BE668116A - - Google Patents

Description

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  "Procédé pour la préparation de dérivés   aoétylés   de glucosides   oardiotoniques"   

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La présente invention est relative à un   perfec-   tlonnement à des procédés connus de production des dérivés acétylés de glucosides cardiotoniques,. Certaina glucosides 
Peuvent être rendus plus utilisables par voie orale grâce à l'acétylation et être   appelés   ainsi à une plus large   utilisa-   tion thérapeutique,, 
Des   procédas   de production des dérivés acétylés de glucosides cardiotoniques, bien que connus depuis longtemps, h'ont été élaborés jusqu'à présent, en dehors des quelques exceptions mentionnées ci-dessous   qu'à   des fins à l'échelle du laboratoire.

   Il était à oeine besoin de chercher des procédés les plus rentables possibles sur le plan technique, 
Les dérivés   poly-acétylée   de glucosides cardiotoniques s'é- taient notamment avérés moins efficaces au cours de détermi- nations de toxicité aiguë sur des animaux (titration HATCHER) par   c@mparaison   avec les composés de départ, 
Toutefois, on a montré que des groupes acyle sont      séparés à des vitesses différentes mais en définitive de manière complète dans l'organisme et qu'ainsi la plèine efficacité et les oropriétés particulières des glucosides en question apparaissent quand   même,.   On a également démontré que des glucosides polaires tels que la gitoxine, qui se sont soustraits jusqu'à présent à une utilisation thérapeutique par voie orale,

  ' ont pu être résorbés efficacement par   acéty-   lation. Des observations faites, d'autre nart, permettent une interprétation dans le même sens. 

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   La constatation que certains dérivés poly-acétylés de glucosides cardiotoniques présentent plus d'avantages thérapeutiques qu les glucosides de départ a incité la deman- deresse à rechercher un nrocédé plus rentable pour la prépa- ration   debces   dérivés. Jusqu'à présent la production s'est réalisée généralement de la manière suivante, à savoir que l'on dissout d'abord le glucoside dans des solvants déterminée (tels que la pyridine ou le   diméthylformamide   avec addition de triéthylamine). La solution a été traitée presque exclu- sivement au froid par de l'anhydride acétique ou du chlorure d'acétyle. Ce procédé courant présente avant tout deux in- convénients. Il nécessite, d'une part, l'emploi de solvants relativement onéreux qui (comme le montre l'invention) ne sont pas nécessaires nour l'acétylation.

   D'autre part, il faut généralement plusieurs jours poyr obtenir des dérivés   poly-acétylGs.   



   La présente invention a pour but d'obvier à ces inconvénients. Ce but est atteint suivant l'invention par le fait que les glucosides cardiotoniques sont dissous directement dans l'anhydride acétique par chauffage sans addition de sol- vant et que leur acétylation est effectuée à chaud. On peut donc réduire le temps de réaction, qui initialement était de   1 à   3 jours, à 1/2   h à   1 h. Les exemples suivant illustrent quelques modes de réalisation de la présente invention. 



   EXP PLE 1 Préparation de De 
10 g de gitoxine pure sont chauffés à ébullition au reflux avec 1 1 d'anhydride acétique. La gitcxine se dis- sout ensuite en une 1/2 heure environ. L'ébullition est 

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 interrompue 1   h.   après et l'anhydride acétique est distillé sous vide dans la mesure possible. Après reprise du résidu huileux à   l'aide   de 500 ml de chloroforme, la solution est lavée successivement chaque fois à l'aide de 200 ml de KHCO32n,   d'HCl   C, 1n et d'eau. La solution au chloroforme séchée à l'aide de Na2 SO4 est distillée sous vide, première- ' ment à la flamme et ensuite au bain-marie   (40 C).   si bien qu'un résidu essentiellement cristallin est obtenu.

   Les 12,8 g de   produit   brut obtenus sont cristallisés en grands rhomboïdes à partir d'un mélange de pyridine, de méthanol et d'eau (25 : 10 :65). représentant 12 fais la quantité de produit brut. 
 EMI4.1 
 



  P.F. : 151-155 ; -a.¯7 20.. + 14,<'<fi  t 1050 (C - 1,60 ; pyri- dine) ; teneur en groupes acétyle : 21,7% (cale.   21 ,2   %); pur à la chromatogranhie sur papier (divers systèmes de   sol-   vants) à l'exception de traces de dérivée   tétracétylés:   
EXEMPLE 2 
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 Préparât ion d'un mélanejJe di# à penta-acétvI-Kitoxine 
3 g de gitoxine pure sont ajoutés à 300 ml   d'an-   hydride acétique bouillant et le mélange est chauffé au reflux pendant 25 minutes à l'ébullition. Après refroidissement sous eau courante, on sépare par succion la fraction non   dis-   soute ;après séchage on récupère 520 mg de gitoxine. 



   L'anhydride acétique excédentaire est chassé du filtrat clair par distillation sous vide. On élimine l'an- hydride'acétique résiduel du résidu obtenu par chauffage à l'ébullition dans 30 ml de méthanol et le   nroduit   désiré est précipité à température ambiante avec 300 ml d'eau. La matière précipitée est séparée sur le filtre et lavée à l'aide 

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 d'une quantité totale de 50 ml d'eau.

   Après un séchage de 2   h à   80 - 90 C, on obtient 2,68 g d'un corps amorphe incolore qui se révèle être de la   poly-acétyl-gitoxine   de composition suivante (séparation par chromntographie sur papier dans les , 
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 systèmes prodyléther-tétrahydro-urane (4 : 2)/formamide et proayléther-mtthyléthylcétone (19 : 1)/formamide avec détermi- nation quantitative subséquente au moyen de la réaction au   xanthydrol) :

      
 EMI5.2 
 
<tb> Di-acétyl-gitoxine
<tb> 
<tb> Tri-acétyl-gitoxine <SEP> 29 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
<tb> Tétra-acétyl-gitoxine <SEP> 35 <SEP> %
<tb> 
<tb> Penta-acétyl-gitoxine <SEP> 30 <SEP> %
<tb> 
 On en calcule la composition moyenne suivante 
 EMI5.3 
 46 76 H71 , 76 0'7 , 88 calculé C 62,12 H 7,67 acétyle 1fi,3 trouvé C   61,70   H 7,68 acétyle 16,9   61 ,76   7,58 17,2 
On neuf facilement modifier la composition du mé- lange en faisant varier la durée de chauffage.

   Par exemple au bout de 10 min., on obtient en   nlus   d'un peu de dérivés plus 
 EMI5.4 
 % fortement acétylés presqu ' exclusivement des mono-acét</1-gitoxi- nes ; au bout de 40   min.,   hormis, une faible quantité de dérivé tri-acétylé, on obtient, dans des proportions identiques, tétra- et   penta-acétyl-gitoxine.        



   EXEMPLE 3 
 EMI5.5 
 Préoaration de tÉtra-açétvl-diitoxine 
On porte 1,5 g de digitoxine pure à l'ébullition avec 150 ml d'anhydride acétique nendant   45   minutes.   On   chasses ensuite le plus d'anhydride acétique possible par distillation sous vide et le résidu huileux est dissout avec un peu de   mé-   thanol. On concentre maintenant à nouveau et le résidu est trituré avec de l'eau, si bien qu'il devient consistant. Le 

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 produit est préparé par succion, bien lavé avec de l'eau et séché. Rendement 1,7 g. 



   La substance ainsi obtenue n'est pas encore pure mais contient encore du produit tri-acétylé. On   obtientla     tétra-acétyl-digitoxine   pure à l'aide d'une séparation par chromatographie sur colonne (noudre de cellulose Schleicher & Scuüll n  113, imprégnée de formamide, phase mobile cyclo-   hexane ;  méthy;léthylcétone- 8;   1).   Elle cristallise à partir des fractions   appropriées   par évaporation au repos de la phase mobile et est recristallisée dans un mélange de pyridine-méthanol-eau. 



   Fines aiguilles incolores, P.F.   160-162 ,   [Ó] 20 = + 22  (pyridine), teneur en groupes acétyle 17,4   %   (cale. 18,0 %).

Claims (1)

1. R E V E N D I C A T ION 3 1.- Procédé de préparation des dérivés acétylés de glucosides cardiotoniques, caractérisé en ce que les gluco- sides sont dissous directement, sans l'aide de solvant complé- mentaire et à la temnérature d'ébullition dans de l'anhydride acétique et en ce que leur acétylation est également exécutée à la température d'ébullition jusqu'à obtention du degré d'acétylation désiré.

   2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le glucoside cardiotonique mis en oeuvre est chaque fois pratiquement complètement .acétylé en poursuivant son ébullition avec l'anhydride acétique.

   3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par échelonnement de la durée d'ébullition avec l'anhydride acétique, on prépare Ses mélanges de poly-acétyl-glucoside qui se différencient dans les quantités relatives des dérivés peu ou entièrement acétylés.