BE740311A

BE740311A -

Info

Publication number: BE740311A
Authority: BE
Priority date: 1969-10-15
Filing date: 1969-10-15
Publication date: 1970-04-15

Description


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  Monsieur le Directeur, 
La demanderesse tient à signaler qu'il y a lieu d'apporter la rectification suivante au texte de ce brevet : 

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Le soussigné n'ignore pas qu'aucun document joint au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature à apporter, soit à la description, soit aux dessins, des modi-   .fications   de fond et déclare que le contenu de cette note n'apporte pas de telles -modifications et n'a d'autre objet que de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles. 



   Il reconnaît que le contenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement ou partielle- ment la demande de brevet N 80312 si celui-ci ne l'était pas en tout ou en partie en vertu de la législation actuel- lement en vigueur. 



   Il autorise   l'administration à   joindre cette note au dossier du brevet et à en délivrer photocopie. 



  Ci-joint, vous trouverez, en timbres fiscaux, le montant de la taxe requise. 



   Veuillez agréer, Monsieur le Directeur, l'assurance .de notre considération distinguée. 

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 "Esters phénylacétiques et leur préparation" 

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Dans le brevet principal il a été décrit les nouveaux .esters phénylacétiques substitués de formule générale I 
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 - -00-OR- R - 00 - 0"7 (i) "4 '####f 3 -f- R1 dans laquelle R2 dans laquelle 
R1 représente un groupe alkyle ou alcoxy inférieur, un atome d'halogène de numéro aotmique au plus 5   égal à   35 ou le groupe   trifluoroéthyle,  
R2 représente l'hydrogène ou l'un des   substituants   cor-   respondant   à la définition donnée pour R1,
R3 représente l'hydrogène,

   un groupe   alkyle   ou alcoxy inférieur ou un atome d'halogène de numéro atomique au plus égal à 35,
R4 représente   l'hydrogène,   un groupe alkyle ou   alcoxy   inférieur, un atone d'halogène de numéro atomique au plus égal à 35 ou le groupe triflurométhyle. 



   R5 et R6 représenten chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou le groupe benzyle et R7 représente un groupe   alkyle     on     aralkyle   inférieur, plus particulièrement le groupe benzyle. 



   La Demanderesse a trouvé que ces composés possédaientde remarquables propriétés pharmacologiques; ils exercent en particulier une acticn anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique en ayant un bon indice thérapeutiqueLe présent perfectionnement a pour objet un dérivé de substitution de ces composé, en l'espèce l'ester méthylique de l'acide [o-(6-chloro-o-toluidino)-phényl]-acétique répondant à la formule I a 

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 Le composé en .question a en plus des propriétés me-rit4on- 0 nées -Ci^'2S5GS, ! rav7ao'Ti.2$ 57,7¯L'é'.'.'¯Eni,ar 0'avoir une faible toxicité et de nepas provoquer d'effets ulcérog1nes:

   ce qui le destine à être utilise pour le traitement d'inflammations et com- 
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 me médicaments analgésiques et antipyrétiques- L'activité a1i'c.1-12'?la.".'::;tatplr  au composé de, f,.,1"'!:1u1e la 5a été   'Bise en   évidence à l'aide de divers essais   normalisés:   par 
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 exemple sur l'érythexe provoqué par les rayons ultra-violets chez le cobaye [ce. G. WILHEU4I, Sc:.eiz.t?ed. Wochenschrift 79, 577 (1949)] et sur l'oedème kaolinique provoqué chez le rat [cf. 



  G. EIILiELI4I, jar. J. Pharnac. 15 190 (1965)j- i Dans ce iernier essai, le co-,posé a été, .;:.:n1$tré , p. o. à des rats,à des doses variées.à l'àià* .;;. sonde oesophagienne. 



  Une heure après l'administration on pr0'vque l'oedese kaolinloue par injection sous-cutanée de 0,1 ml   d'une   suspension à 10 % de bolus alba (bol blanc) finement tamisé dans de l'adragante, ceci dans la région plantaire de la patte postérieure des rats. Un autre groupe   de   rats n'ayant pas été préalablement traité avec le   copcsé,   mais   auquel   on a provoqué l'oedème   kaolinique,   sert 
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 de groupe d'afii#aux témoins. On expéri2.nte donc l'ester méthylique de l'acide o-(6-cbloro-o-toluiâi:>o)-pbényl-acétique en utilisant deux groupes de 20 rats mâles pesant chacun 110 à 130 g.

   On détermine le degré de l'enflure des pattes des rats, 5 jours   âpres   l'injection de bolus   alba,en   mesurant la différence de poids entre les pattes gauches sans enflure et les pattes droites enflées. En comparant la modification de l'enflure du groupe d'essai avec l'enflure du groupe témoin il résulte que 
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 l'ester méthylique de l'acide [o-(6-'chloro-o-toluidino)-phényl)- acétique   exerce,   à des doses- s'élevant de 25 à 50 mg/kg   p.o.,   un effet inhibiteur considérable sur le développement de   l'oe- '   dème kaolinique. 

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   On   détermina   l'activité analgésique du présent composé. à l'aide du   "Stretch   test" (test de traction) à la   phénylquinone.   Dans cet essai, on administre à chaque   menbre   d'un groupe de 20 
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 souris albinos des qui1t'tés variables de la substance à expé- , rimenter mise en suspension dans de la go'n'ne arabique. On provoque la douleur 20 minutes après par injection Intrapéritonéale de 0,25 ml d'une suspension à 0,02 % de   phénylquinone   dans de la gomme arabique.

   On détermine le nombre d'animaux ne montrant aucune réaction douloureuse pendant les intervalles de temps 0 suivants.- 0-5, 5-10, 10-15, 30-35, 45-50 et   60-65 minutes   après l'administration de   phénylquinone.   Les animaux effectuant moins de deux mouvements de traction pour un intervalle de 5 minutes sont considérés cosse préservés de la douleur et on en a conclu que l'administration d'une dose de 200 mg/kg d'ester méthylique 
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 5 de l'acide o-6-c:ïoro-a-toluidàno)-phényl-acétique élimine la douleur de façon marquante. 



   L'action antipyrétique du composé peut être mise en évidence en mousrant la bai3se de température du corps chez un groupe de rats   sales   auxquels on a administré p.o. la substance à expérimenter. On a observé une baisse de température très .prononcée   aprs   avoir administré des doses perorales de l'ordre de 100   @g/kg.   



   On a étudié l'activité ulcérogène de l'ester méthylique 
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 de l'acide o-(6-chloro-a-tolu;3ino?-prényl-scétique  par vexez-   , pIe   en utilisant des rats femelles pesant chacun 160 à 200 g 
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 et nourris ad IH-it1n de flocons d'avoine bouillis et d'eau 24 heures avant et pendant l'essai. Le composé a été administré   p.o. à   des doses et   à   des intervalles différents, par exemple dans une suspension à 2% d'adragante. A la fin de l'essai (par exemple 21 heures   aprs   le début de l'essai) les rats sont sacri- 
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 fiés et l'esto=ac, l'intestin grêle et le colon sont examinés afin de découvrir une ulcération. Le composé de la présente invention ne produit aucun effet ulcérogene après l'avoir administré dix fois ; des doses de 50 gI'g p.o.

   Y-ê=.e après l'avoir administré deux fois à des dosas de 100   mg/kg   chacune, au début de l'essaiet 15 heures après,en   sacrifiant  les animaux à la 
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 21 ë'n=? heure,l! 6-xa:r.n ne révèle qu'un léger ulcère. Ce qui fait ressortir un net contraste en   comparant   les résultats obtenus avec les autres   menbres   de la classe du composé   répondant 3*   la 

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 formule la, tels que l'ester méthylique de   17'acide     [o-(2,6-di-     chloro-anilino)-phényl]-acétique.   l'ester méthylique de   lacide   
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 [o-(2,6-dichloro-^:-toluidino)-phényl]-acétique et l'ester éthylique da l'acide [o-(2,6-àïch)orc-anilino)-phényl]-acétique.

   Ain- 5 si, après avoir administré dix fois des doses de 10 #g/kg p.o. d'ester méthylique de l'acide (0-(2,6-dichloro-anilino)-n',^.ényl- acétique, 5 rats sur 7 présentent des cicatrices d'ulcères tan- dis qu'à des doses de 20 mg/kg p.o. 4 rats sur 12 meurent, 4'sur
6 présentent des cicatrices d'ulcères et 6 sur 6 un oedème de o la muqueuse gastrique. Après avoir administré de nouveau deux doses de 100   mg/kg   p. o. chacune, comme il a été décrit pour le composé faisant l'objet de la présente   addition, ..en   le remplaçant par 
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 l'ester méthylique de l'acide (0-(2,.6-dichlôro-anilino)-pYényl.j- acétique on observe que tous les tests d'animaux révèlent des 5 effets ulcérogènes à un degré important. 
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  Pour préparer l'ester méthylique de l'acide (o-(6-chlorco-toluidino)-phényl]-acétique on peut selon la présente addition convertir l'acide [o-(6-chloro-o-toluidino)-phényl]-acé- tique en son ester méthylique,de la manière connue, en évitant ) les températures élevées. 



   La réaction d'estérification peut se réaliser, par 
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 exemple en faisant réagir l'acide [o-(6-chloro-o-toluidino)-phê-   nyl]-acétique   avec le   diazométhane   dans un solvant organique inerte tel que l'éther. 
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  Salon une variante on prépare l'ester sétbylique de l'acide [o-(6-chloro-o-toluiaino)-phénylJ-acétique répondant à la for- mule I a en faisant réagir un sel de l'acide [o-(6-chloro-o- toluidino)-phényl]-acétique avec un ester réactif du méthanol. Dans   ce   procédé on donnera la préférence aux sels de --étaux al- 
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 calins et aux esters réactif -,/appropriés du méthanol, comprenant les halogénures méthyliques, comme l'iodure de Méthyle ou le bro- mure de méthyle. le sulfate de diméthyle et/ou un m'éthylsuifo- 

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 'nate, comme l'ester méthylique de l'acide p-toluène-sulfonique. 



  La réaction se réalise avantageusement dans un milieu réactionnel approprié tel que l'eau ou le diméthylformamide ou dans un solvant organique-inerte qui peut être, si en le désire,   mélan-   gé avec de-l'eau, suivant la solubilité des composants réactionnels. 



   Un exemple d'estérification réalisable dans des'conditions douces én milieu acide est la réaction de l'acide   [o-(6-chloro- -     o-toluidino)-phényl]-acétique   avec le mélange réactionnel dérivé du méthanol et du chlorure de thionyle. Il est avantageux d'opérer à une température d'au plus -5  C aussi bien pour.la préparation du mélange réactionnel initial que pour la réaction ultérieure avec l'acide [o-(6-chloro-o-toluidino)-phényl]-acétique [cf.   BRENNER   et   W.   HERBER, Helv.   Chim.   Acta 36, 1109-1115 (1953)]. 



  On prépare l'acide [o-(6-chloro-o-toluidino)-phényl]-acétique selon les exemples mentionnés plus loin de cette présente description 
L'ester méthylique de l'acide   o-(6-chloro-o-toluidino)-     phényl]-acétique   peut être administré par exemple par la voie orale ou rectale. Les doses quotidiennes pour le traitement des affections rhumatismales, arthritiques et autres maladies inflammatoires varient de 150 à 600 mg pour un patient adulte. 



   Les unités de prise appropriées telles que les dragées, les com- primés et les suppositoires contiennent chacune, de préférence
25 à 250 mg du composé faisant l'objet de la présente invention. 



   Les unités de prise à administrer par la voie orale renferment comme corps'actif ,1 à 90 % d'ester méthylique de l'acide [o-(6-chloro-o-toluidino)-phényl]-acétique Pour préparer ces unités de prise, on associe le corps actif, par exemple, avec des excipients solides pulvérulents, tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, tels que la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs et   l'amylopectine,   également la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement en ajoutant des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène-glycols de poids moléculaire approprié, et on fait, avec ce mélange, des comprimés ou des noyaux de dragées.

   On enrobe ces   derniers,-par   exemple, avec des solutions concentrées de sucre, solutions qui peuvent 

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 contenir, par exemple, de la gomme   arabique,'du   talc et/ou du bioxyde de titane, ou avec des laques dissoutes dans un solvant ou un mélange de solvants organiques volatils. On peut ajouter- des colorants à ces enrobages afin de   reconnaître   facilement les 5 diverses doses de corps actif. 



   Les exemples suivants illustrent la préparation de   com-   primés et de dragées: a) On mélange 1000,0 g d'ester méthylique de l'acide [o-(6-chloro-o-toluidino)-phényl]-acétique   àvec   550,0 g de lac- 0 tose et 292,0 g de fécule de pomme de terre. On humecte le mé- lange avec une solution alcoolique de 8,0 g de gélatine et on passe au tamis.   Aprbs   séchage, on le mélange à 60,0 g de fé- cule de pomme de terre, 60,0 g de talc, 100 g de stéarate de magnésium et 20,0 g de bioxyde de silicium colloïdal-et on presse 5 le mélange pour en faire 10.000 comprimés pesant chacun 200   mg'   et contenant 100 mg de corps actif. ces comprimés peuvent être si on le désire, munis d'entailles de partage permettant un do- sage plusprécis.

   b) On mélange bien 200,C g d'ester méthylique de   l'acide   [o-(6-chloro-o-toluidino)-phényl]-acétique, 16 g d'amidon de maïs et 6,0 g de silice colloïdale. On humecte le mélange avec une solution de 2,0 g d acide stéarique, 6,0 g d'éthylcellulose et 6,0 g de stéarine dans environ 70   -il   d'alcool   isopropylique   et on granule à travers un tamis. On sèche le granulé pendant environ 15 heures et on le fait passer à travers un autre tamis. 



   Après cela, on-mélange le produit avec 16,0 g d'amidon de mais,
16,0 g de talc et 2,0 g de stéarate de magnésium et on le presse pour en faire 1000 noyaux de dragées. On enrobe   ceux-ci   avec un sirop concentré de 2,0 g de shellac, 7,5 g de gomme arabique, 0,15 g de colorant, 2,0 g de silice très dispersée, 25,0 g de talc et 53,35g, de sucre et on sèche les noyaux ainsi revêtus. 



  Les dragées obtenues pèsent chacune 360 mg et contiennent 2CO mg de   corpr   actif. 



   Comme unités de prise pour l'administration rectale on peut envisager, par exemple,des suppositoires constitués d'une association de l'ester méthylique de l'acide [o-(6-chloro-o-   toluidlno)-phényl]-acétique   avec une matière de base grasse neutre, ou encoredes capsules rectales de gélatine contenant une association du corps actif avec des polyéthylène-glycols de poids moléculaire approprié. 



   / 

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 Les exemples suivants   illustrent   la   présente   invention 
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 sans aucunement en limiter la portée. Les tespératures sont exprimées en degrés Centigrades.   Exemple   
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 5 A. Ester ,::.1i1:: de l'àCN'T ro-(6-t:10!'"--:':')::':)T)hénvl '#aé''io'e . µ, On concentre à siccité sous 11 torr à z une solution .èe 5,4S g d'acide [0-(±-chloro-o-toli5ino)-pér.yl]-éiqe da5 . "20 ml Q''II"WSOTItî'J2'- normale à' hyd:-oxy"5ç:. 0= sodium. Cn traite le   3 résidu   avec 50 m1 de   benzine     anhydre.   Puis on   concentre   à   nouveau   à siccité sous 11 torr. On dissout le dans 60 ml de di- 
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 tl:ét'?ßllGr.:.8:?C? anhydre.

   On traits la.solution avec 3,26 g de .sulfate de dixéthyle, ceci à 0-10e en agitant. On agite la solia- :ion   pendant une   heure à la température ambiante, puis une autre 5 heure à 50 . On concentre la solution à siccité sous 0,1 torr 
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 à 50 . On dissout le résidu, une huile jaune, dans 100 T.l d'éther. 



   On lave la solution éthérée avec 20 ml d eau et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre à siccité sous 11 torr à 40 . On cristallise le résidu dans du cyclohexane. L'ester méthylique 
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 de l'acide [o-(6-chloro-o-toluiàino)-phényl)-acétîq>ae fond à 99-100 . 



  B. On prépare 11 acide o-(6.-chlcro-o-toluidino)-phényl]- acétique nécessaire conne corps de départde la manière   suivante:   a)   On   ajoute goutte à goutte lentement   80   g de chlorure .d'acétyle à une solution de 142,5g de 6-chloro-o-toluidine dans 
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 60'acide acétique glacial. Puis on chauffe la solution au ain-carie jusqu'à ce que la formation de chlorhydrate soit ter- minée. On verse le mélange sur de la glace, on filtre les criseaux et on les recristallise dans de l'acide acétique glacial 
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 à 50 %. Le 6'-chloro-acéto-o-toluidiàe restant fond à 162-164 s. 



  ;li, b) On fait bouillir à reflux pendant 4 jours un itélange 'e 90 g de 6-ehloro-acéto-o-toluidide, 320 g de bronobenzéne, 8,65 g de poudre de cuivre et 36,5 g de carbonate de potassium. l'eau qui se   forxe   étant éliminée au séparateur d'eau. On refroidit le mélange et on l'entralne à la vapeur. On extrait le résidu à deux reprises avec chaque fois 800 ml de chlorure de méthylène. On sépare la couche de chlorure de méthylène, on la filtre 
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 .=â: travers Hyflo et on la concentre à siccité sous 11 torr. On dissout le résidu, le 6-ehloro-N-phényl-ac-éto-o-toluidide brut, 

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 canst bzz00 1 d'une solution éthanolique à 20 % d' hydroxyde de potassiwoe et on fait bouillir la solution à reflux pendant 15 heures..'On- concentre la solution à siccité .sous 11 torr à 40'.

   On traite le résidu avec 50 ml d eau et on extrait le .mélange avec   5 700. ml   de chlorure de méthylène. On sépare la solution de chlo- 
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 rure de 5étbylbre et on la lave avec 10 x1 d' eau. Puis on sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium et on là concentre à siccité sous Il torr. On distille le résidu 
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 sous.; vide poussé. La 6-chloro-lI-'phé;jr?-a-t?luiàîn# bout à. 9b)/ J 0,0µ,µ; torr et se condense sous forme d'huile jaune qui se solidif:après abandon, pt. de f. 45 . fi c) On chauffe au reflux pendant 16 heures 100 g de N-ph@syl-6-chloro-o-toluidine.avec 500 ffil de chlorure de chloracétyle fraîchement distillé'. On concentre la solution foncée ) sous.,11 torr à une tezpéràtumâebaîn de 50 . On dissout le ré- sidu dans 1500 fl d'éther.

   Or extrait la solution avec 100 m1 
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 d'une solution binarmale de bicarbonate de potassium et 100 sil d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous 11 torr. Le N-phényl-2,6'-àichloro-acéto-o-toluîdîàe résiduaire 1 cristallise dans l'éther, pt. de f. 110-112 . 



  . d) On mélange bien 40 g de N-phényl-2,6'-dichloro-o-to- luidide et   40   g de chlorure d'aluminium et on chauffe à 160  pendant 2 heures. On refroidit la masse fondue et on la verse dans environ 500 g de glace pendant qu'elle est encore chaude. 
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 On dissout l'huile qui précipite dans 500 nif d 1 éther, on lave la Solution éthérée avec 100 ml   d'eau,   on la sèche sur sulfate de sodium et   on. la   concentre sous 11 torr. Le résidu est cristal- 
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 lise è.s .de l'éther. La l-(6-chloro-o-tolyl)-2-indolinone fond à 96=93 . ¯¯ ¯¯ .¯. 



  .. e) On chauffe à reflux pendant 15 heures une solution d2 3'.3 g de 1-(b-chloro-o-tolyl)-2-indol inone dans 130. ml d'une solùtionbinorrale d'hydroxyde sodium et 500 si d'éthânol. On refroidit la solution claire et on la concentre à siccité sous 
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 Il t'ôrr â une température de bain de 500. On dissout le résidu dan s'200a ml d'eau. On fait bouillir la solution aqueuse avec du charbon actif et on filtre. On extrait le filtrat avec 400   ml   d'éther, on sépare   l'éther. et   on refroidit la solution aqueuse 
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 en iidutant de la glace jusqu'à une tenipératurede 5 . Puis on a joûê=-de l'acide chlorhydrique binormal en agitant jusqu'à ce que le pH de la solution atteigne 6.

   On reprend l'huile qui a 

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 précipité dans 300   -il   d'éther, on sépare la solution éthérée et on extrait la   solution aqueuse   une nouvelle fois avec 200 ml d'éther.   On   lave les   solutions éthérées  réunies avec 50 ml d eau, on-les sèche sur sulfate de sodium et on on les concentre sous   5 11, torr   sans chauffer. A partir de la solution éthérée qui a été 
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 décentrée .jusqu'à un volume d'environ'70 ml 1 acide Io-(6-chio- r.6-o-toluidino)-phényl]-s=étlque cristallise après addition d'é- ther de pétrole. Aprèsrecristallisation dans un   mélange   d'éther et d'éther   -de   pétrole il fond à 140-147 . 



  10 C. On peut préparer les corps de départ de la manière sui- vante : 
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 a') Acide N-scét'yl-N-(6-chloro-c-tc'!vl)-snthranilioue 
On chauffe à la température   de   reflux enintroduisant de   1-azote   un mélange de 25,4 g de   N-acétyl-6-chloro-o-toluidine   15 et 375 ml de xylène, il en résulte une solution brune. Puis on ajoute par portions 17,8 g de carbonate de potassium. On chauffe le mélange à reflux pendant 1 heure, on élimine l'eau qui s'est   formée   au séparateur d'eau. On ajoute 25,2 g d'acide   o-bromo-ben-   zoique et 1 g de poudre de cuivre. On chauffele mélange à reflux 0 pendant 31 heures à une température de bain de 180  sous azote. 



   Puis on refroidit le mélange et on l'extrait avec de   l'eau.   On lave les phase alcalines aqueuses avec du benzène, on les réunit et on les filtre. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlor- hydrique binormal On dissout les cristaux qui ont précipité dans 5 du chlorure de méthylène. On sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium et on la concentre sous Il torr à   40 . On   agite le résidu avec 100 ml   d'éther.   On élimine les cristaux incolores qui sont restés insolubles dans l'éther par filtration et on les rince avec de l'éther.

   L'acide N-acétyl- 
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 ) N-( 6-chloro-o-tolyl)-anthaniliq'1e fond à 235-239 . b') Ester méthvlio'1&; de l'acide 1-acFtyl-T- (b-chloro- O-t01'V1 -aT'E^¯'â!'=11 lOÜ On ajoute goutte à goutte à une température de 0-5  
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 180 ml de diazc^:éthane 0,2 molaire éthéré à une solution de 5,7 g d'acide   N-acétyl-N-(6-chloro-o-tolyl)-anthranilique   et 300 ml d'acétone. Puis on concentre la solution jaune à siccité sous 11 torr à 30 . On cristallise le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éther. L'ester méthylique dé l'acide N-acetyl-N-(6chloro-o-tolyl)-anthranilique fond à 140 . 

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 C') Al'ccol 'n-!'iJ- .l-Tn.^.., np'fr-¯.n-n,'In1¯iïrn,¯¯nLrß;i:^' .

   En   introduisant   de l'azote on ajoute goutte à goutte à 
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 une température de 6-8  si d'une solution éthérée 0,43 mo- . lâ 1Z'e ,.It'ifâr i.lr a .,i:ïl2niti. et 68 lithium à une solution de 19,6 g 5 d'ester méthylique de l'acide ?1-acéts=1-lJ-(6-chlçra-o-tolyrl)-ànthranilique et 420 :1 de benzène absolu. On agite la solution vio- lette pendant 20 heures à 0-5c. On y ajoute goutte à goutte 20 ml   d'eau   et on   filtre -     Or.   lave le résidu du'filtre à plusieurs re- . pirses avec de   l'éther.   On concentre les solutions de benzène et 
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 eu ,^,-rétÎi2'r2Lin7.PS sous ,il torr à 0 . On ehroxatcgraphie le résidu sur 600 g de gel de silice.

   Les fractions 15-20 éluées avec de   l'éther   et les fractions 21-25,   éluées   avec de   l'éther   et du méthanol (99:1) contiennent l'alcool   o-(6-chloro-acéto-o-tolui-   
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 dino)-benzylique pur, pt. de f. 154-156  (dans ùn mélange de chlo- 5 roforcé et d'éther). dol) a-r.1(>::'0-;- (6->::1;1. ':'::',>0--:01 vi:', -;cét':)-o-'tol-,idi!1e En introduisant de l'azote c.-i chauffe à 500 une solution de 4,6 g d'alcool o-(6-chloro-r;to-o-toluidino)-benzylique dans 
120 ml de benzène absolu. On ajoute 2 gouttes de pyridine absolue, puis on y ajoute ensuite goutte à goutte une solution de - 
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 1,89 de chlorure de thionyle fraîche#et distillé dans 10 ml de benzène absolu.

   On chauffe la solution à reflux pendant 30   :ni-   nutes en agitant, puis on refroidit, on concentre la solution à siccité sous 11 torr à 40 . On dissout le résidu amorphe dans 50 r1 de benzène. On lave la solution benzénique avec de l'eau et une solution normale de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre  'sous   11 torr à 40 . On 
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 cristallise la cz-cnlcro-2ï-(b-chloro-o-tolyl)-acëto-c-toluiûine dans un mélange de benzène et d'éther. pt. de i. 126-130 . et) CL'Ctra'.?C'¯JyFJ-..lq'j.1".-.¯;-ri¯ilf¯gnE',n-,-+C'I:C;rin --.-¯¯ On ajoute en agitant une solution de 3'g de a-chloro-N- (6-chloro-o-toly=1)-acéto-o-tol,àiâine dans du àir,:éthylsulfoxyàe à une suspension de 0,55 g de cyanure de sodium dans du diméthylsufoxyde.

   Puis on agite le mélange pendant 48 heures à la température ambiante, on le refroidit à 10  et on le dilune avec 50 ml   d'eau   glacée. On extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle. On lave les solutions   d'acétata   d'éthyle réunies avec de 1 acide chlorhydrique, puis avec de   l'eau,   on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous 11 torr à 40 . On cristallise le résidu dans un mélange de benzène et   d'éther   de 

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 pétrole.

   Le a-cyano-N-(6-chloro-o-tolyl)-acéto-o-toluidine fond à 130-132 . r') Esther de 1 a11'" ¯r;:-(6-h:."""-(;' tr:1-:Uacétaià1-phér.vact111: 5 On refroidit à 0-5  en agitant, à l'abri de l'humidité, une solution de 1,8 g de a-cyanc-ll-(6-chlorc-o-tol.yl)-acéto-tc- luidide dans un mélange d'éther absolu et d'éthanol absolu. On introduit de l'acide chlorhydrique dans la solution. Puis pen- dant encore trois heures on ajoute de l'acide chlorhydrique à .0 la température ambiante. On abandonne la solution pendant 3 jours à la température ambiante et on la concentre à siccié sous
11 torr à 40 . On dissout le résidu dans de l'eau, or, le recou- vre d'une couche d'éther et on chauffe le mélange à reflux pen- dant 4 heures, puis on le   refroidit.On-sépare   la phase éthérée et 5 on extrait la phase aqueuse une nouvelle fois avec de l'éther. 



   On lave les solutions éthérée réunies dans 5 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous 11 torr à
40 . On   obtient   l'ester éthylique de l'acide o-[N-(6-chloro-o- 
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 tolyl)-acétas:ido]-phénylacétique sous forme d'huile. 



  J g') A,-ide cr;6-c :o-^ ^iyl)-a^éta^,a3i'-oi:ér.> acétique
On chauffe à reflux pendant 14 heures sous azote un mélange de 6.41 g d'ester éthylique de l'acide   o-[N-(6-chlo-     ro-o-tolyl)-acétaido)-phénylacétique,   75 ml d'éthanol et 52 ml   ? d'une     solution   binormale   d'hydroxyde  de sodium. On concentre la solution à siccité à 40  sous 11 torr.On dissout le résidu dans
150 ml d'eau. On extrait la solutior aqueuse avec 50   ml   d'éther, on sépare, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal. 



   On extrait l'huile quia précipité avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la   sche   sur sulfate de so- 
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 dium et on l'évjapcre à 400 sous 11 torr. On cristallise le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éther. L'acide o-N-(6chloro-o-tolyl)-acétasido]-phénylacétique fond à 20a-21û .¯¯ h' ) Aci1 fo- 1j-hl'J-(j-t('1:jd:)-!:"'r:&:,:"'...11-3i'} Sous azote à 0  on agite pendant 5 jours une solution de 2,7 g d'acide o-(Id-;6-chlo:c-o-to?5Tl)-acéta:.iâo-phénflaGéti- et 14 g d'hydroxyde de   potasssium     dans   115 ml butanol. On verse la solution sur 200 g de glace et on l'acidifie avec de l'acide 
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 chlorhydrique binormal. Orxtrait l'huile qui a précipité avec 

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 de l'éther.

   On lave la.solution éthérée à neutralité avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de   sodium et   on l'évapore sous 11 torr. On cristallise le résidu dans de l'éther. L'acide [o- 
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 (6-chloro-o-toluiàino)-phé;yl]-àcétique fond à 140-147 . 



  5 Exe:.e 2 - A. Esipr éth""lia1).e de l'acide [o-(6-chloro-o-tcluidino)-r,hér.vl 1-acéticiie 
On ajoute goutte à goutte à une température de 0-10  25 g de sulfate de   diéthyle   à une solution de 47,5 du sel de potas- 
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 ) siur- de 1 acide [o-(6-chloro-o-toluiàîno)-phényl]-acétique dans 450 ml de diméthylformamide anhydre. On agite le mélange pendant 
2 heures à la température ambiante. On ajoute encore 5 g de diméthylformamide et on agite le mélange à50  pendant une heure. 



   On concentre la solution à siccité à 50  sous 0,1 torr. On dis-   ) saut   le résidu dans 800 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution de chlorure de méthylène avec 500 ml d'eau, on la sépare, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sic- cité sous 11 torr. On cristallise le résidu dans du cyclohexane. 
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  L'ester méthylique de l'acide [o-(6-chloro-o-toluidino)-pnényl]- acétique fond à   99-100 .   



   On peut obtenir le corps   de part   de la manière suivante: 
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 B. Sel de vtassiu de l'acide [o-(6-chlcro-o-toluidino)phéDyl r-acétiaue On chauffe 'à reflux pendant 20 heures une solution de 32,3 g de 1-(6-ch'Loro-o-tolyl)-2-irdolir-one dans 100 ml d'une solution   éthanolique   à 15 % d'hydroxyde de potassium. On concentre le mélange à un volume de 60 ml. On élimine les cristaux qui ont précipité par filtration, on les lave avec 15 ml d'un mélange d'éther et d'éthanol, on les sèche à 50  sous 11 torr et on les cristallise dans du méthanol.

   Le sel de potassium de 
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 l'acide lo-(6-ehloro-o-toluideLno)-phé-nyl]-acétique fond à 290- 295  avec décomposition.   Exemple 3    
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 Ester -ét;liae de l'acide o-r6-clor8-o-oluidino)-DhénYll-acétiol1e A une solution de 4,4 g d'acide o-(b-C.hloro-o-toluid3-   no)-phényl]-acétique   dans 100 ml d'éther on ajoute goutte à goutte lentement 100 ml d'une solution éthérée à 1,5 % de   diazoé-   thane. On abandonne la solution pendant une heure à la température ambiante, puis on l'évapore à siccité sous 11 torr à 40 .      

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  On dissout le résidu dans 80 ml d'éther. On extrait la solution éthérée dans 30   --il   d'une solution normale de bicarbonate de de potassium et de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous 11 torr à 40 . On distille le résidu au tube à boules. L'ester méthylique de l'acide [o-(6-chloro-o-toluidino)-phényl]-acétique bout à 127 /0,005 torr, pt. de f. 



  110-112  (dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole).

Claims

REVENDICATIONS 1. L'ester méthylique de l'acide [o-(6-chloro-o-toluidino)no)-phényl]-acétique répondant à la formule I a - EMI17.1 2. Un procédé de préparation du compose défini par la formule I a, spécifié à la revendication 1., caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide [o-(6-chloro-o-toluidino)-phényl]acétique avec le diazométhane, dans un solvant organique inerte en évitant d'opérer à des températures élevées.

3. Un procédé de préparation du composé défini par la formule I a, spécifié à la revendication 1., caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel de l'acide [o-(6-chloro-o-toluidino)- phénylj-acétique avec le chlorure, le fluorure, l'iodure ou le bromure de méthyle, le sulfate de diméthyle ou un méthylsulfonate en évitant d'opérer à des températures élevées.

4. Un procédé de préparation du composé défini par la formule I a, spécifié à la revendication 1. , caractérisé en ce l'on fait réagir l'acide [o-(6-chloro-o-toluidino)-phényl]-acétique avec un mélange de chlorure de thionyle et de méthanol, en opérant a une température d'au plus -5 6.

5. Les médicaments utilisables notamment pour le traite- ment d'inflammations et comme analgésiques et antipyrétiques, caractérisés en ce qu'ilscontiennent le combosé défini par la formule 1 a, spécifié à la revendication 1..