 EMI3.5 
 \ raie ou organique, permet t;

  J(\!116ra].cment d'atteindre ses rendements j plus Olives et une vitesse de .réaction plus grande, cet accepteur , ...... pouvant constituer tout ou partie du noivant ou support, 
 EMI3.6 
 
 EMI3.7 
 Lorsqu'on oprn en présence d' un CC0S d'halo6nurc de carbàmoyle, une earbamoyiation neoon(1ûire peut se produira sur 1'atome d' oxyg6nc attaoh6 fi l'atome r' 1 i'l:':otf.'! du coqp##fl ""hydro- 
 EMI3.8 
 
 EMI3.9 
 . xyantinoacëtiquo? 1'<ntcr oarb,mi ue ainsi form6 4tant aisément hydrolyse en présence d'un alcali ou d'un Hcidc diluas, un trai- 'tement par l'un de ceu>:-ci permet de détruire le radical ca?k5a.- 
 EMI3.10 
 
 EMI3.11 
 moyle incïisirtb7.e.tout en conservant mlui fi!:

  $ a .1.'atome d'azo- 
 EMI3.12 
 te. - 
 EMI3.13 
 Suivant un autre procède de l'invention, 10 oOI1poaé N- ,hydrOKyaminoacôtique Mis en oeuvre est traite par un uréthane 
 EMI3.14 
 
 EMI3.15 
 ou ester carbamiqua de formule pn6ralc Rit z Gt? -- 1'1H2 dans lal' ) quelle R" est un alcoyle ponsëdant, de préférence, un faible non!- i bre d'atomes de cnxhone, 
 EMI3.16 
 
 EMI3.17 
 Suivant un troisions mode de pr6pnration, le compose N- 
 EMI3.18 
 
 EMI3.19 
 , hydroxyruminoacti1ue est traita par un cY1nûte alcalin;

   la rãc- ) tion est effectuée en prononce d'un acide minéral tel qua, par tiori n,r^cnca c'tzn ,xc.c:e m9.nrxfl. tel crue, r # aeznnl.e, l'acidl1 chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide . phohor3.qtzc .ou d'un acide organique tel que, par examn.c, .'nc:- . de ac6tiuet l'opération peut re fairn à la tCM,6ratura ambiante* 
 EMI3.20 
 
 EMI3.21 
 mais une température supérieure pernat q<"H1(>'!;",,,\lo"l'(;mt de c1im:l,n\1r 
 EMI3.22 
 
 EMI3.23 
 la dur'':3 de l'opération et/ou d'augnenisr les rendenfnts. 



  ,2uelques xemples de ryrénration ont onr, ci-anrès,. ces; Quelques i'rixmhJ.i=..P.1 de proparation <;ont i6HiÂl #1-apr<Bzj ces eHetRpl'ts sont purement illustratifs et ne Unitent on rien l'io- 
 EMI3.24 
 : ventio;;. 
 EMI3.25 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 



  10. Acide N-carbamonil M"hvdrc,.tvaminoac6tiue-Procêdë A Dans 300 millilitres de pyridine anhydre, on introduit 91 grammes (1 mole) d'acide N-hydroxyamino-acntique? on xofx;,... dit vers O*c et ajoute lentement zoo grammcc,(l mole) de' chlorure de carbamoylel on laisse la température remonta)* à celle de l'ambiante et abandonne jusqu'au lendemain.

   La pyridine est alors',   évaporée   sous pression   réduite   et le résidu est repris par 500 
 EMI4.2 
 millilitres d'othanol contenant 68 qrarmen (1 mole) 16,tho>,.Yde ."j de   sodium?   le chlorure de sodium est   élimine   par'filtration et 
 EMI4.3 
 l'6thanol est évapora sous pression réduite? le résidu est lave avec un peu da cyalohexine et sèche e l'abri de.l'air humide, , Proc4c16 B Dans 500 millilitres de N,À'dim6thyl formamide, on intro-..'.; duit 113 grammes (1 mole) de thydraxy3minoacntate monosodieiue sec;

   on refroidit vers 100c puis, tout.on refroidissant et en agi-"' ' tant, on ajoute pou a peu 80 grammes (I mole) de chlorure de.car-   bamoyle;   on laisse ensuite la température   revenir.à   celle de l'ambiante puis chauffe doucement pour amener à 50 C qu'on main- tient pendant une heure; on filtre pour éliminer le chlorure de . sodium et   distille .le     solvant.sous   pression réduite. Le résidu est lavé avec un peu de cyclohexane et s6ch6   à     l'abri de   l'air humide.      
 EMI4.4 
 



  20. bl-carbcimoyl N-hydromyamïno-ac6tete d'6thel<,, 
Dans 125 millilitres   d'acide   chlorhydrique   8M,   on introduit, en agitant et en refroidissant, 119 grammes (1 mole) de 
 EMI4.5 
 . tl-hj'drà>i<amino-ac6tate â'6thyle; on ajoute ennuite une solution a 50 c contenant 81 grammes (1 mole) de cyanate de potassium danse iii millilitres d'eaux on chauffe au bain do vapeur de façon 2L,.   distiller   100 millilitres   d'eau:   le reliquat est mis,en glacière 
 EMI4.6 
 ïe 0 c ncndant quelques heures 1e "Iricarlamoyl 1f-hydxo:cx-aadtate ' cl'6thyle cristallise et est s6par6 par filtration; on lave avec r un peu d'alcool dilue à 50% et scchc sous .pression réduite.

   Par 5 saponification du composa forme, on obtient l'acide N-x bamoy. ' ' 
 EMI4.7 
 ' 1-hoaamio^ae.qu4 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 30. 11-carbamovl '1¯-hrdroxaminoMactato de mêthyle On opère comme dans l'exemple 2 en utilisant 105 grammes "(I mole) de bi-hydroxxjamino-acétate de méthyle. 



  4 . Nc:,rbamoyZ NMhram.roar,tate dç benzyle On opéré comme dans l'exemple 2 en utilisant 181 grammes (I mole) de N-hydroxyamino-acëtate de benzyle. 



  5 . N-carkamole rI-hydroxyami.za-aadtat d'al On opère comme dans l'exemple 2 en utilisant 133I grammes (I mole) de N-hlrdro,,zyamino-ae6tate d'allyle. 



  6 . 1-carbemoyl N-hydEPy'amino-te de sodium Dans 500 millilitres d'éthanol, on introduit 134 grammes z mole) d'acide N-carbamoyl N-hydror>amino-acétique; on agite 
 EMI5.2 
 énergiquement et ajoute lentement une solution contenant 40 gram- 
 EMI5.3 
 mes (1 mole) de soude pure dans 350 millilitres cî'thano3.; on distille 500 millilitres et refroidit le reliquat vers 00o pen- . dant une heure; le sel formi est s6par6 par filtration; une deuxième concentration iu filtrat permet de séparer uns petite. 
 EMI5.4 
 



  . quantité supplémentaire de produit. 
 EMI5.5 
 



  7 . N-carbamoyl-2--:..l1Y.g±JE...o¯:..t."!.t,e. potassium On opère corme dans l'exemple 6 en utilisant 250 milJ.:l.1i- .très d'une solution éthanmligne de potaane contenant 4 moles par. 
 EMI5.6 
 'litre.' 
 EMI5.7 
 J . N-earbatoyl 1-htc7rr...ro-attat d'zmmn3.um Dans 500 millilitre:: d'ethatnol, on introduit 134 grammes (I mole) d'acide N-carbamoyl 1,1-hy-àro.,.y,-imino-ac6tique; on agite- énerri'1uemen1; et ajoute une solution thnnolil]ue d'ammoniac con- ,> tenant 17 grammes (I mole) d 1 armonïac, l'éthanol eat ,61 iminé par 
 EMI5.8 
 distillation en terminant sous pression réduite, 
 EMI5.9 
 .' 9". j-carbamovl Nh,roxsam.no-acttt: de d,inthr7.mine On opère comme dan!1 'e..-cmple 8 en utilisant 73'grammes ' 
 EMI5.10 
 
 EMI5.11 
 ' (I mol 1!) de' diéth1'lamine 100.

   N;carbamoyl r¯hlrcxc¯:.lminte de dJ.6thanolamine iii opè3re comme dans 1'exemple A en utilisant 135 grammes 
 EMI5.12 
 bzz mole) de diëthanolamine. 1 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 2z . 1-aarbamo=1 N hydzoi,no-aaata morpholine ' On opère comme dans l'exemple 8 en utilisant 117 qraNones , (1 mole) de   morpholine.

Claims (1)

  1. RESUME EMI6.2 C:SSSS:S:MSS!S=SXS:=SSS L'invention concerne : '¯' IO. A titre de produits nouveaux, les composés d6finis ,par la EMI6.3 formule gên6rale suivante : . EMI6.4 dans laquelle R et R' pouvant être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou l'un des substituants.: EMI6.5 ci-aprës : - un métal monovalent; - une valence d'un métal polyvalent; EMI6.6 un radical ammonium - UR 1 R 243 dans lequel Rx, ttz, et R 3' 'peu- vent être semblables ou différents et représentent chacun un atome c1'h;dr.oçzo ou un groupe hdrocarbon6t le dit groupe hydrocarbone pouvant avoir l'un de ses atomes d'hydrogène rempla-' cé par un groupe hydroxy; EMI6.7 un radical ammonium'provenant d'un hét6rocycle'.aõté; ' 2 .
    A titre de produits nouveaux, les composes représentes par. '' la formule dite en 1 dans laquelle R est un reste alcoyle, alcé- EMI6.8 nylet nrnlcoyle ou aralcenylOt RI étant comme il est dit en 10.1 3 . A titre de médicaments nouveaux, les. composes définis .en 1 et 2 . EMI6.9
    40. L'emploi comme medicaments antitumoraux et. artà,7.eucm3qties 1 J.., des composes dits en 10 et 20.
    5 Un mode de fabrication des compos6? dits en 1 et 20 cons is- EMI6.10 tant dans l'action d'un halorrënure de carbamoyle tel que le clorure de carbamoyle sur un composé de formule générale..
    R # fJ, - CO - H2 -- bill ^- 0 # R' ,dans lequel R et R' sont comme il été dit en 1 ¯.et',2 ..., <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 . Un mode de Sabrica-tioa CO:-nl""" il est '1;.t en 5 le mors ë- t<'.nt caractérisé ??-? la ':":.'"2"'.: d'un "W'''';""''3'.â d'acide tel qu'u- . ne base organique tertiaire zani le <-,1,1!.!.au t'w''C.'3g3i?r 7 . Un mode de fabrication das 0:"O',e8 .ris en 1" et 2 , consistant dans faction d'un cyanate 1i11inf milieu acide, sur un .composé tel guI il èst dit en 5 , 80. Un mode de fabrication des CiT"'CSJ±".:" ? ''.-r n1Z 14 et 2 cousis- ' tant dans l'action d'un estr ca.rbarnign. '1 sur nn compose tel qu'il est:dit en a .
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