BRPI0314932B1 - Composição farmacêutica compreendendo cefditoren pivoxil amorfo e um ácido graxo de éster de sacarose - Google Patents
Composição farmacêutica compreendendo cefditoren pivoxil amorfo e um ácido graxo de éster de sacarose Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0314932B1 BRPI0314932B1 BRPI0314932-3A BR0314932A BRPI0314932B1 BR PI0314932 B1 BRPI0314932 B1 BR PI0314932B1 BR 0314932 A BR0314932 A BR 0314932A BR PI0314932 B1 BRPI0314932 B1 BR PI0314932B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- cefditoren pivoxil
- fatty acid
- amorphous
- pharmaceutical composition
- ester fatty
- Prior art date
Links
- AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N cefditoren pivoxil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- 229960002142 cefditoren pivoxil Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- -1 ESTER FATTY ACID Chemical class 0.000 title claims abstract description 60
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims abstract description 44
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 241001572615 Amorphus Species 0.000 title 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 21
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 claims description 9
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 12
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 11
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 5
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 4
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940080237 sodium caseinate Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGGVALXERJRIRO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-2-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-1H-pyrazol-5-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)O MGGVALXERJRIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiazole Chemical compound CC1=CSC=N1 QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000009793 Milk Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000010859 Milk allergy Diseases 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 108010033929 calcium caseinate Proteins 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071162 caseinate Drugs 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
"composição farmacêutica". os medicamentos de cefditoren pivoxil que podem ser seguramente administrados a pacientes e que não só reforçam o umedecimento de cefditoren pivoxil mas também retêm as partículas amorfas de alta capacidade de absorção oral em um líquido durante um período prolongado de tempo para através disso atingir um reforço de capacidade de absorção através do trato gastrintestinal. em particular, uma composição medicinal que consiste de cefditoren pivoxil amorfo e um éster de ácido graxo de sacarose, o qual é produzido efetuando-se a mistura ou granulação por via úmida de partículas que contêm cefditoren pivoxil amorfo, ao mesmo tempo que mantém o estado particulado, e um éster de ácido graxo de sacarose.
Description
“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO CEFDITOREN PIVOXIL AMORFO E UM ÁCIDO GRAXO DE ÉSTER DE SACAROSE”
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas de antibiótico com capacidade de absorção oral melhorada, mais especificamente a composições farmacêuticas de antibiótico que compreendem o cefditoren pivoxil amorfo.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA [0002] Um composto antibiótico cefditoren é um composto de cefem representado através da fórmula (A):
[0003] Seu nome químico é ácido (+) - (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2metoximinoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)etenil]-8-oxo-5-tia-1azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico. Este composto é descrito na Publicação de Patente Japonesa N° 64503/1991 mediante o nome químico de ácido 7-[2metoximino-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido]-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4carboxílico (sin-isômero, cis-isômero).
[0004] Um éster pivaloiloximetila de cefditoren, no qual um grupo de ácido carboxílico na posição 2 do composto de cefem é esterificado com um grupo pivaloiloximetila para o propósito de melhorar sua capacidade de absorção através do trato digestivo (daqui por diante referido como “capacidade de absorção oral”), é chamado cefditoren pivoxil. Este composto pró-droga é representado através da fórmula (B):
Petição 870180158824, de 05/12/2018, pág. 11/29
2/16
[0005] e seu nome químico é éster 2,2-dimetilpropioniloximetila de ácido (-) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoximinoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-
5-il)etenil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico. Este composto de éster é geralmente considerado exibir alta capacidade de absorção oral quando comparado à droga em forma ácida original. Entretanto, a esterificação de cefditoren não resultou necessariamente em reforço ou melhora da capacidade de absorção oral ao nível satisfatório.
[0006] A fim de melhorar a capacidade de absorção oral de cefditoren pivoxil, uma preparação farmacêutica, na qual a ciclodextrina ou hidroxipropil celulose que é um derivado de celulose de polímero solúvel em água é adicionada ao cefditoren pivoxil, foi proposta (Publicação de Patente Japonesa N° 78234/1994 e Publicação de Patente Japonesa Acessível ao Público N° 17866/1995). Entretanto, a adição de ciclodextrina ao cefditoren pivoxil intensificou extremamente o amargo derivado de cefditoren pivoxil e os comprimidos farmacêuticos ou grânulos obtidos com a adição de hidroxipropil celulose tornaram-se volumosos, o que tornou a administração oral difícil.
[0007] A fim de resolver esses problemas, uma preparação farmacêutica na qual um caseinato solúvel em água é adicionado ao cefditoren pivoxil foi proposta recentemente (Patente Japonesa N° 2831135). Entretanto, esta preparação não podería ser administrada a um paciente que sofre de uma alergia ao leite uma vez que a caseína é uma proteína derivada de leite.
[0008] Por conseguinte, uma preparação farmacêutica em que o cefditoren pivoxil pode ser administrado em segurança a um paciente e a capacidade de absorção oral bastante suficiente para exercer seu efeito farmacêutico esperado é
Petição 870180158824, de 05/12/2018, pág. 12/29
3/16 garantido ficou em demanda.
[0009] Por outro lado, como um meio para melhorar a capacidade de absorção oral de uma droga fracamente solúvel, uma composição sólida a qual é obtida através de transformação em amorfa a droga fracamente solúvel na presença de uma base de polímero e um tensoativo não iônico é divulgada em WO 96/19239. É divulgado que a composição acima mencionada mantém seu estado de condição amorfa quando dispersada em um líquido e que a concentração máxima no sangue (Cmax) e a área mediante a curva de concentração no sangue (AUC) aumentam quando administrada oralmente a cães, isto é, a capacidade de absorção oral pode ser melhorada. Entretanto, o encurtamento do tempo necessário para atingir a concentração máxima no sangue, que é um índice de efeito imediato, não foi atingido. Além disso, a composição sólida divulgada é notavelmente caracterizada na medida em que a droga, a base de polímero, e o tensoativo não iônico são misturados em um estado molecular, a saber em um estado de composição de dispersão sólida. Além disso, tal preparação farmacêutica é produzida usando um método de secagem por pulverização no qual um solvente tal como o diclorometano é ocasionalmente usado, o que requer uma preocupação com o ambiente e uma certeza pela segurança.
[0010] Além disso, a Patente Japonesa N° 3290970 divulga, como um meio para aumentar a capacidade de absorção oral de uma droga fracamente solúvel, uma preparação farmacêutica sólida que contém NSAIDs escassamente solúveis, uma base de polímero solúvel em água e um tensoativo não iônico, que é caracterizado na medida em que os NSAIDs fracamente solúveis estão em um estado cristalino.
[0011] Além disso, a WO 99/34832 divulga uma composição que consiste de uma cefalosporina amorfa, cristalograficamente estável, e um processo para a preparação da mesma, que indica que a capacidade de absorção oral pode ser melhorada através de transformar em amorfa a cefalosporina. A Publicação de Patente Japonesa Acessível ao PúblicoN° 131071/2001 divulga um processo para a preparação de cefditoren pivoxil amorfo, no qual a capacidade de absorção oral pode ser melhorada através de transformação em amorfo do cefditoren pivoxil. Além
Petição 870180158824, de 05/12/2018, pág. 13/29
4/16 disso, a WO 02/87588 divulga um processo para a produção de uma composição amorfa, na qual um polímero orgânico é misturado com cristais de cefditoren pivoxil e a mistura obtida é moída.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0012] Entretanto, os presentes inventores confirmaram que uma suspensão na qual os cristais de cefditoren pivoxil ficaram suficientemente suspensos exibiu capacidade de absorção oral extremamente baixa em cães quando comparada com uma suspensão amorfa. Em outras palavras, foi descoberto que o processo divulgado na Patente Japonesa N° 3290970 não foi aplicável praticamente ao cefditoren pivoxil. Por outro lado, uma vez que o cefditoren pivoxil amorfo está apto a mudar para um estado cristalino em uma solução, uma composição farmacêutica de antibiótico que compreende o cefditoren pivoxil amorfo ainda necessita ser melhorada.
[0013] Os presentes inventores já verificaram que a cristalização de cefditoren pivoxil amorfo foi inibida através de simplesmente misturar o cefditoren pivoxil amorfo com um ácido graxo de éster de açúcar. Os presentes inventores também confirmaram que uma composição sólida que compreende uma mistura física de cefditoren pivoxil amorfo e um ácido graxo de éster de açúcar foi excelente em sua capacidade de absorção e efeito imediato. Esta verificação foi surpreendente porque, mediante a formulação de drogas transformadas em amorfas dentro de preparações farmacêuticas, uma preparação farmacêutica obtida através de simplesmente misturar os ingredientes ativos ficou conhecida por ser insuficiente pela sua capacidade de absorção e efeito imediato quando comparada a um composto em dispersão sólida ou um complexo solúvel com ciclodextrina ou coisa parecida.
[0014] Por conseguinte, um objetivo da presente invenção é proporcionar uma preparação farmacêutica de cefditoren pivoxil, a qual pode ser seguramente administrada a um paciente e não somente melhora a capacidade de umedecimento do cefditoren pivoxil, mas também ainda melhora a capacidade de absorção através do trato intestinal através de manutenção das partículas amorfas que têm alta
Petição 870180158824, de 05/12/2018, pág. 14/29
5/16 capacidade de absorção oral em um líquido durante um longo período de tempo. [0015] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende o cefditoren pivoxil amorfo e um ácido graxo de éster de açúcar, o qual é obtenível através de mistura ou granulação por via úmida de partículas que contêm o cefditoren pivoxil amorfo com o ácido graxo de éster de açúcar ao mesmo tempo que o cefditoren pivoxil amorfo mantém seu estado de partícula.
[0016] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é vantajosa na medida em que o estado amorfo do cefditoren pivoxil amorfo pode ser mantido durante um longo período de tempo e que a capacidade de absorção oral e o efeito imediato de cefditoren pivoxil são excelentes. Além disso, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é suposta ter alta dispersibilidade e capacidade de eluição em uma solução aquosa por causa de sua capacidade de umedecimento excelente. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é vantajosa na medida em que seu processo de produção é simples e não provoca qualquer problema de segurança e para o meio ambiente porque ele pode ser produzido através de simplesmente misturar as partículas que contêm cefditoren pivoxil amorfo e um ácido graxo de éster de açúcar ou coisa parecida sem o uso de qualquer solvente no processo de formulação.
BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO [0017] A Figura 1 mostra a mudança com o tempo nas concentrações sanguíneas de cefditoren (n = 24, média + Desvio Padrão) quando a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção (Exemplo 14) e a composição de Exemplo de Referência 6 foram administrados oralmente a adultos saudáveis. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0018] Na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, o cefditoren pivoxil amorfo está presente no interior das partículas e um ácido graxo de éster de açúcar está presente no exterior das mesmas partículas. Os Exemplos de tais partículas incluem as partículas que consistem essencialmente de cefditoren pivoxil amorfo e as partículas compostas de uma mistura de cefditoren pivoxil amorfo
Petição 870180158824, de 05/12/2018, pág. 15/29
6/16 e um ou mais aditivos aceitáveis farmaceuticamente (por exemplo, os polímeros solúveis em água) diferentemente de ácidos graxos de éster de açúcar.
[0019] As partículas que contêm o cefditoren pivoxil amorfo para serem usadas podem ser os produtos comercialmente disponíveis ou podem ser produzidas de acordo com um método conhecido. As partículas que consistem essencialmente de cefditoren pivoxil amorfo podem ser produzidas de acordo com o método descrito na Publicação de Patente Japonesa N° 64503/1991. As partículas que consistem essencialmente de cefditoren pivoxil amorfo também podem ser produzidas, por exemplo, através de precipitação de uma solução de cefditoren pivoxil com um solvente orgânico que tem solubilidade baixa, através de precipitação de uma solução de cefditoren pivoxil em acetato de etila com éter isopropílico, através de secagem por pulverização de uma solução de cefditoren pivoxil, através de liofilização de uma solução de cefditoren pivoxil, ou através de moagem de cefditoren pivoxil cristalino. Tais partículas podem ser produzidas de acordo com a Publicação de Patente Japonesa Acessível ao Público N° 131071/2001. As partículas compostas de uma mistura homogênea de cefditoren pivoxil amorfo e um polímero solúvel em água podem ser produzidas, por exemplo, através de coprecipitação de cefditoren pivoxil e o polímero solúvel em água. Tais partículas podem ser produzidas de acordo com a WO 99/34832.
[0020] Um ácido graxo de éster de açúcar adicionado à composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser usado através de seleção dos produtos comercialmente disponíveis.
[0021] O ácido graxo de éster de açúcar pode ser, sem se limitar particularmente a, qualquer éster que seja farmaceuticamente aceitável e prolongue o período de manutenção de condição amorfa para o cefditoren pivoxil amorfo. Um éster hidrofílico que tem um alto valor de HLB é preferido e, por exemplo, um com um valor de HLB maior do que 10, preferivelmente 11 a 20, pode ser usado. O valor de HLB pode ser calculado de acordo com o “Standard Methods for Analysis of Fats and Oil” (1971) editado através de Japan Oil Chemisfs Society. O ácido graxo de éster de açúcar pode ser usado sozinho ou em uma mistura de dois ou mais tipos do
Petição 870180158824, de 05/12/2018, pág. 16/29
7/16 mesmo, se necessário.
[0022] A quantidade do ácido graxo de éster de açúcar a ser adicionada pode ser de 0,1 a 100 mg, preferivelmente 0,1 a 5 mg, na base de uma quantidade equivalente à eficácia de 100 mg de cefditoren pivoxil.
[0023] Preferivelmente, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode conter além disso um polímero farmaceuticamente aceitável. O período de manutenção de condição amorfa para o cefditoren pivoxil amorfo pode ser marcadamente estendido através de adição de um polímero farmaceuticamente aceitável às partículas que contêm cefditoren pivoxil amorfo juntamente com um ácido graxo de éster de açúcar.
[0024] O polímero farmaceuticamente aceitável a ser adicionado à composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser usado através de seleção de produtos comercialmente disponíveis.
[0025] O polímero pode ser, sem se limitar particularmente a, qualquer polímero que não inibe a extensão do período de manutenção de condição amorfa para o cefditoren pivoxil amorfo ou além disso estende o período de manutenção de condição amorfa. Um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável pode ser preferivelmente usado.
[0026] Os exemplos dos polímeros usáveis incluem hidroxipropilmetil celulose (HPMC), metilcelulose (MC), hidroxietil celulose (HEC), polivinilpirrolidona (PVP), e hidroxipropil celulose (HPC), e etc., preferivelmente, HPMC, MC, e HEC. O polímero pode ser usado sozinho ou em uma mistura de dois ou mais tipos do mesmo, se necessário.
[0027] A quantidade do polímero a ser adicionada às partículas que contêm o cefditoren pivoxil amorfo pode ser 1 a 100 mg, preferivelmente 1 a 50 mg, na base de uma quantidade equivalente a 100 mg de potência de cefditoren pivoxil.
[0028] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é caracterizada na medida em que é uma mistura de um produto granulado por via úmida no qual os pós ou as partículas que contêm cefditoren pivoxil amorfo estão presentes em um ácido graxo de éster de açúcar e, opcionalmente, um polímero
Petição 870180158824, de 05/12/2018, pág. 17/29
8/16 farmaceuticamente aceitável, e/ou um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis, ao mesmo tempo que as partículas amorfas são mantidas. A saber, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é distintamente diferente de uma mistura em que um ingrediente ativo é dispersado em outros ingredientes que incluem um ácido graxo de éster de açúcar em um nível molecular, por exemplo, uma composição de dispersão sólida que é obtida através de dissolução de um ingrediente ativo e outros componentes que incluem um ácido graxo de éster de açúcar em um solvente e a seguir a remoção do solvente através de destilação. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser produzida, por exemplo, através de (1) mistura de todos os tipos de ingredientes em um de pó ou forma granular conforme eles são, (2) mistura de todos os tipos de ingredientes em uma forma sólida durante a pulverização, ou (3) adição de uma solução aglutinante, que é obtida através de dissolução de um agente aglutinante ou como diferentemente um ingrediente ativo em um solvente (por exemplo, água purificada), a uma mistura em pó que contém o ingrediente ativo e granulação a úmido da mistura obtida.
[0029] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser formulada em várias formas de dosagem como uma preparação farmacêutica apropriada para administração oral. Os Exemplos das preparações farmacêuticas apropriadas para administração oral incluem pós, grânulos finos, grânulos, comprimidos, e cápsulas. A preparação farmacêutica apropriada para administração oral pode ser produzida através de um método ordinário usando um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis para serem usados ordinariamente, tais como excipientes, enchimentos, agentes aglutinantes, agentes de umedecimento, desintegrantes, tensoativos, lubrificantes, agentes dispersantes, agentes de compensação, conservantes, adjuvantes de solução, anti-sépticos, agentes aromatizantes, agentes analgésicos, e estabilizadores.
[0030] A quantidade de cefditoren pivoxil na composição farmacêutica varia dependendo de sua forma de dosagem. Ela pode ser 5 a 90% por peso, preferivelmente 10 a 80% por peso, da composição inteira. A quantidade de
Petição 870180158824, de 05/12/2018, pág. 18/29
9/16 administração para o tratamento e prevenção de infecção bacteriana ou coisa parecida pode ser apropriadamente determinada através de consideração do uso, a idade e sexo do paciente, a gravidade dos sintomas e assim por diante. Uma dose apropriada para um adulto pode ser cerca de 300 a 800 mg por dia, que podem ser administrados diariamente em forma de uma dose única ou dividida.
EXEMPLOS [0031] A presente invenção será além disso ilustrada em detalhe através dos seguintes exemplos que não são destinados a restringir o escopo da presente invenção.
Exemplos de Referência 1 a 5 e Exemplos 1 a 5 [0032] As misturas de pó homogêneas foram obtidas através de mistura de partículas que contêm cefditoren pivoxil amorfo e tensoativos nas proporções de formulação mostradas na Tabela 1.
[0033] As partículas que contêm cefditoren pivoxil amorfo usadas nos exemplos foram preparadas através de co-precipitação de cefditoren pivoxil e um polímero solúvel em água de acordo com WO 99/34832.
Tabela 1
| Tensoativo | Relação de Formulação (droga: tensoativo) | |
| Exemplo de Referência 1 | - | Potência de 100 mg : - |
| Exemplo 1 | Ácido graxo de éster de açúcar (DK Éster SS, valor de HLB = 20, Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) | Potência de 100 mg : 5 mg |
| Exemplo 2 | Ácido graxo de éster de açúcar (DK Éster F-140, valor de HLB = 13, Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) | Potência de 100 mg : 5 mg |
| Exemplo 3 | Ácido graxo de éster de açúcar (DK Éster F-110, valor de HLB = 11, Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) | Potência de 100 mg : 5 mg |
| Exemplo 4 | Ácido graxo de éster de açúcar (Surfhope J-1811, valor de HLB = 11, Mitsubishi Kagaku Foods Corporation) | Potência de 100 mg : 5 mg |
| Exemplo 5 | Ácido graxo de éster de açúcar (Surfhope | Potência de 100 mg : 5 mg |
Petição 870180158824, de 05/12/2018, pág. 19/29
10/16
| J-1216 valor de HLB = 16, Mitsubishi Kagaku Foods Corporation | ||
| Exemplo de Referência 2 | Polisorvate 80 (Nikkol TO-10M, Nikko Chemicals Co., Ltd.) | Potência de 100 mg : 5 mg |
| Exemplo de Referência 3 | Polioxil 40 (Nikkol MYS-40), Nikko Chemicals Co., Ltd.) | Potência de 100 mg : 5 mg |
| Exemplo de Referência 4 | POE (105) POP (5) glicol (PEP-101, Freund Indusrial Co., Ltd.) | Potência de 100 mg : 5 mg |
| Exemplo de Referência 5 | Lauril sulfato de sódio (Emal OS, Kao Corporation) | Potência de 100 mg : 5 mg |
Exemplo Teste 1 [0034] As suspensões foram preparadas de tal modo que a concentração de cefditoren pivoxil amorfo nas suspensões foi 10 mg/ml e os aditivos individuais foram adicionados às suspensões nas proporções de formulação mostradas na Tabela 1. Mais especificamente, 350 ml de água ou 350 ml de uma solução aquosa de tensoativo individual foram adicionados ao cefditoren pivoxil amorfo na base de uma quantidade equivalente à potência de 3,5 g do mesmo para obter cada uma das suspensões. O período de manutenção de condição amorfa foi avaliado para as suspensões desse modo preparadas.
[0035] O período de manutenção de condição amorfa foi medido como segue. Especificamente, as suspensões foram armazenadas a 25°C mediante as condições herméticas e amostradas imediatamente, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 10 dias, e 14 dias após a preparação. As suspensões amostradas foram centrifugadas e os resíduos resultantes foram desidratados mediante pressão reduzida e submetidos à análise de difração de raios X. Os resultados são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2
| Imediatamente após a preparação | 1D | 2D | 3D | 5D | 7D | 10D | 14D | |
| Exemplo de Referência 1 | A | A | C | C | C | C | C | C |
| Exemplo 1 | A | A | A | A | C | C | C | C |
| Exemplo 2 | A | A | A | C | C | C | C | C |
| Exemplo 3 | A | A | A | C | C | C | C | C |
| Exemplo 4 | A | A | A | C | C | C | C | C |
Petição 870180158824, de 05/12/2018, pág. 20/29
11/16
| Exemplo 5 | A | A | A | C | C | C | C | C |
| Exemplo de Referência 2 | C | C | C | C | C | C | C | C |
| Exemplo de Referência 3 | C | C | C | C | C | C | C | C |
| Exemplo de Referência 4 | A | C | C | C | C | C | C | C |
| Exemplo de Referência 5 | A | A | C | C | C | C | C | C |
C: Cristalino
A: Amorfo [0036] A cristalização de cefditoren pivoxil amorfo foi estimulada com os tensoativos diferentes de ácidos graxos de éster de açúcar, ao mesmo tempo que o período de manutenção de condição amorfa foi estendido com os ácidos graxos de éster de açúcar.
Exemplos 6 a 13 [0037] As misturas de pó homogêneas foram obtidas através de mistura de partículas que contêm o cefditoren pivoxil amorfo, tensoativos, e os polímeros nas proporções de formulação mostradas na Tabela 3.
Tabela 3
| Tensoativo | Polímero | Relação de Formulação (droga: tensoativo: polímero) | |
| Exemplo 6 | Ácido graxo de éster de açúcar | Potência de 100 mg:0,1 mg:- | |
| Exemplo 7 | Ácido graxo de éster de açúcar | HPMC | Potência de 100 mg:0,1 mg:1 mg |
| Exemplo 8 | Ácido graxo de éster de açúcar | HPMC | Potência de 100 mg:0,1 mg: 100 mg |
| Exemplo 9 | Ácido graxo de éster de açúcar | HPMC | Potência de 100 mg:5 mg:1 mg |
| Exemplo 10 | Ácido graxo de éster de açúcar | HPMC | Potência de 100 mg:5 mg:50 mg |
| Exemplo 11 | Ácido graxo de éster de | MC | Potência de 100 mg : 5 mg:50 mg |
Petição 870180158824, de 05/12/2018, pág. 21/29
12/16
| açúcar | |||
| Exemplo 12 | Ácido graxo de éster de açúcar | HEC | Potência de 100 mg:5 mg:50 mg |
| Exemplo 13 | Ácido graxo de éster de açúcar | Potência de 100 mg:100 mg:- |
Ácido graxo de éster de açúcar: DK Éster SS, valor de HLB = 20, Daiichi Kogyo
Seiyaku Co., Ltd.
HPMC (hidroxipropilmetil celulose): TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
MC (metilcelulose): Metholose SH-4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
HE (hidroxietil celulose): HEC Daicel SP400, Daicel Chemical Industries, Ltd.
Exemplo de Teste 2 [0038] As suspensões foram preparadas de tal modo que a concentração do cefditoren pivoxil amorfo nas suspensões foi 10 mg/ml e os aditivos individuais foram adicionados às suspensões nas proporções de formulação mostradas na Tabela 3. Mais especificamente, um ácido graxo de éster de açúcar (DK Éster SS) e o polímero individual foram dissolvidos em 350 ml de água e a solução aquosa resultante foi adicionada ao cefditoren pivoxil amorfo na base de uma quantidade equivalente à potência de 3,5 g do mesmo para obter cada uma das suspensões. O período de manutenção de condição amorfa foi avaliado para as suspensões desse modo preparadas.
[0039] O período de manutenção de condição amorfa foi medido como segue. Especificamente, as suspensões foram armazenadas a 25°C mediante condições herméticas e amostradas imediatamente, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 10 dias, e 14 dias após a preparação. As suspensões amostradas foram centrifugadas e os resíduos resultantes foram desidratados mediante pressão reduzida e submetidos à análise de difração por raios X. Os resultados são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4
| Ácido graxo de | Polímero Misto* | Imediatamente após a preparação | 1D | 2D | 3D | 5D | 7D | 10D | 14D |
Petição 870180158824, de 05/12/2018, pág. 22/29
13/16
| éster de açúcar misto* | ||||||||||
| Exemplo de Referência 1 | A | A | C | C | C | C | C | C | ||
| Exemplo 6 | 0,1 mg | - | A | A | A | C | C | C | C | C |
| Exemplo 7 | 0,1 mg | HPMC 1 mg | A | A | A | A | C | C | C | C |
| Exemplo 8 | 0,1 mg | HPMC 100 mg | A | A | A | A | C | C | C | C |
| Exemplo 1 | 5 mg | - | A | A | A | A | C | C | C | C |
| Exemplo 9 | 5 mg | HPMC 1 mg | A | A | A | A | C | C | C | C |
| Exemplo 10 | 5 mg | HPMC 50 mg | A | A | A | A | A | A | A | C |
| Exemplo 11 | 5 mg | MC 50 mg | A | A | A | A | A | A | C | C |
| Exemplo 12 | 5 mg | HEC 50 mg | A | A | A | A | A | A | C | C |
| Exemplo 13 | 100 mg | - | A | A | A | A | A | C | C | C |
C: Cristalino A: Amorfo *Formulado com base em uma quantidade equivalente à potência de 100 mg de cefditoren pivoxil amorfo.
[0040] A extensão do período de manutenção de condição amorfa foi observada com a adição de apenas 0,1 mg de ácidos graxos de éster de açúcar. Além disso, a extensão adicional do período de manutenção de condição amorfa foi observada com a adição posterior de polímeros.
Exemplos de Referência 6 e 7 e exemplo 14 [0041] Os comprimidos foram preparados com as proporções de formulação mostradas na Tabela 5. As soluções aglutinantes foram obtidas através de dissolução de um agente aglutinante no Exemplo de Referência 6, hidroxipropilmetil celulose no Exemplo de Referência 7, e um ácido graxo de éster de açúcar e hidroxipropilmetil celulose no Exemplo 14, respectivamente, em água purificada. A
Petição 870180158824, de 05/12/2018, pág. 23/29
14/16 seguir, uma quantidade apropriada de cada uma das soluções aglutinantes acima mencionadas foi adicionada a uma mistura em pó do resto dos ingredientes e a mistura foi granulada por via úmida através de um método ordinário. A água purificada foi a seguir removida através de destilação para obter os grânulos. Os grânulos (200 mg) foram comprimidos para obter os tabletes planos.
Tabela 5
| Exemplo de Referência 6 | Exemplo de Referência 7 | Exemplo 14 | |
| Partículas que contêm o cefditoren pivoxil amorfo | equivalente a potência de 100 mg | equivalente a potência de 100 mg | equivalente a potência de 100 mg |
| Caseinato de cálcio | 50 mg | - | - |
| Ácido graxo de éster de açúcar | - | - | 5 mg |
| Hidroxipropilmetil Celulose | - | 40 mg | 40 mg |
| Desintegrante | 30 mg | 30 mg | 30 mg |
| Agente aglutinante | 20 mg | - | - |
| Excipiente | Restante | Restante | Restante |
| Total | 1000 mg | 1000 mg | 1000 mg |
Exemplo de Teste 3 [0042] A capacidade de umedecimento foi avaliada para os comprimidos obtidos nos Exemplos de Referência 6 e 7, e o Exemplo 14. Para os comprimidos obtidos, 10 ml de água foram adicionados gota a gota e o tempo necessário para as gotas de água serem completamente absorvidas dentro dos comprimidos foi medido. Os resultados são mostrados na Tabela 6.
Tabela 6
| 1 | 2 | 3 | Média | S.D. | |
| Exemplo de Referência 6 | 431 | 422 | 427 | 427 | 5 |
| Exemplo de Referência 7 | 745 | 584 | 648 | 659 | 81 |
| Exemplo 14 | 289 | 155 | 233 | 226 | 67 |
(Unidade: segundo)
Petição 870180158824, de 05/12/2018, pág. 24/29
15/16 [0043] Os comprimidos que contêm caseinato de sódio (Exemplo de Referência 6) exibiram taxas de infiltração de água mais rápidas do que os comprimidos sem o caseinato de sódio e um ácido graxo de éster de açúcar (Exemplo de Referência 7). Além disso, os comprimidos que contêm um ácido graxo de éster de açúcar (Exemplo 14) exibiram taxas de filtração de água marcadamente mais rápidas do que os comprimidos que contêm caseinato de sódio. A composição de acordo com a presente invenção revelou-se ter a capacidade de umedecimento marcadamente aumentada quando comparada com aquelas produzidas usando os métodos de aumento de capacidade de umedecimento convencional.
Exemplo de Teste 4 [0044] Os grânulos obtidos no Exemplo de Referência 6 e o Exemplo 14 foram avaliados quanto a sua capacidade de absorção oral em seres humanos. Especificamente, um teste de cruzamento foi executado com 24 adultos saudáveis. Os grânulos (1000 mg) foram administrados oralmente com 150 ml de água mediante condições de jejum e o sangue foi amostrado após horas dadas para determinar a administração no sangue através de HPLC. Os resultados são mostrados nas Tabelas 7 e 8 e a Figura 1.
Tabela 7
| Tempo (horas) | Exemplo de Referência 6 | Exemplo 14 | ||
| Conc. média no sangue | Desvio Padrão | Conc. média no sangue | Desvio Padrão | |
| 0,5 | 0,49 | 0,28 | 0,49 | 0,32 |
| 0,75 | 0,76 | 0,36 | 1,21 | 0,37 |
| 1 | 0,90 | 0,33 | 1,24 | 0,31 |
| 1,5 | 0,95 | 0,27 | 1,10 | 0,29 |
| 2 | 0,81 | 0,23 | 0,84 | 0,28 |
| 2,5 | 0,65 | 0,20 | 0,65 | 0,20 |
| 3 | 0,48 | 0,14 | 0,47 | 0,17 |
| 4 | 0,26 | 0,09 | 0,27 | 0,10 |
| 5 | 0,16 | 0,05 | 0,16 | 0,08 |
| 6 | 0,09 | 0,04 | 0,09 | 0,04 |
| 8 | 0,01 | 0,03 | 0,01 | 0,03 |
(Unidade: mg/ml)
Petição 870180158824, de 05/12/2018, pág. 25/29
16/16
Tabela 8
| Conc. máxima no | Área sob a curva de conc. no sangue (AUC) (mg hr/ml) | Tempo para atingir a conc. máxima no sangue (Tmax) (hr) | ||||
| sangue (mg/ml) | (Cmax) | |||||
| Média | S.D. | Média | S.D | Média | S.D. | |
| Exemplo de Ref. 6 | 1,07 | 0,28 | 2,85 | 0,66 | 1,46 | 0,48 |
| Exemplo 14 | 1,30 | 0,33 | 3,30 | 0,90 | 0,96 | 0,28 |
[0045] Quando comparado com os grânulos convencionais com capacidade de absorção oral aumentada (Exemplo de Referência 6), a composição de acordo com a presente invenção (Exemplo 14) exibiu os aumentos na concentração máxima no sangue (Cmax) e a área mediante a curva da concentração no sangue (AUC) e a redução no tempo necessário para atingir a concentração máxima no sangue (Tmax), que mostra que sua capacidade de absorção oral e o efeito imediato são marcadamente aumentados.
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende cefditoren pivoxil amorfo e um ácido graxo de éster de sacarose, que é obtenível através de mistura ou granulação a úmido de partículas que contêm cefditoren pivoxil amorfo com o ácido graxo de éster de sacarose ao mesmo tempo em que o cefditoren pivoxil amorfo mantém seu estado de partícula, em que dita composição farmacêutica contém de 0,1 a 5 mg do ácido graxo de éster de sacarose na base de uma quantidade equivalente à eficácia de 100 mg de cefditoren em cefditoren pivoxil.
- 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende, além disso, um polímero farmaceuticamente aceitável.
- 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polímero é um ou mais polímeros de alto peso molecular solúveis em água selecionados de hidroxipropilmetil celulose, metilcelulose, hidroxietil celulose, polivinilpirrolidona, e hidroxipropil celulose.
- 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que contém de 1 a 100 mg do polímero com base em uma quantidade equivalente à 100 mg de cefditoren em cefditoren pivoxil.
- 5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que, além disso, compreende um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002290367 | 2002-10-02 | ||
| JP2002-290367 | 2002-10-02 | ||
| PCT/JP2003/005461 WO2004030673A1 (ja) | 2002-10-02 | 2003-04-28 | 経口吸収性が改善された抗菌性医薬組成物 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR0314932A BR0314932A (pt) | 2005-08-02 |
| BRPI0314932B1 true BRPI0314932B1 (pt) | 2019-03-06 |
| BRPI0314932B8 BRPI0314932B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=32063766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0314932A BRPI0314932B8 (pt) | 2002-10-02 | 2003-04-28 | composição farmacêutica compreendendo cefditoren pivoxil amorfo e um ácido graxo de éster de sacarose |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8648065B2 (pt) |
| EP (1) | EP1555024B1 (pt) |
| KR (1) | KR101019769B1 (pt) |
| CN (1) | CN1311831C (pt) |
| AT (1) | ATE482710T1 (pt) |
| AU (1) | AU2003235962A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0314932B8 (pt) |
| CA (1) | CA2500712C (pt) |
| DE (1) | DE60334391D1 (pt) |
| ES (1) | ES2358470T3 (pt) |
| MX (1) | MXPA05003357A (pt) |
| PT (1) | PT1555024E (pt) |
| WO (1) | WO2004030673A1 (pt) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101178657B1 (ko) * | 2003-10-08 | 2012-08-30 | 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 | 세프디토렌 피복실을 함유하는 비결정질 항균 조성물 |
| US20080069879A1 (en) * | 2006-05-02 | 2008-03-20 | Ravishekhar Bhiwgade | Stable solid dosage form containing amorphous cefditoren pivoxil and process for preparation thereof |
| US20130143857A1 (en) * | 2010-07-23 | 2013-06-06 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of cefditoren pivoxil |
| CN101940575B (zh) * | 2010-10-25 | 2012-05-30 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种头孢妥仑匹酯固体制剂及其制备方法 |
| DK2806859T3 (da) | 2012-01-25 | 2019-08-05 | Vertex Pharma | Formuleringer af 3-(6-(1-(2.2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropancarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoesyre |
| EP3177272A1 (en) * | 2014-08-04 | 2017-06-14 | Sandoz AG | Aqueous granulation process for amorphous poorly water soluble drugs |
| WO2016114727A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Öğün Yusuf Toktamiş | Cefditoren pivoxil compositions with improved stability and production methods thereof |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4470980A (en) * | 1980-03-07 | 1984-09-11 | Interx Research Corp. | Method of increasing oral absorption of β-lactam antibiotics |
| JPS60126230A (ja) | 1983-12-13 | 1985-07-05 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 経口用β−ラクタム剤組成物 |
| JPS60132918A (ja) | 1983-12-22 | 1985-07-16 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 経口用セフアロスポリン組成物 |
| JPS60188230A (ja) | 1984-03-08 | 1985-09-25 | Fujita Kikai:Kk | 積層板の積み込み方法 |
| JPS60188320A (ja) | 1984-03-08 | 1985-09-25 | Asahi Chem Ind Co Ltd | セフアロスポリン組成物 |
| JPS62265226A (ja) | 1986-05-12 | 1987-11-18 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 経口投与用製剤 |
| JPH01128926A (ja) * | 1987-11-12 | 1989-05-22 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 経口投与用製剤 |
| JPH0678234B2 (ja) | 1988-04-19 | 1994-10-05 | 明治製菓株式会社 | 経口投与用抗菌組成物 |
| JPH0287588A (ja) | 1988-09-24 | 1990-03-28 | Murata Mfg Co Ltd | 厚膜配線基板の抵抗体形成方法 |
| JPH0364503A (ja) | 1989-07-28 | 1991-03-19 | Teijin Ltd | 無塵衣 |
| JPH0678234A (ja) | 1992-08-07 | 1994-03-18 | Sony Corp | Ｆｍ復調器 |
| JPH0717866A (ja) | 1993-06-16 | 1995-01-20 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 医薬組成物 |
| AU4314196A (en) | 1994-12-21 | 1996-07-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid composition with improved solubility and absorbability |
| DK0801559T3 (da) * | 1995-02-08 | 2002-06-17 | Yamanouchi Europ Bv | Fremgangsmåde til fremstilling af orale doseringsformer indeholdende et beta-lactam antibiotikum |
| JP2831135B2 (ja) | 1995-10-13 | 1998-12-02 | 明治製菓株式会社 | 経口投与用の抗菌性組成物 |
| AR004014A1 (es) | 1995-10-13 | 1998-09-30 | Meiji Seika Kaisha | Una composicion antibacteriana de cefditoren pivoxilo para administracion oral y metodo para obtener dicha composicion |
| BR9712072A (pt) * | 1996-09-20 | 1999-08-24 | Meiji Seika Kaisha | Subst-ncia cristalina de defditoren pivoxil e a produ-Æo da mesma |
| JPH1192780A (ja) | 1997-09-18 | 1999-04-06 | Mitsubishi Chemical Corp | カカオ油脂の結晶転移抑制剤 |
| EP1051978B1 (en) * | 1998-01-07 | 2012-08-22 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Crystallographically stable amorphous cephalosporin compositions and process for producing the same |
| JP3290970B2 (ja) | 1998-07-22 | 2002-06-10 | 山之内製薬株式会社 | 難溶性ＮＳＡＩＤｓ含有固形製剤 |
| DE69942777D1 (de) * | 1998-07-28 | 2010-10-28 | Takeda Pharmaceutical | Leicht zerfallende feste Zubereitung |
| JP2001131071A (ja) * | 1999-10-29 | 2001-05-15 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物 |
| US20020015730A1 (en) * | 2000-03-09 | 2002-02-07 | Torsten Hoffmann | Pharmaceutical formulations and method for making |
| AU2002253642B2 (en) | 2001-04-26 | 2007-05-24 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Amorphous cefditoren pivoxil composition and process for producing the same |
| JP5051865B2 (ja) | 2001-05-29 | 2012-10-17 | タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド | レシチンでのプロドラッグエステル非乳化調合物の経口バイオアベイラビリティの向上 |
| WO2009098963A1 (ja) | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Fuji Oil Company, Limited | 油脂の結晶化促進剤 |
-
2003
- 2003-04-28 EP EP03719236A patent/EP1555024B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-28 US US10/530,046 patent/US8648065B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-28 PT PT03719236T patent/PT1555024E/pt unknown
- 2003-04-28 WO PCT/JP2003/005461 patent/WO2004030673A1/ja not_active Ceased
- 2003-04-28 CN CNB038246589A patent/CN1311831C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-28 KR KR1020057005753A patent/KR101019769B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-28 CA CA2500712A patent/CA2500712C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-28 AT AT03719236T patent/ATE482710T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-28 BR BRPI0314932A patent/BRPI0314932B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-28 AU AU2003235962A patent/AU2003235962A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-28 MX MXPA05003357A patent/MXPA05003357A/es active IP Right Grant
- 2003-04-28 DE DE60334391T patent/DE60334391D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-28 ES ES03719236T patent/ES2358470T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1555024A4 (en) | 2007-07-11 |
| KR20050054993A (ko) | 2005-06-10 |
| US8648065B2 (en) | 2014-02-11 |
| ES2358470T3 (es) | 2011-05-11 |
| EP1555024A1 (en) | 2005-07-20 |
| DE60334391D1 (de) | 2010-11-11 |
| US20060051411A1 (en) | 2006-03-09 |
| PT1555024E (pt) | 2010-11-18 |
| KR101019769B1 (ko) | 2011-03-04 |
| ATE482710T1 (de) | 2010-10-15 |
| CN1694709A (zh) | 2005-11-09 |
| WO2004030673A1 (ja) | 2004-04-15 |
| CA2500712A1 (en) | 2004-04-15 |
| CN1311831C (zh) | 2007-04-25 |
| CA2500712C (en) | 2011-08-09 |
| AU2003235962A1 (en) | 2004-04-23 |
| MXPA05003357A (es) | 2005-06-22 |
| BRPI0314932B8 (pt) | 2021-05-25 |
| EP1555024B1 (en) | 2010-09-29 |
| BR0314932A (pt) | 2005-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6375986B1 (en) | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate | |
| HU224922B1 (en) | Antibacterial composition of cefditoren pivoxil for oral administration | |
| BRPI0709710A2 (pt) | composiÇço oral, e, soluÇço aquosa oral | |
| BRPI0314932B1 (pt) | Composição farmacêutica compreendendo cefditoren pivoxil amorfo e um ácido graxo de éster de sacarose | |
| ES2379631T3 (es) | Composición antibacteriana no cristalina que contiene cefditoren pivoxilo | |
| KR100366373B1 (ko) | 가용화된 세트랄린 조성물 | |
| JP3546208B2 (ja) | 経口吸収性が改善された抗菌性医薬組成物 | |
| JPH0678234B2 (ja) | 経口投与用抗菌組成物 | |
| WO2011139249A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising cefdinir | |
| EP2515849A1 (en) | Effervescent tablet and granule formulation comprising cefixime | |
| EP2566449B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ceftibuten | |
| US20130129791A1 (en) | Preparations of effervescent formulations comprising second and third generation cephalosporin and uses thereof | |
| WO2012060786A2 (en) | Cefpodoxime proxetil formulations comprising viscosity agent | |
| WO2011078828A1 (en) | Pharmaceutical composition with high purity | |
| WO2011078829A1 (en) | Rapidly dispersing pharmaceutical formulation with cefdinir | |
| JP2003300885A (ja) | 抗菌性医薬組成物 | |
| WO2012060787A1 (en) | Oral dosage forms comprising cefdinir and carboxymethyl cellulose calcium | |
| WO2012060791A2 (en) | Production method for pharmaceutical compositions comprising cefdinir | |
| JP2023547736A (ja) | メロキシカム含有医薬組成物 | |
| BRPI0713709A2 (pt) | composição farmacéutica oral, processo de preparação de uma composição, e, método para usar composição | |
| WO2012060789A2 (en) | Production method for cefdinir formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B25D | Requested change of name of applicant approved |
Owner name: MEIJI SEIKA PHARMA CO., LTD. (JP) Free format text: NOME ALTERADO DE: MEIJI SEIKA KAISHA, LTD. |
|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 06/03/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 28/04/2003 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 20A ANUIDADE. |
|
| B24J | Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12) |
Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2720 DE 23-02-2023 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |