PFIZER INC.
L'oléandomycine, sa production dans des bouillons de fermentation et son utilisation comme agent antibactérien ont d'abord été décrites dans le brevet des E.U.A. N[deg.] 2.757.123, dont la description est incorporée ici par voie de référence. On sait que le composé naturel a la formule développée :
<EMI ID=1.1>
La numérotation acceptée de manière classique est indiquée à diverses positions. Plusieurs modifications synthétiques de ce composé sont connues, en particulier celles dans lesquelles un à trois des groupements hydroxy libres que l'on trouve en positions 2', 4" et 11 sont estérifiés sous forme d'esters acétyliques. Il est décrit dans le brevet des E.U.A. N[deg.] 3.022.219 d'autres modifications dans lesquelles le groupement acétyle des esters susmentionnés est remplacé par d'autres groupements alcanoyle de préférence non ramifiés ayant de deux à six atomes de carbone ou des groupements trifluoroacétyle.
On connaît également les oléandomycines semi-synthétiques dans lesquelles un ou plusieurs des atomes d'hydrogène des groupements hydroxy mentionnés précédemment ont été remplacés par des groupements tri(alkyl inférieur)silyle et de préférence par un groupement triméthylsilyle.
La présente invention concerne des composés de formule :
<EMI ID=2.1>
et leurs sels d'addition d'acide non toxiques, dans lesquels X est choisi dans le groupe comprenant les groupements de formule
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
; R est choisi dans le groupe comprenant
les atomes d'hydrogène et les groupements alcanoyle ayant deux ou
<EMI ID=5.1>
les atomes d'hydrogène ou les groupements alcanoyle ayant deux ou trois atomes de carbone ; et R2 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et les groupements trifluoroacétyle, tri(alkyl inférieur)silyle et alcanoyle ayant deux ou trois atomes de car-
<EMI ID=6.1>
acétyle quand X est un groupement
<EMI ID=7.1>
Ces composés peuvent
également être représentés sous forme d'oléandomycines semisvnthétiaues de formule :
<EMI ID=8.1>
et leurs sels d'addition d'acide non toxiques, dans lesquels R est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les
<EMI ID=9.1>
est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements alcanoyle ayant deux ou trois atomes de carbone ; et R2 est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements alcanoyle ayant deux ou trois atomes de carbone, trifluoroacétyle et tri(alkyl inférieur)silyle, et sous
<EMI ID=10.1>
formule :
<EMI ID=11.1>
et leurs sels d'addition d'acide non toxiques, dans lesquels R et R, sont choisis dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements alcanoyle ayant deux ou trois atomes de carbone; et R2 est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements alcanoyle ayant deux à trois atomes de carbone et tri(alkyl inférieur)silyle.
Cette invention concerne également des produits pharmaceutiques contenant un ou plusieurs des composés précédents, et la préparation de ces composés et de ces produits pharmaceutiques.
L'oléandomycine, sa production dans des bouillons de fermentation et son utilisation comme agent antibactérien ont d'abord été décrites dans le brevet des E.U.A. N[deg.] 2.757.123, dont la description est incorporée ici par voie de référence. On sait que le composé naturel a la formule développée
<EMI ID=12.1>
La numérotation acceptée de manière classique est indiquée à diverses positions. Plusieurs modifications synthétiques de ce composé sont connues, en particulier celles dans lesquelles un à trois des groupements hydroxy libres que l'on trouve en positions 2', 4" et 11 sont estérifiés sous forme d'esters acétyliques. Il est décrit dans le brevet des E.U.A.
N[deg.] 3.022.219 d'autres modifications dans lesquelles le groupement acétyle des esters susmentionnés est remplacé par d'autres groupements alcanoyle de préférence non ramifiés ayant de deux à six atomes de carbone ou des groupements trifluoroacétyle. On connaît également les oléandomycines semi-synthétiques dans lesquelles un ou plusieurs des atomes d'hydrogène des groupements hydroxy mentionnés précédemment ont été remplacés par des groupements tri(alkyl inférieur)silyle et de préférence par un groupement triméthylsilyle.
L'oléandomycine et la triacétyloléandomycine sont à l'heure actuelle des éléments utiles de l'arsenal antibiotique destiné au traitement d'infections bactériennes. On a maintenant trouvé que les dérivés synthétiques de l'oléandomycine de formule II dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements alcanoyle ayant deux ou trois
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drogène et les groupements alcanoyle ayant deux ou trois atomes de
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groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements alcanoyle ayant deux ou trois atomes de carbone, trifluoroacétyle et tri(alkyl inférieur)silyle ; et les dérivés synthétiques de l'oléandomycine de formule III dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements
<EMI ID=15.1> dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements alcanoyle ayant deux ou trois atomes de carbone et tri-
(alkyl inférieur)silyle ; et R2 est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements alcanoyle ayant deux ou trois atomes de carbone et tri(alkyl inférieur)silyle, sont utiles comme antibiotiques pour le traitement d'infections bactériennes.
L'expression "alkyle inférieur", telle qu'elle est utilisée ici en se référant aux composés de cette invention, désigne des radicaux alkyle ramifiés et non ramifiés ayant de un à six atomes de carbone.
On prépare un composé de formule II à partir d'un composé de formule :
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
les atomes d'hydrogène et les groupements alcanoyle ayant deux ou trois atomes de carbone. On effectue la réduction du groupement époxy en un groupement méthylène exocyclique en mettant un composé de formule IV, dissous dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et de préférence miscible à l'eau, en contact avec un ion d'un métal de transition comme Cr ' Ti ou V , de préférence dissous dans l'eau. L'acétone, un alcanol inférieur ou le tétrahydrofuranne sont les solvants préférés comme solvants de réaction inertes et CrCl2 est la source préférée d'ions de métal de transition de valence inférieure.
On ajoute une solution de chlorure chromeux, préparée en traitant une solution de trichlorure de chrome dans l'acide chlorhydrique par de la poudre de zinc et du chlorure mercurique, <EMI ID=18.1> à un flacon sous atmosphère de gaz carbonique et on ajoute simultanément une solution acétonique d'un composé de formule IV dans
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un groupement acétyle. On effectue les additions en 10 à 15 minutes. Après agitation à la température ambiante pendant 20 à
40 minutes, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on poursuit l'agitation pendant 10 à 20 minutes supplémentaires. On sépare la phase acétate d'éthyle, on la lave à l'eau et au bicarbonate de sodium à pH 8,5, on la sèche et on la concentre sous vide, ce qui donne un composé de formule II.
On peut préparer un composé de formule II portant un groupement trifluoroacétoxy en position 11, en mettant un composé
<EMI ID=20.1>
sont des groupements alcanoyle ayant deux ou trois atomes de carbone, en contact avec de l'anhydride trifluoroacétique à 5-10[deg.]C, en présence de pyridine, et on laisse la réaction se faire pendant une nuit à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à une huile et on le verse sur un mélange de glace et d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 8,5 avec du bicarbonate de sodium aqueux, et on sépare la phase acétate d'éthyle, on la lave à l'eau, on la sèche et on évapore
le solvant sous pression réduite.
On peut préparer un composé de formule II comportant un groupement tri(alkyl inférieur)silyloxy en position 11, en mettant
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<EMI ID=22.1>
atomes de carbone, en contact avec un chlorure de tri(alkyl inférieur)silyle en présence d'imidazole et de diméthylformamide à la température ambiante. Après addition d'eau et d'acétate d'éthyle et ajustement du pH à 10,5, on sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on l'évapore sous pression réduite.
On introduit un groupement cyclopropyle en mettant un com-
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<EMI ID=24.1>
atomes de carbone ou tri(alkyl inférieur)silyle, en contact avec au moins un équivalent substantiel de méthylure de diméthylsulfoxonium dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction sous atmosphère inerte comme l'azote. Un solvant inerte vis-à-vis de la réaction préféré est un mélange pratiquement anhydre de tétrahydrofuranne et de diméthylsulfoxyde. On place dans un ballon des quantités molaires d'iodure de triméthylsulfoxonium et d'une dispersion à 50% dans l'huile d'hydrure de sodium, et on ajoute
<EMI ID=25.1>
rence dans un bain de glace et d'eau. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante jusqu'à ce que s'arrête le dégagement d'hydrogène. On ajoute goutte à goutte une solution d'un composé de formule II et de diméthylsulfoxyde et on laisse la réaction se faire à la température ambiante pendant environ une heure. On verse la solution dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 9,0. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on l'évapore à siccité sous pression réduite.
On peut préparer les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables des oléandomycines semi-synthétiques de la présente invention en mettant une solution d'un composé de formule II ou de formule III dans un solvant approprié comme l'acétone, en contact avec un équivalent stoechiométrique d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique ou sulfurique ; d'un acide organique choisi dans le groupe comprenant les acides aspartique, citrique, tartrique, gluconique, succinique et stéarique, ou d'un acide alkylsulfurique comme l'acide laurylsulfurique. Le sel précipite après la réaction de neutralisation ou, si nécessaire, après évaporation partielle de la solution de réaction. On peut recueillir le produit par filtration, centrifugation ou lyophilisation.
Les dérivés d'oléandomycine de la présente invention sont efficaces dans l'inhibition de la croissance des micro-organismes, en particulier des micro-organismes Gram-positifs. L'activité élevée vis-à-vis des organismes Gram-positifs que présentent ces composés est contraire à certains égards à l'activité inférieure vis-à-vis d'organismes Gram-négatifs. Le tableau suivant illustre le spectre antibiotique in vitro des composés de la présente invention. Les essais sont effectués selon le mode opératoire de détermination de la "concentration inhibitrice minimale" (CIM) de Ericsson et Sherris [H. M. Ericsson et J.C. Sherries, Acta. Pathol. Microbiol. Scand. Suppl., 217B 64 (1971)].
TABLEAU I
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
L'aptitude des composés de la présente invention à protéger des infections in vivo est déterminée par administration souscutanée ou orale à des souris infectées par Staph. aureus 01A005. En utilisant la méthode d'essai décrite par Retsema [J.A. Retsema
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déterminé qu'en particulier les composés II et III dans lesquels R, R1 et R2 sont chacun un atome d'hydrogène, donnent tous deux
<EMI ID=31.1>
de l'oléandomycine naturelle.
<EMI ID=32.1>
lactique efficace, les oléandomycines semi-synthétiques de la présente invention peuvent être administrées seules ou en combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable et par voie orale ou par voie parentérale. Le choix final de la voie d'administration et de la dose est fait par le médecin traitant et en fonction de l'état particulier du patient. Cependant, la dose habituelle pour l'administration à l'homme peut être comprise entre environ 500 et 2000 mg/jour, et de préférence en environ une à quatre doses. Cependant, cette dose peut varier quelque peu avec
le poids du sujet que l'on traite ; on peut utiliser en général environ 10 à 40 mg/kg de poids corporel et par jour.
Pour utiliser les composés de cette invention, on peut
les mélanger à des excipients pharmaceutiques inertes comme le lactose, le mannitol et l'amidon, et les préparer sous forme posologique comme des comprimés, des capsules, etc... Pour une administration parentérale, les composés peuvent être préparés avec
un véhicule inerte acceptable par voie parentérale comme l'eau, la solution saline, l'huile de sésame, le propylèneglycol, etc...
Ces diverses formes posologiques pharmaceutiques sont préparées par des procédés bien connus en pharmacie.
EXEMPLE I
<EMI ID=33.1>
On introduit 200 g de poudre de zinc et 20 g de chlorure mercurique dans un ballon à fond rond à trois tubulures d'une capacité de cinq litres. Après avoir bien mélangé les solides, on
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pendant 15 minutes. On enlève la liqueur surnageante aqueuse et on
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phère de gaz carbonique. On ajoute rapidement à l'amalgame de zinc une solution filtrée de trichlorure de chrome (1 kg dans 1300 ml <EMI ID=36.1>
pendant une heure, durée pendant laquelle se développe une coloration bleu clair indiquant la présence de chlorure chromeux
(CrCl2). On arrête l'agitation après une heure et on laisse l'amalgame de zinc se déposer au fond du ballon.
On place une solution de 500 g de chlorhydrate de 2',4"diacétyloléandomycine dans 3,5 1 d'acétone et 1,75 1 d'eau dans une ampoule à brome fixée à un ballon à fond rond à trois tubulures et d'une capaci�c J<= 12 1, équipé d'un agitateur mécanique placé dans une tubulure. A ce ballon on ajoute, sous atmosphère
de gaz carbonique et avec agitation, la solution de chlorhydrate de 2',4"-diacétyloléandomycine et la solution de chlorure chromeux préalablement préparée. On ajoute les solutions simultanément
à une vitesse telle que l'addition des deux est terminée au même moment. L'addition prend environ 12 minutes. Après 35 minutes d'agitation à la température ambiante, on ajoute au mélange réactionnel 2 1 d'eau et 2 1 d'acétate d'éthyle et on poursuit l'agitation pendant 15 minutes. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on la lave avec 1600 ml d'eau. On sépare l'acétate d'éthyle et on réunit les extraits aqueux et on les lave avec 2 litres d'acétate d'éthyle frais. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on la lave avec 1,7 1 d'eau. On sépare la phase organique et on combine les eaux de lavage et on les traite par 1500 g de chlorure de sodium. On siphonne l'acétate d'éthyle supplémentaire qui se sépare et on le combine aux autres extraits d'acétate d'éthyle.
On ajoute de l'eau aux extraits réunis d'acétate d'éthyle et on ajuste à pH 8,5 avec du bicarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau, avec du chlorure de sodium saturé et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. La filtration et l'évaporation des solvants sous pression réduite fournit un solide blanc que l'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle
et d'heptane, ce qui donne 237 g du composé cité en titre, p.f.
184-186[deg.]C.
<EMI ID=37.1>
Données spectrales
<EMI ID=38.1>
2, 26 ( 6H) S ; 2,10(3H) S ;
<EMI ID=39.1>
D'une manière similaire, on peut préparer les autres esters acyliques en 2' et 4" de la 8,8a-méthylène-oléandomycine, à partir des esters acyliques en 2' et 4" correspondants de l'époxyde naturel , ayant deux ou trois atomes de carbone dans les groupements acyle.
EXEMPLE II
<EMI ID=40.1>
On traite une solution de 500 g de 2',4",11-triacétyloléandomycine dans 3,25 1 d'acétone et 1,75 1 d'eau, par une solution de chlorure chromeux [préparée par le procédé de l'Exemple I à partir de 1000 g de trichlorure de chrome, de 200 g de poudre de zinc et de 20 g de chlorure mercurique] sous atmosphère de gaz carbonique comme décrit dans l'Exemple I. On concentre les extraits finals d'acétate d'éthyle (2500 ml) à 800 ml et on ajoute 3 volumes d'heptane, et on laisse la cristallisation se faire pendant une nuit, ce qui donne en deux récoltes 426 g du composé cité en titre, p.f. 132-134[deg.]C.
<EMI ID=41.1>
D'une manière similaire, on prépare les esters acyliques en 2', 4" et 11 de la 8,8a-méthylène-oléandomycine, sauf ceux ayant un groupement trifluoroacétoxy ou un groupement tri(alkyl inférieur)silyloxy en position 11, à partir des esters acyliques en 2', 4" et 11 correspondants de l'époxyde naturel ayant deux ou trois atomes de carbone dans le ou les groupements acyle.
<EMI ID=42.1>
On mélange une solution de 29,2 g de 2'-acétyloléandomycine dans 200 ml d'acétone et 100 ml d'eau avec une solution
de chlorure chromeux [préparée à partir de 50 g de trioxyde de chrome, de 10 g de poudre de zinc et de 1 g de chlorure mercurique par le procédé de l'Exemple I] sous atmosphère de gaz carbonique
<EMI ID=43.1>
réduite les extraits finals d'acétate d'éthyle et on cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole puis on le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole et l'on obtient 8,4 g du composé cité en titre, p.f.
183,5-185[deg.]C.
<EMI ID=44.1>
D'une manière similaire, on prépare les autres esters
<EMI ID=45.1>
esters 2'-acyliques correspondants de l'époxyde naturel , ayant deux ou trois atomes de carbone dans le groupement acyle.
EXEMPLE IV
8,8a-Désoxy-8,8a-méthylène-oléandomycine
On mélange une solution de 5,0 g d'oléandomycine dans 25 ml
<EMI ID=46.1>
de chlorure chromeux [préparée à partir de 13 g de trichlorure de chrome, de 8 g de poudre de zinc et de 700 mg de chlorure mercurique par le procédé de l'Exemple I] sous atmosphère de gaz carbonique. A peu près à la moitié du mélange, on ajoute 20 ml d'acétone au mélange et on poursuit les additions. Après 45 minutes d'agita-
<EMI ID=47.1>
méthylène et on ajuste le pH à 8,5 avec de l'hydroxyde de sodium
<EMI ID=48.1>
avec une seconde portion de 100 ml de chlorure de méthylène. On réunit les extraits de chlorure de méthylène, on les lave avec
100 ml d'eau, 200 ml de chlorure de sodium saturé et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous pression réduite. On cristallise le résidu dans le chloroforme par déplacement avec l'heptane, et on obtient 2,28 g du composé cité en titre, p.f. 120-123[deg.]C.
<EMI ID=49.1>
EXEMPLE V
<EMI ID=50.1>
oléandomycine
A un ballon à fond rond de 1 litre, à 3 tubulures, séché
à la flamme et équipé d'un agitateur magnétique, d'une ampoule à brome et d'un tube sécheur, on ajoute 200 g de 8,8a-désoxy-8,8améthylène-2',4"-diacétyloléandomycine et 400 ml d'anhydride trifluoroacétique à 5-10[deg.]C. On ajoute en 5 minutes 42,6 ml de pyridine et on laisse la réaction se faire pendant une nuit à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à une huile sous pression réduite et on le verse sur un mélange de glace et d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH à 8,5 avec du bicarbonate de sodium aqueux et on sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la lave à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre.
On évapore le solvant sous pression réduite et on cristallise la mousse résultante dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane, ce qui donne 136 g du composé cité en titre, p.f. 169-172[deg.]C.
<EMI ID=51.1>
D'une manière similaire, on peut transformer les autres <EMI ID=52.1>
trois atomes de carbone dans les groupements acyle.
EXEMPLE VI
<EMI ID=53.1>
oléandomycine
On traite une solution de 1,0 g de 8,8a-désoxy-8,8améthylène-2',4"-diacétyloléandomycine (1,0 g) dans 50 ml de
<EMI ID=54.1>
pyridine. On laisse la solution sous agitation à la température ambiante pendant 90 minutes et on la verse dans de l'eau. On ajoute jusqu'à pH 8,5 une solution de bicarbonate de sodium et on sépare la couche organique, on la lave à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant sous pression réduite donne la 8,8a-désoxy-8,8a-méthylène-2',4"-diacétyl-11-trifluoroacétyloléandomycine, identique par analyse spectroscopique et chromatographie sur couche mince à un échantillon préparé par le procédé de l'Exemple V.
EXEMPLE VII
<EMI ID=55.1>
A une solution agitée de 8,8a-désoxy-8,8a-méthylène-2'4",11-triacétyloléandomycine dans 50 ml d'alcool isopropylique, à la température ambiante sous azote, on ajoute une solution d'isopropylate de sodium dans l'alcool isopropylique (17,8 ml, 0,176M). Après 3 heures et demie, on ajoute une autre portion de la solution d'isopropylate de sodium (17,8 ml, 0,176M) et on poursuit l'agitation pendant 1 heure à la température ambiante. On verse la solution jaune pâle dans de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la lave successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore. On cristallise la mousse résultante dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne 2,35 g du composé cité en titre, p.f.
117-119[deg.]C.
<EMI ID=56.1>
D'une manière similaire, on peut préparer les autres
2', 11-diacyloléandomycines de la présente invention à partir des
<EMI ID=57.1>
ou trois atomes de carbone.
EXEMPLE VIII
<EMI ID=58.1>
oléandomycine
Dans un ballon à fond rond de 100 ml, à trois tubulures, séché à la flamme et équipé d'un agitateur magnétique et d'un
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méthylène-2',4"-diacétyloléandomycine et de 4,5 g d'imidazole dans 32 ml de diméthylformamide sec, par 6,72 ml de chlorure de triméthylsilyle et on agite à la température ambiante pendant 90 minutes. On verse dans 300 ml d'eau et 300 ml d'acétate d'éthyle la solution jaune pâle et on ajuste son pH à 10,5 avec de l'hydroxyde de sodium 4N. On sépare la phase aqueuse et on lave l'acétate d'éthyle avec 300 ml d'eau, 300 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous pression réduite jusqu'à une mousse blanche (22 g) homogène par chromatographie sur couche mince (plaques de gel de silice éluées avec : un mélange 3:1 d'acétate d'éthyle et d'acétone, Rf 0,6 ; un mélange 9:1 de tétrachlorure de carbone et de
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
D'une manière similaire, on peut obtenir les homologues tri(alkyl inférieur)silylés du composé cité en titre. On peut également utiliser ce mode opératoire pour préparer les dérivés
11-tri(alkyl inférieur)silylés des autres 2',4"-acyloléandomycines de la présente invention dont les groupements acyle ont deux ou trois atomes de carbone.
EXEMPLE IX
<EMI ID=62.1>
Dans un ballon à fond rond de 1 litre, à trois tubulures, séché à la flamme et équipé d'une ampoule à brome, d'un agitateur magnétique et d'une admission d'azote sous pression positive, on combine 18,2 g (83 mmoles) d'iodure de triméthylsulfoxonium et 3,98 g (83 mmoles) d'une dispersion à 50% dans l'huile d'hydrure de sodium. On mélange bien les solides et on ajoute 80 ml de diméthylsulfoxyde (DMSO) par l'intermédiaire d'une ampoule à brome, en 5 à 7 minutes, en refroidissant avec un bain de glace et d'eau. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène s'arrête, environ une heure.
On ajoute goutte à goutte en 5 à 7 minutes une solution de 50 g (63 mmoles) de 8,8a-désoxy-8,8améthylène-2',4",11-triacétyloléandomycine dans 60 ml de tctrahydrofuranne (THF) et 30 ml de DMSO, et on laisse la réaction se faire à la température ambiante pendant une heure. On verse la solution dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 9. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore
à siccité sous pression réduite. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane et l'on obtient 25,8 g de
<EMI ID=63.1>
p.f. 119-129[deg.]C ; cette substance contient une petite quantité
(environ 5-10%) du composé C4"-désacétylé, la 8,8a-désoxy-8,8a-
<EMI ID=64.1>
pure pour l'utilisation dans les transformations chimiques ultérieures. La chromatographie d'une partie aliquote de ce matériau, fondant à 119-129[deg.]C, sur gel de silice en utilisant le système solvant acétate d'êthyle/alcool isopropylique (9:1), suivie d'une cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane, fournit un échantillon homogène de 8,8a-désoxy-8,8a-cyclopropyl-
<EMI ID=65.1>
caractéristiques suivants en RMN :
<EMI ID=66.1>
EXEMPLE X
<EMI ID=67.1>
On traite une solution de 12,0 g (14,8 mmoles) de 8,8adésoxy-8,8a-cyclopropyl-2',4",11-triacétyloléandomycine dans 300 ml de méthanol, par 719 mg (17,1 mmoles) d'hydroxyde de sodium monohydraté et on laisse la solution incolore limpide sous agitation
à la température ambiante, sous azote pendant une nuit. On évapore <EMI ID=68.1>
blanche résultante dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 9. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la
<EMI ID=69.1>
ce qui donne une mousse blanche qu'on cristallise dans un mélange d'acétone et d'heptane, ce qui donne 8,8 g de 8,8a-désoxy-8,8acyclopropyl-11-acétylolëandomycine, p.f. 121,5-123,5[deg.], ayant les
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
8,8a-Désoxy-8,8a-cyclopropyl-11-acétyloléandomycine
On agite pendant une nuit une solution de 1,3 g (1,16
<EMI ID=73.1>
dans le méthanol, on l'évapore à siccité sous pression réduite et on cristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'heptane, ce qui donne 800 mg de 8,8a-désoxy-8,8a-cyclopropyl-11-acétyloléandomycine, p.f. 123-125[deg.]C, identique par chromatographie sur
couche mince et RMN à la substance préparée par le mode opératoire à l'hydroxyde de lithium.
EXEMPLE XII
8,8a-Désoxy-8,8a-cyclopropyl-4",11-diacétyloléandomycine
On agite pendant une nuit une solution de 1,5 g (1,85
mmole) de 8,8a-désoxy-8,8a-cyclopropyl-2',4",11-triacétyloléandomycine dans le méthanol, on évapore à siccité sous pression réduite et on cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'heptane, ce qui donne 1,3 g de 8,8a-désoxy-8,8a-cyclopropyl-4",
11-diacétyloléandomycine, p.f. 159-161,5[deg.]C, qui présente les
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
5 EXEMPLE XIII
8,8a-Désoxy-8,8a-cyclopropyl-2',11-diacétyloléandomycine
Dans un ballon à trois tubulures de 200 ml, séché à la flamme et équipé d'une ampoule à brome, d'un agitateur magnétique et d'une admission d'azote sous pression positive, on réunit
<EMI ID=76.1> (74,8 mmoles) d'une dispersion à 50% dans l'huile d'hydrure de sodium. On mélange bien les solides et on ajoute 43,2 ml de DMSO par l'ampoule à brome. Au bout d'une heure, quand le dégagement d'hydrogène s'est arrêté, on refroidit la suspension à 5-10[deg.]C et on ajoute en 10 minutes une solution de 22,6 g (30 mmoles) de
<EMI ID=77.1>
de THF et 16 ml de DMSO. On agite la suspension à la température ambiante pendant 90 minutes et on la verse dans 300 ml d'eau, et on l'extrait avec deux portions de 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'éther, ce qui donne 8,9 g de 8,8a-désoxy-
<EMI ID=78.1>
matographie sur couche mince et RMN à la substance préparée par réaction de l'isopropylate de sodium sur la 8,8a-dêsoxy-8,8acyclopropyl-2',4",11-triacétyloléandomycine.
EXEMPLE XIV
<EMI ID=79.1>
Dans un ballon à fond rond à trois tubulures de 12 litres, séché à la flamme et équipé d'un agitateur mécanique et d'une admission d'azote sous pression positive, on dissout 306 g (0,376
<EMI ID=80.1>
oléandomycine dans 3 litres d'alcool isopropylique. A cette solution on ajoute, en 10 minutes, 1230 ml (0,376 mole) d'une solution 0,3 M d'isopropylate de sodium dans l'alcool isopropylique. Après environ 30 minutes, on-ajoute 3 litres d'eau, on ajuste le pH de la solution à 7,0 et on la concentre sous pression réduite jusqu'à environ moitié volume, on la verse dans de l'acétate d'éthyle et on réajuste le pH à 9,5. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore sous pression réduite. On dissout la mousse résultante dans deux litres de benzène et on la traite par 7,0 ml d'anhydride acétique. Après une heure à la température ambiante, on traite la solution par
7,0 ml supplémentaires d'anhydride acétique et après 45 minutes d'agitation supplémentaire on la verse dans 2 litres d'eau, on ajuste le pH à 7,0 avec du bicarbonate de sodium solide et à 9,5 avec de l'hydroxyde de sodium 4N. On sépare la couche organique,
on la lave à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de <EMI ID=81.1>
sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on l'évapore à siccité sous pression réduite. On recristallise le résidu dans l'éther et l'on obtient 159 g de 8,8a-désoxy8,8a-cyclopropyl-2',11-diacétyloléandomycine, p.f. 159-162[deg.]C, présentant les pics caractéristiques suivants en RMN :
<EMI ID=82.1>
EXEMPLE XV
8,8a-Désoxy-8,8a-cyclopropyl-2',4"-diacétyloléandomycine
On agite pendant une heure à la température ambiante une
<EMI ID=83.1>
tétrahydrofuranne aqueux à 30% dont le pH a été ajusté à 2,0 avec de l'acide, puis on ajuste le pH à 6,9 et on évapora le tétrahydrofuranne sous pression réduite. On ajoute la substance résultante à un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau et on ajuste le pH à 9. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la lave à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore sous pression réduite jusqu'à une mousse blanche (4,0 g). La chromatographie de 3,4 g de cette substance sur 120 g de gel de silice en éluant avec le système solvant benzène/acétone 4:1 donne 2,5 g de 8,8a-désoxy-
<EMI ID=84.1>
mousse blanche, homogène dans les systèmes de chromatographie sur couche mince (CCM) acétate d'éthyle/acétone 3:1 et tétrachlorure de carbone/diéthylamine 9:1 (plaques de gel de silice Brinkman) et présentant les pics suivants en RMN :
<EMI ID=85.1>
EXEMPLE XVI
8,8a-Désoxy-8,8a-cyclopropyloléandomycine
A une solution de 19 g (22,5 mmoles) de 8,8a-désoxy-
<EMI ID=86.1>
1 litre de méthanol dans un ballon à fond rond de 2 litres à une seule tubulure, séché à la flamme et équipé d'un agitateur magnétique et d'une admission d'azote, on ajoute 3,12 g (22,5 mmoles) de carbonate de potassium et on laisse la solution sous agitation à la température ambiante pendant une nuit. On ajuste le pH de <EMI ID=87.1>
50 ml) et on agite la solution à la température ambiante pendant
40 minutes. On ajuste le ph de la solution à 6,9 et on évapore
le méthanol sous pression réduite. On répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau, on ajuste le pH à.9,0 et on sépare la couche organique qu'on lave à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, qu'on sèche sur sulfate de sodium, qu'on filtre et qu'on évapore jusqu'à une mousse blanche
(12 g). On chromatographie cette - substance sur 300 g de gel de silice qu'on élue avec un mélange 19:1 de chloroforme et de méthanol, et on réunit les fractions désirées que l'on évapore
<EMI ID=88.1>
sous forme d'une mousse blanche. Cette substance est homogène dans les systèmes de CCM (plaques de gel de silice Brinkman) : acétate d'éthyle/méthanol 1:1, tétrachlorure de carbone/diéthylamine 9:1
<EMI ID=89.1>
suivants en RMN :
<EMI ID=90.1>
EXEMPLE XVII
8,8a-Désoxy-8,8a-cyclopropyl-2'-acétyloléandomycine
A une solution agitée de 8,8a-désoxy-8,8a-cyclopropyloléandomycine (184 mg, 0,26 mmole) dans 18 ml de benzène, on ajoute
<EMI ID=91.1>
sous agitation à la température ambiante sous azote pendant 2 heures, on la verse dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 9. On sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore sous pression réduite jusqu'à 173 mg de 8,8a-désoxy-8,8a-cyclopropyl2'-acêtylolêandomycine, présentant les pics caractéristiques suivants en RMN :
<EMI ID=92.1>
EXEMPLE XVIII
<EMI ID=93.1>
oléandomycine
Dans un ballon à fond rond à trois tubulures et d'une capacité de 75 ml, séché à la flamme et équipé d'un agitateur magnétique, d'un bouchon à sérum et d'une admission d'azote, on mélange 1,20 g (5,46 mmoles) d'iodure de triméthylsulfoxonium et
262 mg (5,46 mmoles) d'une dispersion à 50% dans l'huile d'hydrure de sodium. On refroidit le mélange dans un bain de glace et d'eau et on ajoute 13 ml de diméthylsulfoxyde par l'intermédiaire d'une seringue, en une minute. On note un dégagement vigoureux d'hydrogène. On enlève le bain de refroidissement et on poursuit l'agitation pendant 45 minutes pour obtenir l'ylure sous forme d'une solution jaune brun pâle. On refroidit cette solution dans un bain de glace et d'eau et on ajoute par l'intermédiaire d'une seringue
<EMI ID=94.1>
hydrofuranne (séché sur tamis), en lavant avec 8 ml supplémentaires de tétrahydrofuranne sec. On fait l'addition en une minute après avoir enlevé le bain de refroidissement et on laisse la suspension blanche sous agitation à la température ambiante pendant une heure et 40 minutes. On verse le mélange dans 100 ml d'eau et
100 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la phase aqueuse. On lave la phase organique avec un volume d'eau, un volume d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on l'évapore sous pression réduite, ce qui donne 3,3 g d'une mousse blanche. Cette substance est homogène dans les systèmes chromatographiques : acétate d'éthyle/acétone 3:1 et tétrachlorure de carbone/diéthylamine (9:1) sur des plaques de gel de silice Brinkman. Elle présente les pics caractéristiques suivants en RMN :
<EMI ID=95.1>
EXEMPLE XIX
<EMI ID=96.1>
On agite pendant une nuit à la température ambiante une solution de 1,0 g (1,3 mmole) de 8,8a-désoxy-8,8a-cyclopropyl2',4"-diacétyloléandomycine dans 100 ml de méthanol. On évapore le solvant sous pression réduite, ce qui donne 1,0 g de 8,8a-désoxy8,8a-cyclopropyl-4"-acétyloléandomycine sous forme d'une mousse blanche, homogène dans les systèmes de CCM acétate d'éthyle/ acétone 3:1 et tétrachlorure de carbone/diéthylamine 9:1 (plaques de gel de silice Brinkman) et présentant les pics suivants en
<EMI ID=97.1>
REVENDICATIONS
1. Composé de formule :
<EMI ID=98.1>
et ses sels d'addition d'acide non toxiques, caractérisé par le
fait que X est
<EMI ID=99.1>
R est un atome d'hydro-
gène ou un groupement alcanoyle ayant deux ou trois atomes de
<EMI ID=100.1>
ayant deux ou trois atomes de carbone ; et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement trifluoroacétyle, tri(alkyl inférieur)silyle ou alcanoyle ayant deux ou trois atomes de carbone ; pourvu
<EMI ID=101.1>
est
<EMI ID=102.1>