BE833614A - 1-(beta-(r-thio)-phenethyl) imidazoles et leurs derives - Google Patents

1-(beta-(r-thio)-phenethyl) imidazoles et leurs derives

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BE833614A BE160199A BE160199A BE833614A BE 833614 A BE833614 A BE 833614A BE 160199 A BE160199 A BE 160199A BE 160199 A BE160199 A BE 160199A BE 833614 A BE833614 A BE 833614A
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Description


   <EMI ID=1.1> 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
et leurs sels acides, où : 

  
R représente des groupes alcoyle, alcényle, aralcényle 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
un substituant sur le reste aryle choisi dans le groupe constitué

  
 <EMI ID=6.1> 

  
contenant au moins un substituant choisi dans le groupe constitué

  
par des halogènes, des groupes alcoyle inférieur, alcoxy infé-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
R représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alcoyle

  
 <EMI ID=8.1> 

  
cyanato et le groupe

  

 <EMI ID=9.1> 


  
 <EMI ID=10.1> 

  
coyle substitué, aryle et. aryle substitué, ledit groupe aralcoyle substitué et ledit groupe aryle substitué contenant au moins un substituant sur le reste aryle choisi dans le groupe constitué

  
par des halogènes des groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, nitro et cyano.;.

  
 <EMI ID=11.1> 

  
entiers 0, 1 et 2; 

  
à condition que : 

  
la valeur de m ne soit-pas supérieure à la valeur de n

  
 <EMI ID=12.1>  
 <EMI ID=13.1> 
 et R<2> représente un groupe aryle ou aryle substitué.

  
Le terme "alcoyle" tel qu'on l'utilise dans le présent mémoire descriptif et dans les revendications annexées se rapporte à un groupe hydrocarboné acyclique saturé ramifié ou non ramifié contenant 1 à 20 atones de carbone, tel qu'un groupe méthyle, éthyles n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tbutyle, n-pentyle, n-heptyle, a-octyle, n-nonyle, n-dodécyle, noctadécyle et groupes analogues. Le terme "alcoyle inférieur" se rapporte à un groupe alcoyle tel que défini précédemment contenant 1 à 6 atomes de carbone. Le terme "alcoxy inférieur" se rapporte aux groupes répondant à la formule 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
où le substituant alcoyle inférieur est tel que défini précédem-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
mémoire se rapporte à un groupe hydrocarboné monocyclique saturé

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
ni précédemment fixé à un groupe hydrocarboné acyclique non ramifié contenant 1 à 3 atomes de carbone, tel que le groupe cyclo-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
méthyle et groupes analogues. Le terme "alcényle" se rapporte à

  
 <EMI ID=20.1> 

  
double liaison carbone-carbone et contenant 2 à 12 atomescb carbone tel que le groupe allyle, 2-hexényle, 3-octényle, 2-octényle, 2-décényle et groupes analogues. Le terme "aralcényle" se rapporte à un reste hydrocarboné dont la partie alcényle, renfermant 2 à

  
4 atomes de carbone, est fixée à un groupe hydrocarboné constitué par un ou plusieurs noyaux aromatiques et contenant 6 à 10 atomes

  
 <EMI ID=21.1> 

  
Le terme "alcynyle" se rapporte à un groupe hydrocarboné acyclique ramifié ou non ramifié renfermant une triple liaison carbone. carbone et contenant 2 à 12 atomes de carbone tel que les groupes

  
 <EMI ID=22.1> 

  
terme "aryle" se rapporte à un groupe hydrocarboné constitué par un ou plusieurs noyaux aromatiques et contenant 6 à 10 atomes de  <EMI ID=23.1> 

  
contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle est telle que définie ci-dessus. A titre d'exemples représentatifs de grou-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
et groupes analogues. Le terme "acylamino", c'est-à-dire R-C(O)-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
logues. Le terme "halogène" tel qu'on l'utilise dans le présent mémoire se rapporte au chlore, fluor et brome. Le terme "sels

  
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
trique, l'acide phosphorique et acides analogues ou avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide propionique; 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
malique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide,

  
 <EMI ID=31.1> 

  
que, l'acide salicylique et acides analogues.

  
Tous les composés répondant à la formule (I) contiennent au moins un centre chiral c'est-à-dire l'atome de carbone auquel

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
tion soit sous une forme optiquement active ou sous forme d'un mélange racémique. Sauf indications contraires, les composés décrits dans le présent mémoire se présentent tous sous leur forme racémique. Cependant, le cadre de la présente invention ne doit pas être considéré comme étant limité à la forme racémique mais comme englobant les isomères, optiques individuels des composés faisant l'objet de l'invention.

  
Si on le désire, on peut dédoubler les intermédiaires racémiques ou produits finals préparés selon la présente invention en leurs antipodes optiques par des moyens classiques de dédoublement .déjà connus, par exemple selon la description dans les ..

  
 <EMI ID=34.1> 

  
par la réaction, par exemple des composés racémiques répondant  <EMI ID=35.1> 

  
des optiquement actifs, on peut citer les formes optiquement actives de l'acide l'acide alpha-bromo-

  
 <EMI ID=36.1> 

  
purs par des moyens courants. en vue d'obtenir les isomères optiques respectifs des composés de formule (I) ou des alcools pré-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
A titre de sous-classe préférée de composés faisant partie de la classe définie par là formule (I), on peut citer celle qui comprend les composés répondant à la formule 

  

 <EMI ID=38.1> 


  
 <EMI ID=39.1> 

  
A titre de groupe préféré de composés faisant partie de

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
coyle substitué par un halogène, aryle et aryle substitué par  un halogène" 

  
Les composés particulièrement préférés compris dans le groupe décrit dans le paragraphe précédent comprennent ceux dont 

  
 <EMI ID=43.1>   <EMI ID=44.1> 

  
nes de l'homme et des animaux tels que 

  
Microsporum audouini&#65533;

  
 <EMI ID=45.1> 

  
Microsporum gypseum-canis,

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
Trichophyton tonsurans,

  
Candida albicans, et

  
 <EMI ID=49.1> 

  
Les composés de la présente invention manifestent également une activité antifongique contre les moisissures présentant une importance principalement agricole telles que

  
Aspergillus flavus,

  
 <EMI ID=50.1> 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
Pénicillium notatum, 

  
Aspergillus niger, 

  
Pénicillium oxalicum, 

  
Pénicillium spinulosum, et 

  
Pithomyces chartarum.

  
En outre, les composés de la présente invention manifestent une activité antibactérienne contre des organismes pathogènes de l'homme et des animaux tels que 

  
Staphylococcus aureus,

  
Streptococcus faecalis, 

  
Corynebacterium acnés,

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
Pasteurella multocida, et 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
 <EMI ID=55.1>   <EMI ID=56.1> 

  
porte sur les compositions à usage pharmaceutique, agricole et industriel, lesquelles compositions comprennent les composés de l'invention répondant à la formule (I) en combinaison avec un véhicule convenable. Un autre aspect encore de la présente inven-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
susceptible d'être attaqué par des moisissures ou des bactéries, d'une quantité efficace, du point de vue fongicide ou bactéricide, d'un composé de la présente invention ou d'une composition convenable le renfermant.

  
Dans les applications pharmaceutiques, les compositions. peuvent être solides, semi-solides ou liquides et peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de poudres, de suppositoires, de solutions liquides, de suspensions, de crèmes,de lotions, d'onguents et formes analogues. On utilise habituellement pour des compositions solides à titre de véhicules ou excipients non toxiques et pharmaceutiquement acceptables le phosphate tri-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
talc, la gélatine, le lactose, l'amidon et matières analogues;

  
en ce qui concerne les compositions semi-solides, on peut mention-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
tres crèmes; en ce qui concerne les compositions liquides, on peut mentionner, par exemple, l'eau, des huiles d'origine végétale et des solvants à point d'ébullition bas tel que l'alcool isopropylique, les naphtalènes hydrogénés et matières analogues. Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de la présente invention peuvent être soumises à des opérations pharma-  ceutiques classiques telles que la stérilisation et peuvent contenir des excipients pharmaceutiques classiques tels que des agents de conservation, des stabilisants, des émulsifiants, des sels &#65533;yant pour fonction de régler la pression osmotique et des tampons. les compositions peuvent également contenir d'autres ma-tières thérapeutiquement actives.

   Dans les applications pharmaceutiques, on peut administrer les composés et compositions de l'invention à l'homme et à l'animal par des méthodes classiques, par exemple par application locale, orale, parentérale et voies analogues. Lorsqu'on utilise la voie orale, on peut administrer les composés soit seuls ou sous forme de mélanges avec un véhicu-  le convenable, en une dose comprise entre environ 12,5 mg et en... 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
plusieurs fois par jour, pendant une période allant de plusieurs jours à de nombreuses semaines. Les suppositoires peuvent contenir environ 1 mg à 500 mg de composés actifs.

  
On préfère l'application locale. Pour cette application, on peut traiter une zone présentant une croissance fongique ou bactérienne existante ou que l'on doit protéger contre l'attaque par les moisissures ou bactéries, par les composés ou compositions de la présente invention, par exemple par saupoudrage, aspersion, pulvérisation, rinçage, brossage, immersion, enduisage, revêtement, imprégnation et opérations analogues. Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de la présente invention manifestent une activité antifongiques et antibactérienne dans une large gamme de concentrations, par exemple allant d'environ 0,1 à 10,0 % en poids par rapport au poids de la composition.

   De toute façon, la composition à administrer doit contenir une quantité du composé de l'invention qui permette soit de guérir soit d'empêcher l'attaque par les moisissures ou bactéries de façon effi-

  
 <EMI ID=62.1> 

  
ministration pharmaceutique des composés et compositions décrites dans le présent mémoire est nécessairement fonction des besoins

  
du sujet traité, du type de traitement, à savoir préventif ou curatif, du type d'organisme en question et, bien entendu, du jugement du praticien responsable.

  
Dans les applications agricoles, on peut appliquer les composés de l'invention directement aux plantes, (par exemple, aux  graines, au feuillage) ou au sol. Par exemple, on peut appliquer les composés de la présente invention aux graines seules ou sous forme de mélange avec un véhicule solide -on poudre. A titre de véhicules en poudre, on peut citer les divers silicates minéraux, tels que,par exemple, le mica, le talc, la pyrophyllite et les argiles. On peut également appliquer les composés de l'invention aux graines, sous forme de mélange avec un agent tensio-actif classique avec ou sans véhicule solide supplémentaire. Les agents tensio-actifs utilisables peuvent comprendre n'importe lesquels des types classiques anioniques, non anioniques ou cationiques.

   Pour traiter le sol et éliminer les moisissures, on peut appliquer les composés de l'invention à l'état de poudre sous forme de mélange avec du sable, de la terre ou un véhicule solide en poudre tel qu'un silicate minéral avec ou sans agent tensio-actif ' 

  
 <EMI ID=63.1>  

  
 <EMI ID=64.1> 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
sous forme d'une pulvérisation aqueuse renfermant éventuellement un agent de dispersion, tensio-actif et un véhicule solide en poudre. Pour le traitement du feuillage, on peut appliquer les composés de l'invention à des plantes en cours de croissance sous forme d'une pulvérisation aqueuse renfermant un agent de dispersion tensio-actif, avec ou sans véhicule solide en poudre, et  des solvants hydrocarbonés.

  
Dans les applications industrielles, on peut utiliser les composés de l'invention pour contrôler les bactéries et moisissures par mise en contact des organismes pathogènes avec les composés de toutes les façons connues. Les 'matières susceptibles d'entretenir les bactéries et moisissures peuvent être protégées par mise en contact, mélange, ou imprégnation avec les composés de l'invention. Afin d'augmenter leur effet, on peut combiner les composés de l'invention avec d'autres agents de contrôle pestici&#65533;des tels que des fongicides, bactéricides, insecticides, miticides et agents analogues. Les composés faisant l'objet de la présente invention ont une utilisation industrielle et agricole particulièrement importante comme agent de conservation des aliments contre les bactéries et moisissures lesquelles provoquent la détérioration et décomposition des aliments..

  
la présente invention, suivant un autre aspect encore, vise des procédés de préparation des composés faisant l'objet de l'invention répondant à la formule CI) selon la succession des réactions suivantes 
 <EMI ID=66.1> 
 <EMI ID=67.1> 

  
un groupe classique comme le chlore, le brome ou un groupe ester

  
 <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
Dans ladite condensations on met en contact les matières

  
et réactifs de départ de toute manière commode et on les maintient à une température adéquate pendant une période de temps suffisante pour mener la réaction à bonne fin. De plus, on peut isoler et récupérer les produits de la réaction en utilisant, comme dans le cas des conditions de réactions elles-mêmes, des procédés classiques ou connus dans la mise en oeuvre de telles réactions ou de réactions analogues. la nature du groupe (X) qui disparaît n'est pas critique, son choix étant basé sur les rendements de réaction connus pour les réactions de ce type. Le chlore, le brome et les deux groupes esters cités ci-dessus ne sont donnés qu'à titre d'exemples seulement., 

  
En général, on effectue la réaction des composés répondant à la formule II avec des composés répondant à la formule III où

  
&#65533; 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
aralcényle, aralcényle substitué, alcynyle , cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle,aralcoyle et aralcoyle substitué, en présence

  
d'un solvant organique inerte, tel que,par exemple, le tétrahydrofurane, l'éther, le méthanol et solvants analogues et en présence d'hydrure de sodium ou d'une autre base convenable aune température comprise'entre 20 et 66[deg.]0 pendant une période de temps ' comprise entre 30 mn et 24 heures. 

  
On effectue la réaction des composés répondant à la formule II avec les composés répondant à la formule III où R, dans la

  
 <EMI ID=72.1> 

  
présence d'un solvant organique inerte, tel que, par exemple, l'acétone, le méthanol et solvants analogues et en présence de carbonate de potassium ou d'une autre base convenable sous des conditions de reflux pendant une période de temps comprise entre
30 mn et 12 heures.

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
aux formules I-B et I-C respectivement. On effectue l'oxydation au moyen de. procédés bien connus en utilisant de l'eau oxygénée et un peracide organique tel que l'acide peracétique, l'acide p-

  
 <EMI ID=75.1> 

  
lieu liquide,par exemple dans un hydrocarbure chloré. 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
tières et réactifs de départ de toute manière convenable et on les maintient à une température adéquate et pendant une période de temps suffisante pour mener la réaction à bonne fin. De plus, on peut isoler et récupérer les produits de la réaction en utilisant, comme dans le cas des conditions de réactions elles-mêmes, des procédés classiques ou connus dans la mise en oeuvre de telles réactions ou de réactions analogues.

  
En général, lorsqu'on met en contact les composés répon-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
dans un milieu organique. tel" que le chloroforme et pendant une  <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
un milieu organique tel que le chloroforme, et pendant une période temps comprise entre environ 1 et environ 24 heures, on obtient les produits sulfonylés correspondants répondant à la for-

  
 <EMI ID=82.1> 

  
Les composés faisant l'objet de la présente invention peu-  vent être isolés sous forme des bases libres mais étant donné que de nombreux composés basiques sont des huiles ou des gommes, il  est plus commode d'isoler et de caractériser les composés sous......: . forme de sels acides. On prépare ces sels de la manière habituelle, c'est-à-dire par réaction de la base avec un acide minéral ou organique convenable. Si on le désire, on peut facilement transformer les sels en composés basiques par traitement par un alcali, tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, la soude ou la potasse. 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
même temps qu'un procédé pour leur préparation dans le brevet U.S.

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
parés d'une façon analogue, c'est-à-dire par bromation de l'acétophénone appropriée, réaction de la 2-bromoacétophénone ainsi

  
 <EMI ID=89.1> 

  
imidazoles répondant à la formule II. On prépare les composés ré-

  
 <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
formule 1:1 dans laquelle R représente le groupe R S- en utilisant des procédés classiques connus dans l'art tels que décrits précédemment dans le présent mémoire descriptif. 

  
 <EMI ID=92.1> 
 <EMI ID=93.1> 
 où. 82 est tel que défie!. précédemment, sont nécessaires en tant  que réactifs pour la préparation des composés de départ répon- 

  
 <EMI ID=94.1> 

  

 <EMI ID=95.1> 


  
 <EMI ID=96.1> 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
sulfonylés correspondants par oxydation à l'aide d'eau oxygénée dans l'acide acétique. Ces procédés sont décrits dans le

  
 <EMI ID=99.1> 
(B) Couplage d'une aminoacétophénone diazotée avec un arylthiol <EMI ID=100.1> 

  
moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un; , 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
arylamine diazotée, substituée par au moins 1\un des substi-

  
 <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1>  <EMI ID=106.1> 

  
 <EMI ID=107.1> 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
 <EMI ID=110.1>   <EMI ID=111.1> 

  
L'oxydation des produits des procédés (B) et (C) de la 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
La description spécifique suivante est donnée en vue de permettre aux spécialistes de l'art de mieux comprendre et pratiquer la présente invention. Elle ne doit pas être considérée

  
 <EMI ID=114.1> 

  
plement comne étant illustrative et représentative de celle-ci.

PREPARATION A

  
On agite et chauffe au reflux sous azote un mélange de

  
 <EMI ID=115.1> 

  
xybenzyle et 1,5 g de carbonate de potassium anhydre dans 50 ml d'acétone. Après 4- heures, on évapore le solvant et l'excès de

  
 <EMI ID=116.1> 

  
résidu. On extrait le mélange aqueux ainsi obtenu par de l'éther, on lave l'extrait éthéré avec de l'eau, on sèche sur du sulfate

  
 <EMI ID=117.1> 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
thio)-acétophénone. 

  
De même, lorsqu'on remplace le chlorure de 4-méthoxybenzyle

  
 <EMI ID=119.1> 

  
le substitués contenant au moins un substituant situé sur le reste aryle choisi dans le groupe constitué par un halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, nitro

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
On, prépare les composés de départ répondant à la formule

  
 <EMI ID=122.1>  palladié et on filtre le mélange réactionnel sur de la terre à diatomées. On refroidit le filtrat ce qui provoque la précipita-

  
 <EMI ID=123.1>   <EMI ID=124.1> 

  
par d'autres thioacétophénones, par exemple par la

  
4-t-butylthioacétophénone,

  
4-benzylthioacétophénone,

  
 <EMI ID=125.1> 

  
4-(4'-chlorophénylthio)acétophénone

  
on obtient les sulfonylacétophénones substituées suivantes :

  
la 4-t-butylsulfonylacétophénone,,

  
 <EMI ID=126.1> 

  
On prépare les composés de départ répondant à la formule II à partir des sulfonylacétophénones substituées ci-dessus suivant le procédé décrit dans le brevet U.S. 3 679 697.

  
EXEMPLE 1  A) On agite et chauffe au reflux pendant 4 heures un mélan- <EMI ID=127.1> 

  
50 ml d'acétone. On évapore le solvant sous vide et on ajoute 20 ml d'eau au résidu. On extrait le mélange aqueux ainsi obtenu par de l'éther et on lave l'extrait éthéré avec 50 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. On sèche la phase organique sur  du sulfate de magnésium et on évapore, ce qui donne le 1-/2,4-

  
 <EMI ID=128.1> 

  
On prépare . l'oxalate de la base libre par addition goutte à goutte d'acide oxalique dans de l'éther à la base dans de l'éther jusqu'à ce que la précipitation soit complète. On recueille le produit par filtration et on le recristallise dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle ce qui donne l'oxalate du

  
 <EMI ID=129.1> 

  
B) De même, lorsqu'on remplace le 1-(2,4,bêta-trichloro'phénéthyl)imidazole par d'autres produits de départ répondant à la formule II, par exemple, par le'  <EMI ID=130.1> 

  
 <EMI ID=131.1> 

  
zoles suivants, lesquels, lorsqu'on l'indique, sont caractérisés ultérieurement sous forme de leurs sels acides par traitement de manière classique par l'acide approprié; 

  
 <EMI ID=132.1>  

  
 <EMI ID=133.1> 

  
imidazoles suivants, lesquels, lorsqu'on l'indique, sont caractérisés ultérieurement sous forme de leurs sels acides par traitement de manière classique par l'acide approprié; 

  
 <EMI ID=134.1>  

  
 <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1>  de 1 g de 2,4-dichlorobenzylmercaptan et 220 mg d'une dispersion

  
 <EMI ID=137.1> 

  
agitation pendant 12 heures à la température ambiante, on évapore le solvant sous vide et ajoute 10 ml d'eau au résidu. On extrait le mélange aqueux ainsi obtenu par de l'éther et on lave l'extrait éthéré avec 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on

  
 <EMI ID=138.1> 

  
On prépare le sel de nitrate de la base libre par addition goutte à goutte d'acide nitrique à la base dans de l'éther jusqu'à ce que la précipitation soit complète. On recueille le produit par filtration et on le recristallise dans l'acétate d'éthy-

  
 <EMI ID=139.1> 

  
B) De même, lorsqu'on substitue d'autres matières de dé- <EMI ID=140.1>   <EMI ID=141.1> 

  
 <EMI ID=142.1> 

  
lorsqu'on l'indique, sont caractériels ultérieurement sous forme de leurs sels acides par traitement de manière classique par l'acide approprié :

  
 <EMI ID=143.1> 

  
 <EMI ID=144.1> 

  
: zolc. 

  
 <EMI ID=145.1>  zylmercaptan ou l'heptylmercaptan et lorsqu'on utilise les matières de départ répondant à la formule II citées au paragraphe B

  
 <EMI ID=146.1> 

  
soles suivants, lesquels, lorsqu'on l'indique, sont caractérisés ultérieurement sous forme de leurs sels acides par traitement de manière classique par l'acide approprié :

  
 <EMI ID=147.1>   <EMI ID=148.1> 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
 <EMI ID=150.1>  

  
 <EMI ID=151.1>   <EMI ID=152.1> 

  
tan par d'autres matières de départ répondant à la formule !Il%

  
 <EMI ID=153.1> 

  
pentyl mercaptan,

  
 <EMI ID=154.1> 

  
nonyl mercaptan,

  
 <EMI ID=155.1> 

  
octadécyl mercaptan,

  
 <EMI ID=156.1> 

  
cyclopentylpropyl mercaptan,

  
cyclohexyl mercaptan,'

  
 <EMI ID=157.1> 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
cycloheptylméthyl mercaptan,

  
 <EMI ID=159.1> 

  
 <EMI ID=160.1> 

  
 <EMI ID=161.1>   <EMI ID=162.1> 

  
4-t-butylbenzyl mercaptan,

  
4-trifluorométhylbenzyl mercaptan,

  
4-méthoxybenzyl mercaptan,

  
 <EMI ID=163.1> 

  
4-n-butoxybenzyl mercaptan,

  
2,4,5-trichlorobenzyl mercaptan,

  
4-bromobenzyl mercaptan,

  
 <EMI ID=164.1> 

  
4-nitrobenzyl mercaptan, et

  
4-cyanobenzyl mercaptan

  
 <EMI ID=165.1> 

  
suivants, lesquels, lorsqu'on l'indique, sont caractérisés ultérieurement sous forme de leurs sels acides par traitement classique par l'acide approprié :

  
 <EMI ID=166.1> 

  
 <EMI ID=167.1>  

  
 <EMI ID=168.1> 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
EXEMPLE 5 Lorsqu'on répète le mode opératoire décrit au paragraphe

  
 <EMI ID=170.1> 

  
produits de départ répondant à, la formule II et en utilisant d'autres matières de départ répondant à la formule III au lieu du 3,4-dichlorothiophénol, par exemple le 

  
 <EMI ID=171.1> 

  
 <EMI ID=172.1>   <EMI ID=173.1> 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
2-chlorothiophénol, 

  
 <EMI ID=175.1> 

  
4-nitrothiophénol&#65533;, 

  
 <EMI ID=176.1> 

  
lesquels, lorsqu'on l'indique, sont caractérisés ultérieurement sous forme de leurs sels acides par traitement classique par l'acide approprié : 

  
 <EMI ID=177.1>  

  
 <EMI ID=178.1> 

  
 <EMI ID=179.1> 

  
On ajoute 0,5 ml de chlorure d'hexanoyle à une solution 

  
 <EMI ID=180.1> 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
ture ambiante, on évapore le solvant sous vide et on ajoute du-,-,-

  
 <EMI ID=182.1> 

  
aqueux ainsi obtenu par du chlorure de méthylène et on acidifie la phase organique par de l'acide oxalique. On sépare par filtration le produit qui précipite et on le recristallise dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle, ce qui donne l'oxalate du

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
 <EMI ID=185.1> 

  
d'autres chlorures d'acides, par exemple par le chlorure de propionyle, le chlorure de n-valéryle, le chlorure de décanoyle et chlorures analogues, on obtient ; 

  
 <EMI ID=186.1> 

  
thyl)imidazole  <EMI ID=187.1>  thyl)imidazole correspondant et ainsi de suite.

EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=188.1> 

  
aqueux jusqu' à ce que l'on obtienne un pH d'environ 11 après quoi

  
 <EMI ID=189.1> 

  
 <EMI ID=190.1> 

  
re de méthylène. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on évapore. On ajoute lentement avec agitation une solution de 700 mg d'acide m-chloroperbenzoïque à 85 % dans 50 mL de chlo-

  
 <EMI ID=191.1> 

  
 <EMI ID=192.1> 

  
pendant environ 3 heures. On lave ensuite le mélange réactionnel avec du carbonate de potassium aqueux et du chlorure de sodium aqueux, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore. On

  
 <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
 <EMI ID=195.1> 

  
 <EMI ID=196.1> 

  
De même, lorsqu'on répète le mode opératoire ci-cLessus

  
 <EMI ID=197.1> 

  
dazoles correspondants que l'on peut caractériser ultérieurement

  
 <EMI ID=198.1> 

  
 <EMI ID=199.1> 

  
nitrate, décomp. 161,5-162[deg.]C; et ainsi de suite

  
EXEMPLE 8

  
 <EMI ID=200.1> 

  
 <EMI ID=201.1> 

  
 <EMI ID=202.1> 

  
chlorophénylthio)-phénéthyl7imidazole qui se sépare, par du chlo'rure de méthylène. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on évapore. On ajoute lentement avec agitation, une solution.

  
 <EMI ID=203.1> 

  
roforme au résidu ainsi obtenu dans 50 ml de chloroforme à la

  
 <EMI ID=204.1>  

  
 <EMI ID=205.1> 

  
On lave ensuite- le mélange réactionnel avec du carbonate de po-  tassium aqueux et du chlorure de sodium aqueux, on sèche sur du  sulfate de magnésium et on évapore. On! cristallise le résidu 

  
 <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
 <EMI ID=208.1> 

  
ultérieurement par transformation de manière habituelle en sels

  
 <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1> 

  
 <EMI ID=211.1> 

EXEMPLE 

  
 <EMI ID=212.1> 

  
 <EMI ID=213.1> 

  
 <EMI ID=214.1> 

  
 <EMI ID=215.1> 

  
roforme à 0[deg.]0. Après 6 heures, on lave la solution ainsi obtenue avec du carbonate de potassium aqueux et avec de l'eau. On sépare la phase organique et on sèche sur du sulfate de magnésium. L'é-

  
 <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1>   <EMI ID=218.1> 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
d'autres produits de départ répondant à la formule II au lieu du 

  
 <EMI ID=220.1> 

  
 <EMI ID=221.1>   <EMI ID=222.1> 

  
 <EMI ID=223.1> 

  
Lorsqu'on utilise le mode opératoire, décrit au paragraphe

  
 <EMI ID=224.1> 

  
 <EMI ID=225.1> 

  
d'autres produits de départ répondant à la formule II au lieu du

  
 <EMI ID=226.1>   <EMI ID=227.1> 

  
 <EMI ID=228.1> 

  
imidazole. 

  
EXEMPLE 12  Lorsqu'on répète le mode opératoire décrit à l'exemple 7 

  
 <EMI ID=229.1> 

  
 <EMI ID=230.1>  

  
 <EMI ID=231.1> 

  
 <EMI ID=232.1>  

  
 <EMI ID=233.1> 

  
 <EMI ID=234.1> 

  
lorsqu'on répète le mode opératoire décrit à l'exemple 8 sur les produits obtenus aux exemples 10 et 11, on obtient les

  
 <EMI ID=235.1>  

  
 <EMI ID=236.1> 

  
phénéthy17imidazole&#65533;

  
 <EMI ID=237.1> 

  
Lorsqu'on répète le mode opératoire décrit à l'exemple <1>.

  
 <EMI ID=238.1> 

  
imidazole particulier, on obtient les composés suivants, lesquels lorsqu'on l'indique, sont caractérisés ultérieurement sous forme des sels acides par traitement classique par l'acide approprié:

  
 <EMI ID=239.1> 

  
 <EMI ID=240.1>  

  
 <EMI ID=241.1> 

  
zole.

  
EXEMPLE 15

  
Lorsqu'on répète le mode opératoire décrit à l'exemple 2,

  
 <EMI ID=242.1> 

  
 <EMI ID=243.1> 

  
lesquels, lorsqu'on l'indique^ sont caractérisés ultérieurement sous forme de leurs sels acides par traitement classique par l'acide approprié:

  
 <EMI ID=244.1>  

  
 <EMI ID=245.1> 

  
lène avec un excès de solution diluée de carbonate de potassium jusqu'à ce que le sel soit complètement dissous. On sépare ensuite la couche organique, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium. 

  
 <EMI ID=246.1> 

  
 <EMI ID=247.1> 

  
De même, on peut transformer les sels acides de tous les

  
 <EMI ID=248.1> 

  
basiques, tels que par exemple les composés suivants : 

  
 <EMI ID=249.1> 

  
et ainsi de suite. 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1> 

  
 <EMI ID=252.1> 

  
 <EMI ID=253.1> 

  
duit par filtration, on le lave avec de l'éther et on sèche. La

  
 <EMI ID=254.1> 

  
 <EMI ID=255.1>   <EMI ID=256.1> 

  
-De même, on peut transformer tous les composés répondant  <EMI ID=257.1> 

  
ment classique par l'acide approprié. '

  
 <EMI ID=258.1> 

  
L'activité antibactérienne de certains composés de la pré-

  
 <EMI ID=259.1> 

  
 <EMI ID=260.1> 

  
 <EMI ID=261.1>  <EMI ID=262.1> 

  
 <EMI ID=263.1> 

  
de 10 cellules/ml avec le milieu de croissance. On ajoute 0,05 ml de cette suspension à diverses dilutions des composés à tester: .

  
 <EMI ID=264.1> 

  
mère ayant une concentration de 100 pg/ml. On prépare des dilu-  tions convenables à partir de cette solution mère. On ajoute environ 4 ml de chaque dilution dans un tube à essai stérile et on

  
 <EMI ID=265.1> 

  
dans chaque tube. On laisse incuber pendant 24 heures et on dé-

  
 <EMI ID=266.1> 

  
est la concentration à laquelle il ne se produit aucune croissance visible.. 

  
 <EMI ID=267.1> 

  

 <EMI ID=268.1> 
 

  
 <EMI ID=269.1> 

  
trose de Sabouraud (Difco) à la température ambiante pendant 14jours. On enlève ensuite la nappe de moisissures de l'inclinaison de gélose et on l'homogénéise en une suspension fine dans un bouillon de dextrose de Sabouraud. On dilue cette suspension à

  
 <EMI ID=270.1> 

  
0,05 ml à diverses dilutions des composés à tester.

  
 <EMI ID=271.1> 

  
 <EMI ID=272.1> 

  
on dilue ensuite avec de l'eau stérile, pour obtenir une concen-

  
 <EMI ID=273.1> 

  
 <EMI ID=274.1> 

  
lution dans un tube à essai stérile et on ajoute ensuite dans chaque tube 0,05 ml du produit à inoculer préparé ci-dessus. On laisse incuber pendant 7 à 14 jours suivant la croissance dans le témoin négatif... 

  
On détermine ensuite la concentration inhibitrice minimum

  
 <EMI ID=275.1> 

  
ne croissance visible, pour chaque composé à tester et pour le &#65533;conazole&#65533; 

  
 <EMI ID=276.1> 

  
ti&#65533;;p' J3n&#65533;.dazole 

  
Les résultats obtenus sont portés dans le tableau II

  
 <EMI ID=277.1> 

  

 <EMI ID=278.1> 
 

  
 <EMI ID=279.1> 

  
 <EMI ID=280.1> 

  

 <EMI ID=281.1> 


  
 <EMI ID=282.1> 

  
ce qui donne une crème douce. 

  
Comprimé : 

  

 <EMI ID=283.1> 


  
On mélange et on granule les constituants avec un solvant approprié tel que par exemple le méthanol, on sèche et on les forme ensuite en comprimés en utilisant un matériel convenable de mise en comprimés.

  
Suppositoire : 

  

 <EMI ID=284.1> 


  
 <EMI ID=285.1> 

  
ensuite dans des moules et on laisse refroidir à la température ambiante.

  
Solution injectable : .

  

 <EMI ID=286.1> 


  
On mélange une solution du composé actif ci-dessus dans  le propylène glycol avec le chlorure de sodium dans l'eau, on l'amène au volume final et on filtre à travers un filtre à mem-

  
 <EMI ID=287.1> 

  
les. :

Claims (1)

  1. <EMI ID=288.1>
    <EMI ID=289.1>
    <EMI ID=290.1>
    et leurs sels acides
    où:
    <EMI ID=291.1>
    <EMI ID=292.1>
    <EMI ID=293.1>
    lesdits groupes aralcényle substitué et aralcoyle substitué renfermant au moins un substituant situé sur le reste aryle tel que un halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, nitro et cyano et ledit groupe aryle substitué renfermant au moins un substituant tel que un halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, nitro, anino, acylamino et cyanc; ,
    <EMI ID=294.1>
    <EMI ID=295.1>
    cyanato et le groupe
    <EMI ID=296.1>
    <EMI ID=297.1>
    aralcoyle substitue, aryle et aryle substitué, ledit groupe aralcoyle substitué et ledit groupe aryle substitué renfermant au moins un substituant situé sur le reste aryle tel que un halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, nitro et cyano;
    m, n et p sont choisis indépendamment parmi les nombres
    <EMI ID=298.1>
    à condition que la valeur de m ne puisse être supérieure
    <EMI ID=299.1>
    <EMI ID=300.1>
    <EMI ID=301.1> <EMI ID=302.1>
    5. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce
    <EMI ID=303.1>
    alcênyle, aralcényle, aralcényle substitué par un halogène, aval-
    <EMI ID=304.1>
    titué par un halogène. '
    4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce
    <EMI ID=305.1>
    substitué par un chlore, benzyle, "benzyle substitué par un chlore ou un fluor, phényle ou phényle substitué par un chlore.
    5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce
    <EMI ID=306.1>
    difluoro. &#65533;
    6. Composé selon la revendication 5 constitué par le
    <EMI ID=307.1> <EMI ID=308.1>
    zole ou leurs sels acides.
    Composition utile en ce qui concerne l'inhibition de la croissance de moisissures ou de bactéries comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 6 sous forme de mélange avec un véhicule approprie.
    8. Composition à usage pharmaceutique selon la re-vendication 7, caractérisée en ce que le véhicule est un véhicule non
    <EMI ID=309.1>
    9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en
    .ce que le composé répondant à la formule CI) est présent en une <EMI ID=310.1>
    poids de la composition.
    10. Application des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou de la composition selon l'une quelconque des revendications 7 à 9 en vue de l'inhibition de la croissance de moisissures ou de bactéries, selon laquelle on applique à. un sujet contenant des moisissures ou des bactéries ou susceptible d'être attaqué par celles-ci une quantité efficace du point de vue fongicide ou bactéricide d'un au moins desdits composés;.
    11. Procédé pour l'obtention des composés définis à la revendication 1 ainsi -.que de leurs sels acides caractérisé en ce que :
    a) l'on condense un composé répondant à la formule <EMI ID=311.1> <EMI ID=312.1>
    sente un groupe qui disparait, avec un composé répondant à la
    <EMI ID=313.1> RSH
    (III)
    dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, ce qui donne un
    <EMI ID=314.1>
    <EMI ID=315.1>
    <EMI ID=316.1> <EMI ID=317.1>
    <EMI ID=318.1> <EMI ID=319.1>
    qui donne un composé correspondant répondant à la formule
    <EMI ID=320.1>
    <EMI ID=321.1>
    égal à 1 ou 2;
    ou <EMI ID=322.1>
    en un sel acide de celui-ci ou l'on transforme un sel acide d'un composé répondant à la formule CI) en une base libre.
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