BE697992A

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Info

Publication number: BE697992A
Authority: BE
Priority date: 1966-05-05
Filing date: 1967-05-03
Publication date: 1967-11-03
Also published as: NL6706083A

Description


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  Dérivés de la bis-(2-chloro-éthyl)-amine et leur préparation. 



  La présente invention a pour objet de nouveaux 
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 dérivés de la bism(2Ychloxo-éthy)-amine contenant un radical d'acide aminé, qui répondent à la formule générale 1 
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 dans laquelle R désigne l'hydrogène, un reste acyle-aliphatique ou aromatique monocyclique ou encore un reste aryl-sulfonyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 



   L'invention concerne également la préparation de ces composés. 



   1 ) Conformément  à l'invention   on obtient des com- posés répondant à la formule générale I, dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, en éliminant le reste benzyloxy- 

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 carbonyJQpar hydroq4nolyse, de la N-(N-benzyloxy-carbmnyl-L- arginyl)-]lÀ'=bis-(2-chloÉo-éthyl)-p-phônylÙna-diamine répondant à la   formule, 11,   
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 par exemple en présence d'un catalyseur au palladium,   'et   en la 
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 acylant ventuellement/N-.(L-arginy.)-N' ''.-bis-(2.ch.ora-thyl-- !   p-phénylène-diamine   obtenus avec le   dérivé   activa   d' un   acide répondantà la formule générale III 
R- OH   (III)

     dans laquelle R' représente un reste acyle aliphatique ou aromatique monocyclique ou un reste aryl-sulfonyle ce dérive activé étant par exemple un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un ester. 
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  La -(N-benzyloxy-carbonyl-L-arginyl)-H'.N'-bis-(2-* chloro-é thyl )-p-phényl?>ne-diamine utilisée comme,cp p'vde départ 
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 est un composé nouveau. On la prépare ---------------------- en condensant, à la température ambiante, la N,N-b.52.-ehlor0- , éthyl..p-.phnylène-diamine avec la N-benzyloxy-carbonyl-L-arginine en présence de   dicyclohexyl-carbodi-imide,   dans un snlvant inerte et anhydre, comme par exemple la pyridine, le chlorure de méthylène ou le diméthyl-formamide 
2 ) On obtient des composés répondant à la formule 
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 générale I, dans laquelle R a'la s igriiiqtin:

   'd9i1é:e plus 1..::t If, j f' #1....r rl .."'t ,":5 .<"Ç,xF 1.,g't haut, en condensant la N-benzyloxy=çf,f60yi¯j)fi-')éµyarginine, <'"'. * < dans laquelle R" désigne un groupe." "' rs'âmment utilisé .." . ;.;Î...:.nÀ.méµ"+' ..1... 

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 dans la chimie des peptides pour protéger le groupe guanidino, 
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 avec la N.N-bis-(2-chloro-thylj p-phnylne-daamine, puis en éliminant les groupes protecteurs par hydrogénolyse et en acylant éventuellement laN(L-arginylN'.N=bis-(2--chloro-éthyl).-p-   phénylène-diamine   obtenue avec le dérivé activé d'un acide répondant à la formule générale III dans laquelle R' a la signification indiquée plus haut. 



   3 )Pour préparer des composés répondant à la formule générale 1 dans laquelle R a la signification déjà donnée on peut aussi, conformément   l'invention,   condenser la Na benzyloxycarbonyl-G-R"-L-arginine, dans laquelle R" représente l'un des groupes protecteurs couramment utilisés dans la chimie des peptides pour protéger le groupe guanidino, avec 
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 la N.N-bis-(2-chloro-éthyl)-p-phnylène-diamine, puis éliminer sélectivement le groupe bonzyloxy-carbonyle, acyler éventuelle- ment la N(G-R"-L-.arginyl)-N:N=bis-(2-chloro-éthyl )-p-phcnyléne- diamine obtenue, dans laquelle R" a la signification indiquée ci-dessus, avec le dérivé   fictive   d'un acide répondant à la formule générale III dans laquelle R' a la signification indiquée plus haut, et éliminer le groupe protecteur R". 



    4 ) Si l'on veut préparer des composés répondant à   la formule générale I dans laquelle R désigne un reste acyle aliphatique, un reste acyle aromatique monocyclique ou un reste aryl-sulfonyle on peut aussi, conformément à l'invention, condenser un composé répondant à la formule générale IV 
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 dans laquelle R' représente un   reste acyle   aliphatique, ---------- un reste acyle aromatique   monocyclique   ou un reste aryl-sulfonyle, dans un solvant inerte et anhydre, comme par exemple la pyridine, le chlorure de méthylène ou le di-méthyl formamide, en présence de dicyclohexyl-carbodi-imide, avec la 
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 N.N-bis-(2-chloro-étliyl)-p-phônyléne-diamine. 



  .Les composés répondant à la formule générale I peuvent être éventuellement transformés'en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 
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 On sait que la N,N-bis-(2-chloro-thyl)--p-phénylène- diamine a une grande activité cytostatique, mais qu'elle ne peut être utilisée en thérapeutique à cause de sa forte toxicité. 



   Or la Demanderesse a trouvé que l'acylation du groupe amino libre de 'la N.N-bis-(2-chloro-éthyl)-p-phénylène-diamine par un reste arginyle, ou un reste arginyle porteur d'un groupe acyle, entraîne une diminution de la toxicité sans pour autant modifier l'activité cytostatique in vivo. De plus, les composés de formule I constituent une "forme de trans- port", inactive dans l'organisme, à partir de laquelle la "forme active" proprement dite est libérée au niveau des cellules. 



   En culture de   cel)ules,   les nouveaux dérivés d'acide aminé répondant à la formule générale I n'ont qu'une faible activité toxique et cytostatique. Dans l'organisme, la N.N-bis- 
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 (2-chloro-6thyl)-p-phnYlne-diamine inactivée par le reste arginine est convenablement véhiculée et, sous l'influence d'enzymes protéolytiques,qui se trouvent en   plu'3   fortes propor- 

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   tiers dans   les cellules cancéreuses, elle est libérée sous sa forme active. Un autre avantage des composes conformas à l'invention consiste en ce que la   molécule   inactive, obtenue après libération de la partie active du composé, est un produit naturel dépourvu de toxicité. 



   Enfin, il convient de signaler qu'il était impossible 
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 de prévoir que la N.N-bis-(2-chloro-éthyl)-p-phÓnylène-diamine serait libérée dans l'organisme, partir de composés répon- dant à la formule générale 1 On sait en effet que les "moutardes à l'azote" portant un groupement   amino-acyl-amino-   phényl sur leur atome d'azote,   composé,5/qui   sont décrits dans la littérature, n'ont pas d'effet   cytostati-que   et qu'ils ne sont pas dégradés par les enzymes protéolytiques. 



   Les nouveaux composés répondant à la formule générale 1 se signalent, in vivo par de puissantes propriétés cytostati- ques, tout en n'ayant qu'une faible toxicité. Ils conviennent pour le traitement de tumeurs malignes et de sarcomes . En thérapeutique ils seront utilisés plus particulièrement pour le traitement de néoplasmes des systèmes lymphatique et myélide également pour d'autres maladies, surtout pour le traitement du syndrome immunologique accompagné d'une multiplication cellu- laire indésirable. 



   Les nouveaux dérivés d'acide aminé répondantà la formule générale I peuvent être utilisés en tant que médica- ment, soit seuls soit mis sous des formes de présentation pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie entérale ou parentérale. En vue de préparer des formes de pré- sentation galéniques appropriées on travaille la.substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique.

   Comme excipients on pourra 

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 envisager par exemple pour des   compriméa   et des dragées 1 le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc...,   pour des sirops t dos solutions de saccha-   rose, de sucre inverti de glucose etc..., pour des préparations injectables ! l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végé- tales   etc...   .   pour des suppositoires :

   des huiles naturelles ou   durcies, des cires etc... , 
Les préparations peuvent en outte contenir des agents de conservation , des stabilisants, des mouillants, des   auxiliains   de   dissolution,des   édulcorants, des colorants, des aromatisants   etc... ,    
On prescrira les nouveaux composés à des doses quoti- diennes comprises entre   10   et 500 mg, 
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les   températures.y   sont toutes exprimées en degrés Celsius. 



  EXEMPLE 1 : 
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 Dichlorhydrate de la N-(L-arginyl)-N'.N'-bis-(2-chloro. éthyl)-p-phénylèie-diamine. 



  On dissout 136 g de   N-(Na-benzyloxy-carbonyl-L-arginyl)-   
 EMI6.2 
 N'.N'-bis-(2-chloro-éthyl)-p-phénylène-diamine dans 1000 ml de méthanol, on ajoute 260 ml d'acide chlorhydrique méthanolique normal et 26 g d'un catalyseur constitué de'palladium sur char- bon (à 10 % de Pd) et on hydrogène. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité . On lave ensuite le résidu avec de l'éther diéthylique et on sèche. Le composé obtenu fond à 130  en se décomposant. a20D = + 42  dans l'acide chlorhydrique normal. 

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  La N-(N-benzyloxy-carbonyl-L-arginyl)-N',N"-bis-(2- chloro-4thyl)-p-phénylé;e-diamine utilisée comme corps de départ se prépare de la manière exposée ci-dessous. 
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 On dissout 103 g de Na-benzyloxy-carbonyl-G-arginine dans   400   ml de diméthyl-formamide et on ajoute 1500 ml de pyridine, 90 g de chlorhydrate de N-N-bis-(2-chloro-éthyl)-p- phénylène-diamine et ensuite 69 g de dicyclohexyl-carbodi- imide. Au bout de 16 heures on filtre, on évapore, on lave le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on le dissout dans 1500 ml de chloroforme et on laisse la cristallisation se produire à 0  Le composé obtenu fond à 145  a 20D 1,3  dans le diméthyl-   formamide .    



  EXEMPLE 2 
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 Chlorhydrate de la N7(N îbenzoyl-L-arginyl)-Nt.Nl-bis- (2-çhloro-éthyp-phénylène-diamine. 



  On dissout 134 g de Na.benzoyl-L-arginine et 139 g de chlorhydrate de N.N-bis-(2-chloro-ôthyl).pnphônyléne-diamine dans 500 ml de diméthyl-formamide, on ajoute 500 ml de pyridine et 103 g de dicyclohexyl-carbodi-imide, on agite la solution obtenue pendant 16 heures à 25 , on filtre, on évapore le filtrat et on recristallise le résidu dans 1500 ml de chloroforme. 



  Le composé obtenu fond à 192 . a 20D -2,5  dans le diméthyl- formamide. 



  EXEMPLE 3 : 
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 N-(N-acôtyl-L-arginyl)-N'.N'-bis-(2-chloro-ôthyl)- p-phénylène-diamine. 



    On   dissout 122 g de dichlorhydrate de N-(L-arginyl)- 
 EMI7.5 
 N'.N'-bis-(2-chloroéthyl)-p-phénylhne-diamine dans 500 ml 

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 d'acide acétique glacial, on ajoute 35 ml de tri-éthylamine et 60 ml d'anhydride acétique, on laisse reposer le tout à 20  pendant 3 jours; on évapore et on recristallise le résidu dans un mélange 2:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle. Le com- posé obtenu fond à 156 . a 20D   =   -7,3  dans le diméthyl-formamide EXEMPLE   4 :   
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 Chlorhydrate de la N-(Na -palmitoyl-L-arginyl)-N'.N'- bis-(2-chloro-éthyl)-p-phényléne-diamine. 



   On dissout 122 g de N-(L-arginyl)-N'.N'-bis-(2-chloro- éthyl-p-phénylène-diamine dans 1000 ml de diméthyl-formamide, on ajoute   88   ml de   tri-éthylamine   et 86 g de chlorure de pal- à 20 , mitoyle, on laisse reposer le tout/pendant 16 heures, on évapore et à siccité /on lave le résidu avec de l'éther   diéthylique   et ensuite avec de l'eau, On recristallise le produit dans 500 ml d'acétone à 0  Le composé obtenu fond à 150  a 20D 11  dans le   diméthyl-formamide.   



  EXEMPLE   5 :   
 EMI8.2 
 Acétate de la N-(-acétyl-L-arginyl)-N'.N'-bis-(2- ch1oro-éthyl)-p-phényléne-diamine. 



  On dissout 122 g de dichlorhydrate de N-(L-arginyl)-N'. 



  N'-bis-.(2-chloro-éthyl)-p-phénylène-di.amine dans 500 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 35 ml de tri-éthylamine et 60 ml d'anhydride acétique, on laisse reposer à 20  pendant 3 jours, on évapore et on recristallise le résidu dans un mélange 2:1 de dioxanne.etd'éther diéthylique. Le composé obtenu fond à   78 .   a 20D =   +3,80   dans le diméthyl-formamide. 



  EXEMPLE 6 : 
 EMI8.3 
 Tolubne-sulfonate de la N-(N'c4-toluène-sulfon 1-L- arginyl)-N'.N'-bis-(2-chloro-éthyl)-p-phénylene- diamine. 



  On dissout 122 g de dichlorhydrate de N-(L-arginyl)- 
 EMI8.4 
 Nt,Nt-bis-(2-chloro-éthyl)-p-phényléne-diamine dans 1000 ml de 

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   diméthyl-formamide,   on ajoute 88 ml de   tri-éthylamine   et 56 g de chlorure de toluène-sulfonyle on laisse reposer à 20  pendant 16 heures, on   évapore  à siccité et on lave le résidu avec de l'éther diéthylique, puis avec de l'eau. On recristallise le produit dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique.. 



  11   tond   à 100 . a 20D -200 dans le diméthyl-formamide. 



  EXEMPLE 7 : 
Trifluoro-acétate de la N(Na-trifluoro-acétyl-l- 
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 arginyl)-N' .N'-bis-(2-chloro-éthyl)-p-phpnylene-diamine. 



  On dissout 122 g de dichlorhydrate de N-(L-arginyl)- N'.N'-bis-(2-chioro-éthyl)-p-phényléne-diamine dans 500 ml de   diméthyl-formamide,   on ajoute   100   ml de triéthylamine et 100 ml d'anhydride trifluoro-acétique, on laisse reposer le tout à 20  pendant 3 jours, on évapore et on recristallise le résidu dans un mélange 2:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle. Le composé obtenu fond à 114 .   la] 20     = -17,3    dans le méthanol. 



  EXEMPLE 8 : 
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 Chlorhydrate de la N-{Na-formyl-L-arginy1)-NI.N'-bis- (2-chloro-éthyl)-p-phénylène-diamine. 



  On dissout 122 g de dichlorhydrate de la N-(L-arginyl)- 
 EMI9.3 
 N' .N'-bis-(2-chloro-éthyl)-p-phénylène-diamine dans 500 ml de diméthyl-formamide, on ajoute 85 ml de triéthylamine et 500 ml de formiate d'éthyle, on laisse reposer le tout à 60  pendant 2 jours , on évapore et on recristallise le résidu dans un mélange 2:1 de chloroforme et de méthanol. Le composé obtenu 
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 fond à 160 . [a] 20 -23  dans le dim4thyl,formamide.

Claims

RESUME La présente invention comprend notamment : la) A titre de ptoduits industriels nouveaux, les dérivés de la bis-(2-chloro-éthyl)-amine contenant un radical d'acide aminé, qui répondent à la formule générale 1 EMI10.1 dans laquelle R représente l'hydrogène, un reste acyle alipha- tique, un reste acyle aromatique monocyclique ou un reste aryl-sulfonyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides.

2 ) Un procède de préparation des nouveaux composés spécifiés sous 1 , procédé selon.lequel : a) on élimine le reste benzyloxy-carbony par hydrogénolyse, EMI10.2 de la N-(Na-benzyloxy-carbonylL-arginyl)-N'.N'-bïs-(2- chloro-éthyl)-p-phénylène-diamine répondant à la formule II EMI10.3 et on acyle éventuellement la N-(L-arginyl)-N'.N'-bis- EMI10.4 (2-chloro-ôthyl)-p-phônyléne-diamini obtenue avec le dérivé activé d'un acide répondant à la formule III R' - OH (III) dans laquelle R' représente un reste acyle aliphatique, un reste acyle aromatique monocyclique ou un reste aryl-sulfonyle ou <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 b)on condense la N-bei;zyloxy-carbon;

1-G-R"-L-arqinine, dans laquelle R" représente un groupe protecteur couramment utilisé dans la chimie des peptides pour protéger le groupe guanidino, avec la N.N-bis-(2 chloro) éthyl)-p-phémylène-diamine puis on élimine le groupe protecteur par hydrogénolyse et on acyle éventuellement EMI11.2 la N-(L-arqinyl)-N' .N'-bis-(2-chloro-ôthyl)-p-phônyléne- diamine obtenue avec le dérivé activé d'un acide de formule III, ou EMI11.3 c)on condense la Na-benzyloxy-carbonyl-G-R"-L-arginine, dans laquelle R" repr4sente un groupe protecteur couramment utilisé dans la chimie des peptides pour por téger le groupe guanidino, avec la N.N-bis-(2-chloro-éthyl) p-phénylène-dimaine puis on élimine sélectivement le groupe benzyloxy-carbonyle, on acyle éventuellement la N- EMI11.4 (C-RII-L-arainyl)-N'.N'-bis-(2-chloro-thyl)

-p-phenylène- diamine obtenue, dans laquelle R" a la signification indiquée ci-dessus, avec le dérivé activé d'un acide de formule III et on élimine le groupe protecteur R' ou d) pour préparer des composés répondant à la formule 1 dans laquelle R désigne un reste acyle aliphatique, un reste acyle aromatique mono-nucléaire ou un reste aryl- sulfonyle, on condense un composé répondant à la for- mule IV EMI11.5 <Desc/Clms Page number 12> dans laquelle R' a la signification donnée ci-dessus, .dans un solvant inerte et anhydre, en présence du dicy- clohexyl-carbodi-imide, avec la N-N-bis(2-chloro-éthyl) p-phénuylène-diamine 3 ) Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 2 présentant les particularités suivantes prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles :

a) comme dérivé activé d'un acide de formule III on utilise un halogénure, un anhydride ou un ester ; b) dans le mode op4ratoire d, on utilise,comme solvant, la'pyridine, le chlorure de méthylène ou le diméthyl-formamide c) on effectue l'élimination par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur au palladium.

4 ) Produits et procédés en substance comme ci-dessus -décrit avec référence aux exemples cités.