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BREVET BELGE Procédé de production d'isoindoline.
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La présente invention concerne un procédé de production d'isoindoline de formule:
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Les procédés de production d'isoindoline décrits dans la littérature et dont les données sont rassemblées au tableau annexé se basent en grande partie sur la réduction de dérivés d'acide phtalique ainsi que sur l'alcoylation de dérivés ammoniacaux appropriés par le bromure d'oxylylène.
En considérant les indications données au tableau, on constate dans l'ensemble qu'il n'existe actuellement aucun procédé avantageux du point de vue économique pour la production d'isoindoline.
Le problème posé était donc de trouver un procédé qui conduise à l'isoindoline avec de bons rendements en remédiant aux inconvénients mentionnés et qui convienne pour une application industrielle.
Le problème de la production du chlorhydrate d'ochlorméthylbenzylamine obtenu comme produit intermédiaire du procédé en pot unique décrit plus loin, a été traité à plusieurs reprises .C'est ainsi que Struassmann [H. Strass- mann, "Ber. dtsch. chem. Ges." 21, (1888), 581]produit ce composé en faisant réagir le dichlorure d'o-xylylène avec le phtalimide-potessium pour former le N-(o-chlorméthylbenzyl) -phtalimide avec hydrolyse chlorhydrique subséquente de ce dernier, le rendement étant faible.Braun,
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[J.v. Braun, H. Reich, "Lieb.An.
Chem." 445 (1925), 235, 243.7 est arrivé à la même substance par déséthérification chlorhydrique de l'o-éthoxyméthylbenzylamine qu'il obtient par étapes successives à partir de l'o-toluonitrile. Enfin, Chiavarelli [S. Chiavarelli, "Rend. Ist. super, sanita" 14 (1951), 692 à 696 C. 1954, 5980] décrit sans indication de rendements la production d'un mélange de chlorhydrate de chlorméthylbenzylamine ortho et para par chlorméthyla- tion de la benzylamine. Toutefois, en raison de leur complexité et de leur faible rendement, aucun des procédés décrits ne peut prendre une importance industrielle.
La cyclisation connue de l'o-chlorméthylbenzylamine en prénonce de lessive de soude fournit l'isoindoline avec un rendement de seulement 26% de la théorie. Le faible rende-. ment est dû à l'hydrolyse partielle de la fonction chlorméthyle et à l'alcoylation de l'isoindoline formée en 2- (2'-aminométhyl)-benzylisoindoline.
On sait en outre que les halogénures d'aralcoylhexaméthylènetétraminium peuvent être décomposés par des acides en aralcoylamines correspondantes. Toutefois, jusqu'à présent, aucun halogénure de benzylhexaméthylènetétraminium portant des groupements halogénométhyle dans le noyau aromatique n'a été soumis à la décomposition décrite,. manifestement en raison des réactions concurrentes et consécutives qui sont à craindre..
On a maintenant trouvé qu'on décompose des ha- logénures d'o-halogénométhylbenzylhexaméthylènetétraminium de formule:
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dans laquelle X représente le chlore ou le brome, par repos de 1 à 3 jours de leurs solutions dans de l'acide chlorhydrique aqueux méthanolique, éthanolique ou isopropanolique à 6,5 à 20% dont la meneur en eau s'éléve entre 24 et 33fi, ou par agitation de leur supension dans le méthanol, l'éthanol ou liaopropanol avec arrivée de gaz chlorhydrique en 1,5 heure, repos pendant 1 jour et évaporation à sec du mélange réactionnel obtenu sous pression réduite, en formant des halogénhydrataa d'o-halogénométhylbenzylamine de formule:
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dans laquelle X a la signification donnée ci-dessus, et des halogénures d'ammonium. Les halogénhydrates d'o-halogénométhylbenzylamine sont cyclisés sous agitation, sans purification préalable, dans le même récipient de réaction, dans l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le dioxanne, le benzène ou le toluène à des températures de 65à 82 C en présence de bases inorganiques ou organiques telles que l'ammoniaque ou la triéthylamine, la solution réactionnelle aqueuse est fortement alcalines avec de la soude caustique, les solutions dans un alcool ou dans le dioxanne sont concentrées sous pression réduite et le réaidu de distillation est additionné de lessive de soude concentrée.
Lors de l'utilisation d'isopropanol, de benzène ou de toluène, les mélangea réactionnels obtenue sont
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délayés' la lessive de soude concentrée avec refroidisse-
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ment, extraits à l'êther* l'isopropanol, le benzène ou le
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toluène, éventuellement après séparation de la phase organique correspondante, puis l'extrait séché sur du sulfate de sodium est distillé sous vide en atmosphère d'azote.
La procédé à pot unique décrit permet la produc-
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tion de ltîsoindoline avec des rendements élevés et se
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caractérise par la simplicité de son exécution.
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L'iaoindcline constitue un produit intermédiaire importât poL?i 1s production de composés présentant un intérâ phaï'Btueolagiquea ËSâSËM a) Une solutlon de 1,0 mole lui?5,0 g) de ;iili.o+ùré gaz 1,0 fiiola (140,0 g) dthexaméthyHmet4Jtr8#o mine dans 2e25 1 de chloroforme absolu est agît6e a 500C pendant 6 heures puis :La précipité fermé est fi1t:rt la trompe fiko'l'È:f3 yapes pendant une nuit après quoi on lave avec un peu de chloror,5rme et on sèche à l'air. Le prodilit fond entre 176 et 175eC en se décomposant.
Un échaatillea 1imJtiquE.; fond entre 171 et 175 e en se décomposait ( sp'ès dans un mélange de méthanol et d 'J JJthct,' de pétrole à lJ% 1 ), CVH;WNh.C12 (315e25). b) On dcliti(mnj 0,1 mole 13i,5 g) de chienne d'o. due 500 ?1 éJ9 mido chl":.h!ù,;tqu\j aqu8u)bo>ethunol,1qu à 6,5% dont 1 elcùouk, en eau se4l,'4vEg à 8$JG on laisse la solution hoMogene cu ?epe8 pendant 2 jriu2e h la Mi1îpé:r6tlU't1 !Jmbtantep on uonezixti'e à sec à la trowpe à vide, on additionne de a5û ml dêtade' nol, ufi fait. beriver un courbtit ds#eniae sd'pë au refluss et sous agitation an 3 heu:ras, Ci!! chasse ensuite 1?étiinoi
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par évaporation, on additionne le résidu de 100 ml de
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lessive de ooude à 35% et on extrait trois fois avec chaque fois 100 ml d'éther.
La distillation des extraits z
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l'éther rassembles séchée sur du sulfate de sodium donne de l'isoindoline à 98% par chromatographie en phase ga-
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zeuse, de' point d'ébullition PE 3 compris entre 69 et 71 C* exemple On additionne 0,1 Inole (315 g} de chlorure dio chlorméthylbenzylhax8méthyltâtmiüiu de zoo ml diacide chlorhydrique mé'ÍJhal!ôliqu""aqueuJ1: Ô. 20%s Jo nt la tmîeUJ: en eau s'élève à 33%, on lai-sse su F'op9g peaëaut 2 jours à la température SflAbi8X'ilte et cn évpôi"G à 6\;)(' 8;)1.\\8 presBien rez duite.
On additionna le résidu de aîstîl9j-otion de 250 ml de méthanol, on fait arriver un cou;anl ù'&;>woniae l11odG:ré à ltébu113io! et sou3 agitation sa 3 hcyos puis on traite comme indiqua an b) 7 . voxap:i la Exernrlle -l a) Dans une solution de 0,38 molo (16090 g) de biom mure d 'o-x)71ylêmi dans 300 ml da on fait arriver lentement eeua agitation et à la t:'tua ambiante une solution do Op3ë mole (53eO ; diheJDfd81JhyUmetGtl'!)Q mine dans r0 mi de chloroforma Au bout de 2-'heures, 9 on filtre à la trompe le précipita foswa @ ( la,7o EilisU;!;t;e '[ji7Ge un peu de c.o rrr, gu9 on Ch6 Ji jusque. poids constant.
Le produit qe 'El #Yçfrd fond entre 130 c 140 S on se décopo:aß b) On additionno (J,1 Noie !''..04 gaz éo 'bi"Oii1u!' d'om lJï1'méthy13I bt3â6g'.'yl.si.ét#9d$;5fi8tiu 'd;. de 50(j Y3,;f 3Eü broàhydrique qe.aa4:tPa3ïiq à 69 7% dent la tSi:10Ui' 3n
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eau s'élève à 24%. on laisse au repos pendant 24 heures à la température ambiante, puis on évapore à sec sous pression réduite On additionne ensuite le résidu de distillation de 250 ml dathanol. on fait arriver au reflux et sous agitation en 3 heures un courant d'ammoniac modéré, on chasse ensuite l'éthanol par évaporation. puis on traite comme indiqua à l'exemple 1 en b).
Exemple 4
On additionne 0,1 mole (31,5 g) de chlorure d'o-
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cîiiorméi hjilbeÀsyllaex&niéthylénetétràmihium de 200 ml décide lÜ{l'hvclrÜrl!i aq;(jU"'I,hhsfiQllqua Li 20%, dont la toneui> en eau âvêlùvo à 33%p on lalaae au Fapoa pendant 2 jours à le MpTtU0 ômbiBfite on êvspore à sec sous PrGGoïon Ç8= duite, on due 250 ai d'Jisopropaii0l, =Jn fsit ('j":i.:a bit d9oïdiioniac modéyé cu reflux et agitatioH en 3 hGli'!;0 on ehesse ensuite l' isoprÔfJè.Uol pay va pOg'iÚti@J:1 on additionne le résidu de 100 ml de J.GiV1 de soude à 3% on extrait la solutiea 81c&lie trois toîe avec* à chaque fois, 100 ml de benzène, puis OR isole l'3,s>indolirie=bnsvù âe la forgn indiquée en b) de 1?ex*rùplo 1> OM presàde comme indiqua à l'exemple 4:
) Tjî-t3 on e6dl-tionne dj 200 Id de lessive de soude à 40% la oelmia i@fitl11 GGUO uprês la fin d6 1'*iArivéo doù# oàiaà> 6fi TôlfGiài±ô9ilï et aeus vgitatiof, on sêpeye 1s phase 0?'. ganiqu&'ôR 1µiddi%iot>t e do 100 ol d'iaopoe;>annl> on oàpere encnre le phase rg9fi1G"a aprè3 délayage et aêp8ratîon doe plisses, OR sache su sulfate de scodbm, puis on distilla tout d?àborà à la pression nortsale et ensuite sous =J16G en otfuo$pha dçâzote.
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Exemple 6
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On additionne 0#1 mole (31,5 g) de chlorure d'o. chlorm4,thylbenzylhexaméthylènetétrumînium de 200 mt8c1de chlorhydrique aqueux-laopropanolîque à 20%. dont la teneur en eau etélève à 33%o on laîsee au repos pendant 3 jours à
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la température ambiante, on évapore à sec sous pression ré-
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duite, on additionne de 250 ml dtîoopropanol# puis on procède comme indiqué à l'exemple 4 et en b) A l'exemple 1.
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-11---,- le
EMI8.6
Dans une suspension sous agit!/G1on et refroidie à l'eau de 0,1 mole (33.) 5 g} de chlO1:
'Ull"C dochlonBthylbenzylhex9méthylenet&trsMin1uill dsüo 200 ml doéthsnol (ào méthanol ou dqieopropenol), on t8tt m'ie? HR au gaz chlorhydrique aee en 1,5hJure> oui laisse 1 rnélf3ï4g réactionnel au repoa pendant 1 joure on évapore à aee sous pression réduite pu.3 on procède 4JOliîh30 3,diqué cxgtiiplia 4 et 6 et en b) à l'axemple le By#Me 8 orm6etep*se 0,1 mole (3105 g) cl chlorure d chlométhylbenôylhiex>ùiézhyléno%±t;amiixiuu ào lâ façon 1;am diquée à l'exemplq 4 en additionne le pdcîdt% de distilla tion de 250 ml dqcûug on fait &ifiwi,Yor da lVsrnmQni6 à 80 C sous agitation eî. 3 heures, .&Mi,8e 5''y';(ï1EJf't t(j'U en refroidissant psr addl'ëi6R ie 8Ôp0 g de souda -is.ùs--iwiue, P extrait trois fois psi secc aé.setéJzcj époque Leolus 10ùJ ai d'6thorp on sèche les at'liIite dth0:!:' iaùseo<%ô14;
sur àiu sulfate de sodium, puis on distilla ë&o0ï'd 1s pi;ùiaieK nontale et ensuita sous vida G1.'l ot-igàciphùe,3 698;:otew ;LQ :'i.o"" indoline obtenuô pos=3édo un degré de pura14 oupériour A 95% dét?mijm5 par r.:h"'mbt\)g4"Dphie m"4 phnse gssehse
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EMI9.1
On décompose 0,1 mole (31#5 g) de chlorure d'o-chlor" m6thylbenzylhexaméthylènet6traminium de la 'façon indiquée à l'exemple 4.
on additionne le résidu de distillation de 50 ml de dioxanne, on évapore à sec sous pression réduite, on additionne de 200 ml de dioxanne, on ajoute gbutte à goutte, sous agitation, à 70 C, en 1,5 heure, une solution
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de Oe3o mole (50 ml) de triéthylamine dans 50 ml de dioxanne, on agite ensuite à la température indiquée pendant 1,5 heure, on évapore à sec sous pression réduite, puis on procède comme Indiqué en b) à 19 exemple 1.
Exemple 10
On décompose 0,1 môle (31,5 g) de chlorure d'o-
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chlorméthy1benzylhexaoo&thylènetétraminium de la façon in- diquée à l'exemple 4, on additionne le résidu de distillation de 50 ml de benzène, on évapore à sec, on additionne de 200 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte, sous agi-
EMI9.4
tatien, à 3, en 1 heure, une solution de f?,36 mole (50 j da 't!'i dt'if15tl'Ü'1<3 dans 50 ml d benzèl'l6 j on agite ensuita 1Jd[JY!t 2. heuimee Ii ls teMpe:g'J11.l"6 indiquée, on additioniie L)ro:;,&asiJY8m.l'lt le mélange réactionnel refroidi sous Dg:1:la;t.iÍ1:
e<c eu 4 .od%arr P5JÜ de 200 al de lessive de soude concentrée, on sépara la phase organique, on extrait en agitant par secousses la phase aqueuse deux fois avec, chaque fois, 100 ml de benzène, on sèche les extraits rassemblés sur du sulfate de sodium, puis on distille d'abord sous pression normale et ensuite sous vide en atmosphère d'azote. L'isoindoline obtenue possède un degré de pureté déterminé par chromatographie en phase gazeuse de 95%.
Exemple 11 On procède comme indiqué à l'exemple 10 en utilisant toutefoie du toluène à la place du benzène.
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TABLEAU
EMI10.1
'roÇédda de oduétion connue de l'ieoindoline
EMI10.2
<tb>
<tb> Procédé <SEP> Composé <SEP> de <SEP> Conditions <SEP> de <SEP> Rendement) <SEP> inconvénients
<tb> départ <SEP> réaction <SEP> % <SEP> de <SEP> la <SEP> théo- <SEP> du <SEP> procédé
<tb> rie
<tb>
EMI10.3
hYdrogé- phtala- 390'C, 210 atm. sans in- conditions de
EMI10.4
<tb>
<tb> nation <SEP> mide <SEP> d'hydrogène, <SEP> dication <SEP> réaction <SEP> exsous <SEP> catalyseurs <SEP> con- <SEP> trémes
<tb> Pression <SEP> tenant <SEP> Cu-, <SEP> Cdet <SEP> Zn, <SEP> milieu <SEP> de
<tb> réaction:
décoline,
<tb> dioxanne
<tb> phtalo- <SEP> 80 C, <SEP> 127 <SEP> atm. <SEP> 7,0 <SEP> faiblo <SEP> rendement
<tb>
EMI10.5
diYlitrile d'hYdrogène,
EMI10.6
<tb>
<tb> nickel-Raney <SEP> ;
<tb> milieu <SEP> de <SEP> réaction:méthanol
<tb> 2)
<tb> 2-benzyl.. <SEP> 50 C, <SEP> 3.5 <SEP> atm. <SEP> 30,5 <SEP> coût <SEP> élevé <SEP> des
<tb> isoindo- <SEP> d'hydrogène, <SEP> Pd, <SEP> matières <SEP> premières
<tb> line <SEP> Pd/C; <SEP> milieu <SEP> de <SEP> et <SEP> des <SEP> matières
<tb> réaction:éthanol <SEP> auxiliaires: <SEP> procédé <SEP> conduit <SEP> sous
<tb> pression
<tb> ! <SEP> V-'I <SEP> -""'f
<tb>
EMI10.7
réduc- phtall- LiÂ1H4,éthe sn !no fi(- ada nt pas %ion rida diatioy.p. poul' dGS iÇjpél'Btion;;
aux ala- indusrielles pou nates indasurîelles pour
EMI10.8
<tb>
<tb> nates <SEP> des <SEP> raisons <SEP> techniques <SEP> de <SEP> sécurité
<tb> réduc- <SEP> phtali- <SEP> 50 C. <SEP> matière <SEP> 50 <SEP> à <SEP> 80 <SEP> grand <SEP> volume <SEP> de
<tb> tion <SEP> mide <SEP> cathodique <SEP> réaction, <SEP> neutre-
<tb> électro- <SEP> plomb, <SEP> mercure, <SEP> lisation <SEP> de <SEP> grandes
<tb> électro- <SEP> amalgame <SEP> de <SEP> quantités <SEP> d'acide,
<tb>
EMI10.9
lytique zinc;milieu ce entr81nemnt la réaction:
acide vapeur d'au et 1eo-
EMI10.10
<tb>
<tb> sulfurique <SEP> di- <SEP> lement <SEP> de <SEP> l'isoindolué, <SEP> acide <SEP> sul- <SEP> line <SEP> du <SEP> distillat
<tb> furique <SEP> dilué <SEP> et <SEP> de <SEP> vapeur <SEP> dteau
<tb> acide <SEP> acétique,
<tb> acide <SEP> chlorhydrique
<tb>
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TABLEAU (suite)
EMI11.1
<tb>
<tb> sinc/a- <SEP> l-chlor- <SEP> zinc/acide <SEP> 8,0 <SEP> 3) <SEP> faible <SEP> rendement,
<tb> side <SEP> chlor- <SEP> phta- <SEP> chlorhy- <SEP> traitement <SEP> coûteux.
<tb> iydrique <SEP> lazine <SEP> drique <SEP> avec <SEP> entrainement <SEP> à <SEP> la
<tb> échauffement <SEP> vapeur <SEP> d'eau <SEP> de <SEP> la
<tb> solution <SEP> fortement
<tb> alcaline
<tb> 1,4-di- <SEP> zinc/acide <SEP> 35,04) <SEP> traitement <SEP> coûteux.
<SEP>
<tb> chlor- <SEP> chlorhydri- <SEP> entraînement <SEP> à <SEP> la
<tb> phtala- <SEP> que <SEP> avec <SEP> vapeur <SEP> d'eau <SEP> de <SEP> la
<tb> zine <SEP> échauffement <SEP> solution <SEP> fortement
<tb> spontané <SEP> @ <SEP> alcaline
<tb> écomposi- <SEP> 2-(p- <SEP> acide <SEP> bro- <SEP> 19,0 <SEP> faible <SEP> rendement
<tb> ion <SEP> par <SEP> toluène <SEP> mique, <SEP> phé-
<tb>
EMI11.2
éduction sulfonyl- nol,acide
EMI11.3
<tb>
<tb> 'un <SEP> sul- <SEP> isoindo- <SEP> propionique
<tb> >namide <SEP> line <SEP> à <SEP> la <SEP> température <SEP> d'ébullition
<tb> rcli- <SEP> w-Chlor- <SEP> lessive <SEP> de <SEP> faible <SEP> 2) <SEP> rendement <SEP> extrêmement
<tb> ition <SEP> hydrate <SEP> soude,éther <SEP> faible,
<SEP> production
<tb> .coy- <SEP> d'o-chlor- <SEP> coûteuse <SEP> du <SEP> composé
<tb> ente <SEP> méthyl- <SEP> de <SEP> départ
<tb> benzyle
<tb>
Remarques: 1) Sauf indication contraire, les rendements indiqués se rapportent au composé de déport utilisé,
2) Rendements par rapport à 110-xylène
3) Rendement par rapport au phtalimide
4) Rendement par rapport l'anhydride phtalique.